Dlouhodobé sledování pacientů s diabetes mellitus 1. typu léčených inzulinem glargin

Souhrn

Cíl práce:
Zhodnotit dlouhodobý efekt léčby inzulinovým analogem glargin u pacientů s diabetes mellitus 1. typu a sledovat jejich další osud. Soubor nemocných a metodika: Retrospektivní sledování 114 pacientů, u nichž byl od září roku 2004 změněn bazální inzulin z NPH inzulinu na inzulin glargin. U nemocných, kteří ani po roce léčby inzulinem glargin nezlepšili kompenzaci, byla léčba změněna. Původní soubor byl tedy rozdělen na 3 skupiny, jejichž výsledky byly vzájemně porovnávány. Sledovali jsme kompenzaci diabetu (HbA_1c) za 1, 2, 3 roky a změny bazální, bolusové denní dávky inzulinu a hmotnosti. Výsledky: Výsledky jsou prezentovány v podobě mediánu a 25. a 75. percentilu. Skupina A –  75 pacientů (65 %) léčených po celé období inzulinem glargin. Počáteční HbA_1c byl 7,3 (6,4– 8,2) %, po roce 6,9 (6– 8,4) %, po 2 letech 7,1 (5,9– 7,9) % a po 3 letech 6,6 (5,5– 7,7) % (p < 0,001). Nedošlo k statisticky významným změnám celkové, bazální a bolusové denní dávky inzulinu ani k nárůstu hmotnosti po sledované období. Skupina B –  19 pacientů (17 %). Převod z inzulinu glargin na detemir v dávkování 2krát denně. Na počátku byl HbA_1c 7,3 (6,9– 8,5) %, po 1 roce na léčbě inzulinem glargin 7,4 (6,8– 8,7) %, před změnou léčby 7,7 (7,2– 8,1) % a po 3 letech 7,8 (6,7– 8,5) % (n.s.). Denní dávka celkového, bazálního a bolusového inzulinu se nezměnila, nedošlo ani k statisticky významné změně hmotnosti. Skupina C –  17 pacientů (15 %). Převod z inzulinu glargin na léčbu inzulinovou pumpou. Tato skupina měla v úvodu lepší kompenzaci s HbA_1c 6,7 (5,7– 8,6) %, po roce 6,2 (5,6– 8,1) %, před změnou léčby 7 (6– 7,4) % a po 3 letech 6,3 (5,2– 7,7) %. Celková denní dávka inzulinu: 48 (34– 60) –  38 (25– 49) IU/ den (n.s.). Bazální denní dávka inzulinu: 17,5 (13– 28) IU/ den –  23 (12– 32) IU/ den (n.s.). Bolusová denní dávka významně poklesla: z 25,5 (21– 33) na 15,5 (12– 22) IU/ den (p < 0,01). Hmotnost: 76 (71– 97) kg –  73 (72– 99) kg (n.s.). Jen 3 % pacientů se vrátilo zpět k NPH inzulinu. Závěr: Inzulin glargin vede k zlepšení kompenzace diabetu. Dávka inzulinu glargin se ve srovnání s NPH inzulinem neliší. Nebyl prokázán statisticky významný přírůstek hmotnosti po sledované období.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 1. typu –  kompenzace diabetu –  inzulin glargin

Úvod

V České republice bylo v roce 2007 dle údajů ÚZIS asi 51 070 pacientů s diabetes mellitus 1. typu. Incidence dia­betu trvale stoupá, v současnosti je průměrný nárůst 3,9% za rok [1]. Toto chronické onemocnění ohrožuje nemocného zejména rozvojem pozdních cévních komplikací – mikrovaskulárních a makrovaskulárních. Rozvoj komplikací je dán metabolickými změnami, ale i genetickou dispozicí. Negativní vliv špatné kompenzace diabetu na rozvoj a progresi chronických komplikací byl prokázán v řadě studií [2,3].

V současnosti jedinou možností k oddálení, či resp. zpomalení rozvoje dia­betických komplikací je co nejlepší metabolická kompenzace, tedy normoglykemie. Proto se neustále zpřísňují parametry kompenzace diabetu. Dle standardů České diabetologické společnosti jsou cíle léčby hodnoty glykemie nalačno < 6 mmol/l, postprandiálně 5–7,5 mmol/l a HbA_1c < 4,5% (dle IFCC) [4]. Zároveň však s těsnou kompenzací diabetu narůstá počet hypoglykemií [5].

Snaha o napodobení fyziologického průběhu sekrece inzulinu a snížení počtu hypoglykemií vedla k vývoji nových inzulinových analog. Inzulin glargin, jako první dlouhodobý analog, dobře napodobuje bazální sekreci. Má stabilní účinek trvající 24 hod, profil účinku je bezvrcholový – podobný křivce jako při léčbě inzulinovou pumpou. Aplikuje se 1krát denně. Ve srovnání s NPH inzulinem má nižší intraindividuální variabilitu inzulinemie, snižuje počet hypoglykemií zejména v nočních hodinách. To vše vede k zlepšení kvality života pacientů [6].

Cílem tohoto sdělení je zhodnotit dlouhodobý efekt inzulinu glargin na kompenzaci diabetu.

Práce hodnotí též změny dávek inzulinu, hmotnosti a důvody k změně léčby.

Soubor nemocných a metodika

Od 1. 9. 2004 do 1. 1. 2008 byli retrospektivně sledováni všichni pacienti s DM 1. typu, u kterých byla během roku 2004 zahájena léčba inzulinem glargin (Lantus) firmy Sanofi-Aventis, Francie, v kombinaci s krátkým analogem aspart (Novorapid) firmy Novo Nordisk, Dánsko.

Sledovali jsme efekt léčby inzulinem glargin na kompenzaci diabetu po dobu tří let, změny celkových, bazálních a bolusových denních dávek inzulinu a hodnotili jsme změny váhy před a po třech letech léčby. Zajímal nás další osud našich pacientů stran léčby diabetu.

Z řady důvodů, nejčastěji z důvodu neuspokojivé kompenzace, došlo bě­hem sledovaného období k další změně léčby – 19 pacientů bylo převedeno na inzulin detemir, u 17 pacientů byla zahájena léčba inzulinovou pumpou a 3 pacienti se vrátili k původnímu NPH inzulinu.

Pacienti

Jednalo se o 114 diabetiků (70 žen, 44 mužů), průměrného věku 38 ± 13 let, s průměrnou dobou trvání diabetu 14 ± 10 let. U pacientů byla během roku 2004 zahájena léčba inzulinem glargin. Celkově 65% pacientů zůstalo na této léčbě. U 35% pacientů došlo po roční léčbě inzulinem glargin z různých důvodů k změně léčby, a tedy k rozdělení souboru do skupin podle způsobu léčby. Charakteristika podskupin pacientů je uvedena v tab. 1.

Devatenáct (17%) pacientů jsme převedli na inzulin detemir. Důvodem převodu byla přetrvávající nedostatečná kompenzace diabetu, snaha minimalizovat váhový přírůstek či výhody úprav dávek bazálního inzulinu při podávání 2krát denně.

Sedmnáct (15%) pacientů jsme převedli na léčbu inzulinovou pumpou. Při převedení na inzulinovou pumpu jsme respektovali indikační kritéria [8]. Inzulinová pumpa byla nasazena u jedné pacientky z důvodu prekoncepční přípravy a plánované gravidity, u pěti pacientů z důvodu výrazného fenoménu úsvitu, u pěti pacientů z důvodu mikrovaskulárních komplikací, u dvou pacientů z důvodu těžkých nerozpoznaných hypoglykemií a u čtyř pacientů z důvodu značné lability. Respektovali jsme i přání dobře spolupracujícího pacienta s potřebou flexibility aplikace inzulinu.

Tři (3%) pacienti se navrátili k původní léčbě NPH inzulinem, důvodem byl doplatek za lék.

Sledované parametry

Hlavními sledovanými parametry byla hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA_1c, IFCC, norma do 4%) před změnou léčby, po 1, 2 a po 3 letech léčby. U skupin, kde došlo po roce léčby inzulinem glargin k další změně léčby, byl hodnocen glykovaný hemoglobin před další změnou a na konci sledovaného období. Byly hodnoceny změny HbA_1c proti vstupním hodnotám. Dále byla sledována změna celkové, bazální, bolusové denní dávky inzulinu a změna hmotnosti. Vliv změny inzulinu na výskyt hypoglykemií jsme nehodnotili vzhledem k charakteru retrospektivní studie, který neumožňoval korektní získání dat.

Statistická analýza dat

Vzhledem k tomu, že veličiny nevykazovaly normální rozložení, jsme pro hodnocení výsledků užívaly neparametrické testy. K hodnocení změn HbA_1c a změn hmotnosti byl použit Friedmanův test. Změny dávek inzulinu byly testovány párovým Wilcoxonovým testem.

Výsledky

Výsledky jsou uvedeny v tab. 2–4.

Na grafu 1 je dokumentován vývoj HbA_1c u pacientů léčených inzulinem glarginem a graf 2 ukazuje porovnání kompenzace diabetu dle způsobu léčby. Skupina A – glargin (65% pacientů). Skupina B – detemir podávaný 2krát denně (17% pacientů). Tato skupina se statisticky významně lišila od skupiny C v kompenzaci diabetu před změnou léčby na inzulin detemir (p < 0,01) a na konci sledovaného období (p < 0,05). Skupina C – CSII (15% pacientů). Skupina D – návrat k NPH (3% pacientů). Tato skupina vzhledem k malému počtu pacientů nebyla statisticky hodnocena. V celém souboru 114 pacientů DM 1. typu došlo k statisticky významnému zlepšení kompenzace diabetu nezávisle na způsobu léčby s HbA_1c 7,3 (6,5–8,2)% na 6,8 (5,6–7,8)% (p < 0,001).

Diskuze

V práci jsme si chtěli ověřit, zda výsledky klinických studií platí i v klinické praxi, a zajímal nás osud našich pacientů po 3 letech od změny léčby. V minulosti jsme prokázali významné zlepšení kompenzace diabetu a významný pokles variability glykemií po jednom roce léčby inzulinem glargin [7]. Na význam variability glykemií poukazuje ve své práci Hirsch. Srovnává dvě skupiny pacientů se stejným HbA_1c, při léčbě intenzifikovaným nebo konvenčním režimem. Ukazuje na významně vyšší výskyt retinopatie u pacientů na konvenčním režimu. Zvýšený výskyt komplikací vysvětluje právě kolísáním glykemií s indukcí oxidačního stresu, který se spolupodílí na vzniku mikroangiopatie [9].

Nyní nás zajímalo, zda zlepšení kompenzace diabetu přetrvává i po delší dobu léčby.

Mezi nejčastější indikace k zahájení léčby inzulinem glargin patří častý výskyt nočních hypoglykemií, labilita dia­betu a neuspokojivá kompenzace. Vzhledem k neuspokojivé kompenzaci našich pacientů na počátku sledovaného období – HbA_1c 7,3 (6,5–8,2)% – nás k revizi dosavadní léčby a k její změně vedla převážně neuspokojivá kompenzace. V roce 2007 byla publikována review studií s analogy, tedy i inzulinem glargin, jež u pacientů s DM 1. typu neprokázala žádný nebo jen mírný efekt na HbA_1c, který je ale provázen signifikantním snížením hypoglykemií, zejména v nočních hodinách [10]. V naší práci jsme v souladu s ně­kte­rými dříve publikovanými studiemi [11–18] prokázali efekt inzulinu glargin na statisticky významném zlepšení kompenzace diabetu ve srovnání s NPH inzulinem.

75 pacientů (65% z celkového počtu) bylo spokojeno s léčbou inzulinem glargin.

U těchto pacientů docházelo v čase ke zlepšování kompenzace diabetu, s přechodným mírným zhoršením ve 2. roce sledování. V této skupině došlo k statisticky významnému poklesu HbA_1c, který byl větší než v publikovaných studiích. To si vysvětlujeme zejména horší vstupní kompenzací našich pacientů a vyřazením 19 pacientů, u kterých došlo z důvodu nedostatečné kompenzace ke změně léčby z inzulinu glargin na inzulin detemir. Pokles HbA_1c o 0,7% se nedá vysvětlit navýšením dávek inzulinu ani edukací. Je možné, že na vyšším poklesu glykovaného hemoglobinu se podílí i vysoký vstupní glykovaný hemoglobin. Je známo, že největší pokles glykovaného hemoglobinu vykazují pacienti s úvodní vyšší hodnotou HbA_1c [19]. Na zlepšení kompenzace se mohl podílet také zvýšený selfmonitoring pacientů v posledních 3 letech při možnosti zvýšené úhrady proužků do glukometru z dřívějších 400ks na 1 000ks za rok po schválení revizním lékařem.

Zlepšení dlouhodobé kompenzace po zvýšení četnosti selfmonitoringu glykemií u pacientů s diabetes mellitus 1. typu prokázala multicentrická analýza z Německa a Rakouska, která vycházela z databáze počítačové dokumentace. Analyzovala výsledky 19 491 pacientů s diabetes mellitus 1. typu. V průměru se tito pacienti měřili 4,4krát denně. Po korekci na věk, pohlaví, délku trvání diabetu a typu inzulinového režimu při přidání dalšího měření došlo ke snížení HbA_1c o 0,32% [20].

Podobné výsledky na HbA_1c prokázala též retrospektivní studie německých autorů [21], která sledovala efekt léčby inzulinem glargin v klinické praxi po delší dobu (po 9 a 30 měsících). Ta prokázala zlepšení kompenzace diabetu, které přetrvávalo i po dobu 30 měsíců. Na tomto zlepšení se ale dle autorů mohl také podílet edukační program před změnou léčby. Podobně výrazné zlepšení kompenzace diabetu jako v naší studii bylo zaznamenáno i v práci Perušičové, která hodnotila výsledky léčby inzulinem glargin v 6 dia-betologických ambulancích v ČR. Bylo sledováno celkem 327 pacientů, u kterých byla změněna léčba z NPH inzulinu na inzulin glargin a průměrné snížení glykovaného hemoglobinu po třech měsících bylo 0,95% (ze 7,34 ± 1,17 na 6,39 ± 1,14) [22]. Retrospektivní sledování nám bohužel neumožnilo sledovat výskyt hypoglykemií, kde pokles nočních hypoglykemií je u inzulinu glargin prokázán v řadě studií [23–25] a vede ke zlepšení kvality života pacientů. Pokles nočních hypoglykemií je dán bezvrcholovou, stabilní křivkou inzulinu glarginu během celých 24 hod, která je podobná jako při kontinuálním podávání inzulinu. To bylo potvrzeno ve studii, která srovnávala farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti inzulinu glargin s NPH inzulinem a s kontinuálním subkutánním podáváním inzulinu u DM 1. typu během izoglykemického 24hodinového clampu. Intraindividuální variabilita a inzulinemie byla významně nižší ve srovnání s NPH inzulinem a byla podobná CSII [26].

Naopak výhodou observační studie obecně je, že jde o reálné pacienty, a tudíž nedochází ke zkreslení výsledků vstupními kritériemi či parametry studie ovlivňující lékaře i pacienty (výběr pacientů, compliance pacientů, časová limitace studie, intenzivnější péče).

Skupinu B tvořilo 19 pacientů, kteří byli vstupně stejně kompenzováni jako skupina A, tito pacienti neprofitovali ze změny léčby, a proto po přechodné léčbě inzulinem glargin byli převedeni na inzulin detemir podávaný 2krát denně, s trendem k dalšímu zhoršení kompenzace, který však nebyl statisticky významný. V této skupině bylo větší zastoupení žen – 17, jen 2 muži, délka trvání diabetu a věk pacientů byl srovnatelný s ostatními podskupinami. Jednou z možných příčin selhání inzulinu detemir by mohla být i skutečnost, že bazální denní dávka inzulinu detemir na konci sledovaného období významně nelišila od inzulinu glargin.

Z analýz několika v poslední době uveřejněných studií vyplývá potřeba vyšší dávky inzulinu detemir než inzulinu glargin k dosažení stejného efektu [27,28].

Skupinu C tvořilo 17 pacientů, tato skupina měla na počátku sledování lepší kompenzaci než ostatní skupiny. Ačkoliv se v literatuře někdy udává podobný efekt dlouhodobých analog ve srovnání s CSII na HbA_1c – pokles o 0,4 [12] až 0,5% [29], u těchto pacientů došlo i přes léčbu inzulinem glargin k mírnému zhoršení kompenzace, a proto byli převedeni na léčbu inzulinovou pumpou s dobrým efektem na kompenzaci. Došlo k zlepšení glykovaného hemoglobinu o 0,7%.

Metaanalýza studií, která srovnávala léčbu inzulinovou pumpou s intenzifikovaným inzulinovým režimem u dia-betiků 1. typu, prokázala při léčbě inzulinovou pumpou pokles glykovaného hemoglobinu o 0,4%, bez vyššího rizika hypoglykemií, pokles celkové denní dávky inzulinu, který byl signifikantně nižší u adolescentů [30].

Z výsledků dlouhodobého registru inzulinových pump u diabetiků 1. typu v ČR však léčba pumpou vede k mnohem významnější redukci HbA_1c (1%) [31,32]. Léčba inzulinovou pumpou však oproti intenzifikované léčbě inzulinem vede ke zlepšení kvality života, která je dána větší flexibilitou, menším strachem z hypoglykemií a lepším léčebným efektem [33].

V naší studii nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v hmotnosti v závislosti na způsobu léčby.

Během 3letého sledování došlo v celém souboru k nárůstu hmotnosti o 1kg. Na tomto nárůstu se podíleli pacienti léčení inzulinem glargin, ale i inzulinem detemir. Překvapil nás nárůst hmotnosti u malé skupiny pacientů léčených detemirem, vzhledem k prokázanému efektu nižších přírůstků hmotnosti v řadě studií ve srovnání s NPH inzulinem [34,35]. Naopak nás překvapil statisticky nevýznamný pokles hmotnosti o 3kg u pacientů léčených inzulinovou pumpou, na kterém se mohla podílet i snížení celkové denní dávky inzulinu.

Závěr

Při léčbě inzulinovým analogem glargin jsme prokázali zlepšení kompenzace, které přetrvávalo i po 3 letech léčby. 65% pacientů profitovalo z této léčby, u 35% pacientů došlo během sledovaného období ke změně léčby.

Práce je podporována VZ Univerzity Karlovy MSM 21620814.

MUDr. Jana Haladová
www.fnplzen.cz
e mail: haladova@fnplzen.cz