Trombofilní stavy: význam pro prevenci a léčbu žilního tromboembolizmu

Súhrn

Trombofilní stavy jsou vrozené nebo získané poruchy hemostázy, patofyziologicky a statisticky asociované se zvýšeným rizikem trombózy. Jejich nejvýznamnější klinickou manifestací je žilní tromboembolizmus. U více než 50 % osob s neprovokovanou trombózou nacházíme ně­kte­rou ze známých trombofilií. Osoby s vrozenými trombofiliemi mají proti osobám bez trombofilie především zvýšené riziko první tromboembolické příhody, zatímco vliv geneticky podmíněných trombofilních stavů na rekurenci není tak zřejmý. U pacientů s idiopatickou trombózou je riziko recidivy 7–10 % za rok i při absenci známých trombofilií. Riziko rekurentní příhody je ovlivněno řadou dalších faktorů (přetrvávající nebo nezjištěný vyvolávající faktor, proximální trombóza a plicní embolie, neúplná rekanalizace trombotizované cévy, přítomnost ně­kte­rých trombofilií, vysoká hladina D‑dimerů po vysazení antikoagulační léčby). Jejich identifikace a následná monitorace má rozhodující význam pro optimální volbu léčby a délku jejího podávání v sekundární prevenci žilního tromboembolizmu. V primární prevenci žilní trombózy je důležitá znalost obecných provokujících faktorů a konkrétních rizik daného pacienta, což znamená i včasné vyšetření trombofilních stavů u pacientů, kteří z jejich identifikace mají prospěch, pokud mají aspoň středně vysokou pravděpodobnost záchytu. Paušální dlouhodobá profylaxe u dosud asymptomatických nosičů vrozených trombofilií není indikována vzhledem k možným komplikacím antikoagulační léčby. Ženy s trombofilními poruchami mají zvýšené riziko tromboembolické příhody při užívání hormonální antikoncepce, během gravidity a je u nich vyšší výskyt komplikací těhotenství souvisejících s poruchami průtoku krve v placentárním řečišti.

Klíčová slova:
trombofilie – žilní tromboembolizmus – profylaxe trombózy – rekurence trombózy – gravidita

Trombofilie – definice, rozdělení a prevalence

Žilním tromboembolizmem (tromboembolickou nemocí) rozumíme hlubokou žilní trombózu, plicní embolii nebo jejich kombinaci. K trombóze dochází při nerovnováze mezi prokoagulačními, antikoagulačními a fibrinolytickými procesy. Individuální riziko tromboembolické nemoci (TEN) je výsledkem interakcí vrozených a získaných, trvalých či dočasných trombogenních faktorů [1].

Za trombofilní stav – trombofilii – považujeme zvýšenou náchylnost ke vzniku trombózy. Může být vrozená, získaná či kombinované etiologie. O trombofilním pacientovi hovoříme při trombotických příhodách v žilním řečišti do 45 let věku, při rekurentním žilním tromboembolizmu, při žilním tromboembolizmu a současně pozitivní rodinné anamnéze, při trombóze v atypické lokalizaci a u žen rovněž při opakovaných časných spontánních potratech, pozdní ztrátě plodu či porodu mrtvého plodu. Ně­kte­rou z dosud známých trombofilií prokazujeme u 40–60 % pacientů s neprovokovanou TEN [2].

K dosud známým klinicky významným vrozeným trombofiliím patří:

1. rezistence k aktivovanému proteinu C(APC rezistence), způsobená mutací f. V, především mutací G1691A – f. V Leiden (FVL), dále f. V Cambridge atd.
2. mutace protrombinu G20210A (PGM)
3. deficit antikoagulačních faktorů: proteinu C, proteinu S, antitrombinu
4. dysfibrinogenemie
5. homozygotní homocystinurie
6. sticky platelet syndrom
7. raritní: deficit trombomodulinu, TFPI, plasminogenu

Mezi významné získané trombofilní stavy patří: antifosfolipidový syndrom, myeloproliferativní onemocnění a ostatní trombocytemie, stav po prodělané trombóze, malignita, srdeční nedostatečnost NYHA III a IV, závažné respirační onemocnění, autoimunitní choroby, gravidita a šestinedělí, léčba estrogeny, gestageny a antiestrogeny, paroxysmální noční hemoglobinurie, APC rezistence nezpůsobená mutací f. V, nefrotický syndrom, chronické střevní záněty, obezita, kouření, varixy DK, paréza končetin. Riziko trombózy se významně zvyšuje s věkem.

Za významné trombofilie smíšené etiologie považujeme:

1. zvýšenou hladinu faktoru VIII, podmíněnou jednak geneticky (např. asociovanou s krevní skupinou jinou než 0), jednak reaktivním zvýšením (protein akutní fáze)
2. hyperhomocysteinemii, jež může být spolupodmíněna mutací MTHFR C677T či A1298C, dalšími mutacemi a nedostatkem vitaminů B₆, B₁₂ či kyseliny listové
3. zvýšenou hladinu fibrinogenu
4. zvýšenou hladinu f. IX

Prevalence nejvýznamnějších geneticky podmíněných trombofilních poruch (FVL a PGM) se výrazně liší u jednotlivých etnik. Vzácně se vyskytují u Afričanů a Asiatů, frekventovanější jsou u kavkazské populace s maximem výskytu mutace FVL ve Skandinávii. Prevalenci ně­kte­rých trombofilií v kavkazské populaci a u pacientů s TEN shrnuje tab. 1 [3–11].

Trombofilie – relativní riziko první a rekurentní ataky žilního tromboembolizmu

Stanovení rizika první ataky TEN a její rekurence u jednotlivých trombofilních stavů má zásadní význam pro naše rozhodování o screeningu trombofilií, o tromboprofylaxi v rizikových situacích a o optimální délce antikoagulační léčby po proběhlé trombotické události.

Relativní riziko (RR) první epizody TEN se pohybuje v rozmezí 2–11 u jednotlivých trombofilních stavů, je vyšší u homozygotních nosičů mutací oproti heterozygotům a u spojitých proměnných, např. u faktoru VIII či antifosfolipidových protilátek, je závislé na hladině či titru trombofilního faktoru. Pacienti s kombinovanou trombofilií mají vyšší relativní riziko první ataky TEN než pacienti s jednou trombofilií. Výpočet relativního rizika vychází z rodinných a populačních case-control studií. Relativní riziko je vztaženo k základnímu riziku první ataky TEN v populaci, které je u západní populace 2–3 : 1 000 ročně a roste s přibývajícím věkem [12]. Nejvyšší RR první ataky TEN mají pacienti s deficitem antitrombinu I. typu, pravděpodobnost výskytu je u nich 6–7krát vyšší oproti nosičům heterozygotní mutace FVL. Relativní riziko první tromboembolické příhody u pacientů s ně­kte­rými vrozenými trombofilními stavy shrnuje tab. 2 [7,13–16]. Relativní riziko první žilní trombózy u ně­kte­rých dalších trombofilií je uvedeno v tab. 3 [17–23].

Riziko recidivy TEN po ukončení antikoagulační léčby není zanedbatelné a pohybuje se kolem 10 % v 1. roce po ukončení terapie, přičemž 2/3 případů recidiv proběhnou v prvních 2 letech po vysazení léčby [24]. Riziko je minimální u pacienta se známým dočasným, tč. již nepřítomným vnějším vyvolávajícím momentem příhody, oproti 30 % riziku rekurence v následujících 5 letech u pacientů s neprovokovanou TEN po ukončení antikoagulace. Mezi rizikové faktory rekurence patří mužské pohlaví, aktivní nádorové onemocnění, stav po transplantaci ledviny, manifestace TEN jako proximální flebotrombózy či plicní embolie, rekurentní žilní trombóza, arteriální hypertenze, homozygotní mutace faktoru V Leiden (FVL), deficit antitrombinu, deficit proteinu C, deficit proteinu S, zvýšená hladina f. VIII a současný výskyt 2 a více trombofilních faktorů. Oproti tomu věk, distální flebotrombóza, obezita, diabetes, hypercholesterolemie, kouření, pozitivní rodinná anamnéza TEN ani přítomnost trombofilie s výjimkou výše uvedených trombofilií nezvyšují riziko rekurence TEN [24–28].

Při hledání dat o relativním riziku rekurence TEN po ukončení antikoagulační léčby u jednotlivých trombofilií narazíme na řadu vzájemně nepříliš korelujících dat, což je podmíněno heterogenitou populací zahrnutých do studií. V roce 2007 byla publikována italská prospektivní studie zahrnující 1 626 pacientů po 1. atace neprovokované hluboké žilní trombózy či plicní embolie s maximální dobou sledování 10 let od události. Medián sledování pacientů byl 50 měsíců a rekurentní tromboembolická událost se vyskytla u 22,9 % pacientů. Kumulativní incidence rekurentní TEN v prvním roce činila 11 % a RR rekurentní TEN bylo 2,3. Studie potvrdila, že potencujícími rizikovými faktory rekurence TEN po první neprovokované atace jsou přítomnost trombofilie, klinická manifestace primární flebo­trombózy, kratší doba antikoagulační terapie a vyšší věk [29]. Validní data vycházející z italské prospektivní studie zahrnující 599 pacientů [30] a britské prospektivní studie s 570 sledovanými pacienty prokázala RR rekurence TEN 1,78 u pacientů s ně­kte­rou z dosud známých trombofilií [31] a RR rekurence TEN u pacientů se sníženou hladinou antitrombinu, proteinu C a proteinu S 2,59, 1,84 a 1,00 [30]. Několik prospektivních studií se zabývalo sledováním nosičů mutace f. V Leiden v období 1–6 let po 1. proběhlé trombotické epizodě a prokázalo mírné zvýšení rizika rekurence TEN u heterozygotů s kalkulovaným RR 1,4 [32–35]. Srbská retrospektivní studie stanovila RR rekurence u heterozygotů FVL na 1,67 [36]. V italské metaanalýze prospektivních studií celkem zahrnujících přes 3 000 pacientů bylo RR rekurence po 1. prodělané atace TEN u nosičů heterozygotní mutace FVL 1,39 a pro nosiče heterozygotní mutace protrombinu G20210A 1,20 [37], obdobné relativní riziko pro heterozygotní nosiče mutace PGM bylo zjištěno dalšími 4 studiemi [30,32,38–40].

Pacienti s hyperhomocysteinemií mají RR rekurence TEN 2–3 [41,42]. Nejvyšší RR rekurence žilního tromboembolizmu mají homozygotní nosiči mutací f. V Leiden či protrombinu G20210A a pacienti se zvýšenou hladinou faktoru VIII [18,43,44], kde se RR v jednotlivých studiích pohybuje mezi 6 a 11. V rakouské prospektivní studii z roku 2008 činila u pacientů se zvýšenou hladinou faktoru VIII rekurence TEN v prvních 2 letech po ukončení AK terapie 30 % a ve starší rakouské studii zahrnující 360 pacientů činilo RR rekurence TEN 6,7 u pacientů s hladinou faktoru VIII nad 90. percentilem [43,45]. Výrazně zvýšené riziko recidivy žilního tromboembolizmu je prokázáno i u pacientů s přítomností antifosfolipidových protilátek či lupus antikoagulans, kde RR rekurence činí 2–9 [46–48].

Relativní riziko rekurence žilního tromboembolizmu po první dokumentované atace u jednotlivých trombofilií shrnuje tab. 4 [18,29–50]. 

Provokující faktory žilní tromboembolické nemoci

Žilní tromboembolická nemoc je vždy důsledkem multifaktoriálního působení. Krom výše uvedených vrozených či smíšených trombofilií je známa celá řada provokujících faktorů žilního tromboembolizmu. Podle jejich trombogenního potenciálu je dělíme na silné provokující faktory, které vzhledem k vysokému riziku TEN vyžadují paušální farmakologickou profylaxi trombózy, a ostatní provokující faktory, jež představují střední riziko trombózy a u kterých je druh profylaxe nutno zvažovat individuálně dle přítomnosti dalších rizikových faktorů trombózy.

Mezi silné provokující faktory řadíme:

1. Operace – zejména velké kostní operace, onkologická a hrudní chirurgie, chirurgické výkony spojené s léčbou obezity, patří sem i abdominální chirurgie s výjimkou miniinvazivních technik [51–53].
2. Úrazy – zvláště polytraumata, poranění dolních končetin a pánve, míšní poranění [38,52].
3. Imobilizace ve spojení s dalšími faktory, jako jsou paréza končetin, trauma, sepse, malignita, srdeční čirespirační nedostatečnost, anamnézaTEN, střevní zánětlivé onemocnění [53–56].
4. Ně­kte­ré chemoterapeutické režimy, převážně obsahující kombinaci vysokodávkovaných kortikoidů, antracyklinů, thalidomidu nebo lenalidomidu u ně­kte­rých nádorů (zejména u mnohočetného myelomu) [55,57–59].

K ostatním provokujícím faktorům patří: sádrová fixace dolních končetin, imobilizace nad 72 hod, dlouhý let – long distance travel, dlouhodobě zavedený centrální žilní katétr, gravidita a šestinedělí, hormonální antikoncepce, estrogenní substituce, terapie antiestrogeny, terapie kortikoidy, celková anestezie, žilní městky dolních končetin, obezita, infekce [53].

Rizikové faktory rekurence žilního tromboembolizmu

Při rozhodování o délce profylaktické léčby u pacientů po prodělané trombóze má rozhodující význam znalost rizika rekurence tromboembolické příhody, neboť ani rizika spojená s antikoagulační léčbou nejsou zanedbatelná a závažné krvácení přímo související s antikoagulační léčbou se vyskytuje, v závislosti na komorbiditách, asi u 2 % nemocných ročně, ale byly dokumentovány i kohorty s až více než 10% rizikem ročního krvácení, což je obdobná incidence, jakou má recidiva TEN po první atace neprovokované TEN [49]. Ze známých trombofilií mají prokazatelně zvýšené riziko rekurence pacienti s deficity antitrombinu, proteinů C a S, nosiči homozygotní mutace faktoru V Leiden, nosiči dvojitého heterozygotizmu, nemocní s antifosfolipidovýmem syndromem, přetrvávající zvýšenou hladinou faktoru VIII a po paraneoplastické TEN [60]. Rizika rekurence TEN u známých trombofilií jsou uvedena výše. U 40 % pacientů s první atakou žilní trombózy se však nedaří prokázat žádnou z dosud známých vyvolávajících příčin.

Sama idiopatická trombotická příhoda je rizikovým faktorem rekurence tromboembolizmu [61–63] a má 3krát větší pravděpodobnost recidivy než trombóza provokovaná operačním zákrokem [64]. Zvýšené riziko rekurence je přítomno rovněž u pacientů s přetrvávajícím vyvolávajícím faktorem, např. systémovým onemocněním, pokračující hormonální terapií či mechanickou překážkou, a u pacientů s proximální lokalizací trombózy a současnou embolizací do plicnice [63, 64–68].

Výše uvedené stavy můžeme zařadit mezi primární rizikové faktory rekurence žilního tromboembolizmu, které jsou nám zpravidla známy již na počátku léčby pacienta. Tzv. druhotné rizikové faktory recidivy TEN detekujeme v době úvahy o ukončení antikoagulační léčby nebo až po vysazení antikoagulancia. Řadíme k nim UZ verifikovaný reziduální trombus v žilním řečišti a zvýšenou hladinu D‑dimerů po ukončení antikoagulační léčby [69].

V prospektivní studii bylo prokázáno, že u 60 % pacientů se symptomatickou hlubokou žilní trombózou (HŽT) dochází po 1 roce k normalizaci ultrazvukového nálezu [70,71]. Riziko rekurence u pacientů, u nichž není zprůchodněna postižená véna do 6 měsíců od příhody, je 5krát vyšší než u pacientů s normalizací průtoku [60,68]. Jiná studie prokázala normalizaci nálezu na žilním řečišti po 3 letech od ataky u 78,3 % pacientů, bez signifikantního rozdílu mezi pacienty s trombofilií a pacienty bez známého trombofilního stavu. Nebyl rovněž prokázán rozdíl mezi pacienty s idiopatickou a provokovanou trombózou. Relativní riziko rekurence HŽT u pacientů s reziduální trombózou bylo 2,9 a 1/3 rekurentních příhod proběhla na kontralaterální končetině či jako embolizace do plicnice. Toto pozorování je v souladu s hypotézou, že reziduální trombus je odrazem přítomnosti hyperkoagulačního stavu, který se vedle mechanické obstrukce významně podílí na riziku rekurence.

Prospektivní studie na kohortě 599 pacientů prokázala u 37 % z nich elevaci D‑dimerů 1 měsíc po ukončení antikoagulační léčby. Kumulativní riziko rekurence trombózy v prvních 2 letech po ukončení antikoagulační léčby bylo u pacientů po idiopatické tromboembolické příhodě s elevací D‑dimerů 18 %, zatímco u těch, kteří měli normální hladinu D‑dimerů, pouze 7 % [31]. Obdobné výsledky přinesla i rakouská studie, jež navíc prokázala přímou úměru mezi rizikem rekurence trombózy a zvýšením hladiny D‑dimerů v séru [72]. Italská prospektivní studie z roku 2008 s 366 účastníky po idiopatické proximální flebotrombóze potvrdila zvýšenou hladinu D‑dimerů jako rizikový faktor rekurence TEN v prvních 30 dnech po ukončení antikoagulační léčby [50]. Metaanalýza publikovaná v roce 2008 stanovila riziko rekurence tromboembolické nemoci u pacientů po první neprovokované flebotrombóze po minimálně 3 měsících antikoagulační léčby s normální hladinou D‑dimerů na 3,5 % ročně, zatímco nemocní se zvýšenou hladinou D‑dimerů mají riziko rekurence 8,9 % za rok [73]. Prokazatelně nižší je rovněž riziko rekurence TEN po ukončení antikoagulační léčby u pacientů se známou trombofilií, mají‑li měsíc po vysazení antikoagulancií normální hladinu D‑dimerů [24]. V současnosti se náš zájem zaměřuje na zhodnocení významu protrahované antikoagulační léčby pro pacienty se zvýšenou hladinou D‑dimerů. U pacientů s idiopatickou trombózou se zvýšenou hladinou D‑dimerů po ukončení antikoagulační léčby vede obnovení léčby warfarinem k významnému snížení složeného ukazatele (rekurence trombózy + velké krvácení) z 15 % na 2,9 % [74].

Trombofilie a těhotenství

Ženy mohou být vystaveny několika specifickým situacím se zvýšeným rizikem výskytu žilního tromboembolizmu. Mezi ně patří užívání hormonální antikoncepce, substituční terapie estrogeny, léčba antiestrogeny, těhotenství a šestinedělí. V těhotenství se trombotická příhoda může manifestovat nejen v žilním řečišti, ale často ně­kte­rou z následujících komplikací: samovolný potrat, porod mrtvého plodu, retardace intrauterinního růstu plodu, abrupce placenty a preeklampsie. Během gravidity nacházíme pravidelně laboratorní známky hyperkoagulačního stavu [77–80] a jsou splněny všechny 3 podmínky Virchowovy trias – hormonálně podmíněné snížení žilního tonu a tlak zvětšené dělohy na pánevní žíly vede ke stáze, endoteliální dysfunkce v pánevním řečišti ze žilní hypertenze a hyperkoagulační stav navozený vzestupem hladiny několika prokoagulačních faktorů, snížením hladiny proteinu S, získanou rezistencí k aktivovanému proteinu C a poruchou fibrinolýzy. Zvýšená frekvence komplikací těhotenství u pacientek s antifosfolipidovým syndromem je známa více než 25 let. V roce 1993 byla prokázána rovněž u pacientek s hyperhomocysteinemií a od roku 1996 jsou opakovaně publikovány studie mapující výskyt výše uvedených komplikací gravidity u nosiček trombofilií [75–77,81].

Žilní tromboembolická příhoda postihuje 1 z 1 000 těhotných a plicní embolie je nejčastější příčinou úmrtí v těhotenství [83,84]. Riziko TEN je v graviditě vyšší 6–10krát a v průběhu šestinedělí až 60krát vyšší než u stejně starých netěhotných žen [85–87], přičemž pravděpodobnost výskytu TEN v graviditě stoupá u homozygotních nosiček mutace FVL 52krát a 31krát u nosiček homozygotní mutace PGM oproti zdravým kontrolám [87]. Italská studie zahrnující 119 žen po 1. epizodě žilního tromboembolizmu v těhotenství a 232 zdravých kontrol po minimálně jednom těhotenství stanovila RR TEN u heterozygotních nosiček FVL na 10,6, u heterozygotních nosiček PGM činilo RR 2,9 a pacientky s deficitem anti­trombinu, proteinu C či proteinu S měly společně RR 13,1 výskytu TEN v těhotenství [88]. Riziko výskytu trombózy je nejvyšší ve 3. trimestru těhotenství [87], ačkoliv dle dat ze španělského registru RIETE proběhne 40 % atak TEN v 1. trimestru gravidity, a autoři analýzy proto apelují na nutnost profylaxe v indikovaných případech od počátku těhotenství [89]. Samostatným rizikovým faktorem pro vznik tromboembolické příhody během těhotenství je idiopatická trombóza v anamnéze nemocné, oproti nízkému riziku po provokované HŽT [90,92]. Pacientky nepostižené žádnou ze známých trombofilií s anamnézou neprovokované trombózy měly v kon­trolované studii riziko výskytu tromboembolických komplikací v těhotenství 7,7 %, zatímco trombofilní pacientky měly riziko 13 % a kombinace proběhlé idiopatické TEN a přítomnosti trombofilie zvýšila riziko tromboembolických komplikací v těhotenství na 20 % [91].

Skupinu gravidních vyžadujících zvláštní zřetel tvoří pacientky s přítomností antifosfolipidových protilátek. U této skupiny pacientek je velký rozptyl dat z jednotlivých studií podmíněný heterogenitou a nedostatečnou velikostí souborů. V jedné kontrolované studii byly nalezeny antifosfolipidové protilátky u 27 % pacientek s tromboembolickou příhodou v graviditě oproti pouhým 3 % v kontrolní skupině těhotných [99]. Přesný statistický význam hyperhomocysteinemie u TEN v graviditě nebyl zatím vyhodnocen. Hyperhomocysteinemie je však spolu se sníženou hladinou kyseliny listové v séru prokazatelně nezávislým rizikovým faktorem pro opakované předčasné ztráty plodu [100]. Toto riziko je ovlivnitelné podáváním kyseliny listové. Z těchto skutečností vychází doporučení suplementace folátem již prekoncepčně a v průběhu celé gravidity u pacientek s hyperhmocysteinemií. Toto doporučení platí i pro homozygotní nosičky mutace MTHFR C667T.

Ačkoliv trombofilie zvyšují relativní riziko trombózy v těhotenství, v dosud proběhlých prospektivních i několika retrospektivních studiích bylo prokázáno relativně nízké absolutní riziko u dosud asymptomatických pacientek s jednou trombofilií bez dalších rizikových faktorů [82,92,93,100]. Bylo však prokázáno výrazně zvýšené absolutní riziko u gravidních homozygotek a smíšených heterozygotek známých trombofilních stavů [92,94]. Při deficitu antitrombinu je absolutní riziko úměrné snížení hladiny [83,93]. Dalšími rizikovými faktory trombotických komplikací v těhotenství a šestinedělí jsou obezita, imobilizace, pokročilý věk matky, vícečetné těhotenství a císařský řez.

V současnosti máme k dispozici výsledky několika kontrolovaných studií, které prokazují pozitivní vliv terapie nízkomolekulárním he­pa­rinem (LMWH) na výsledek těhotenství u pacientek po jednom či opakovaných spontánních potratech [78]. Dle získaných dat lze kombinací nízké dávky aspirinu s he­pa­rinem dosáhnout nejlepších výsledků v prevenci předčasných ztrát plodu u trombofilních pacientek [101]. Je rovněž prokázána bezpečnost podávání LMWH gravidním pacientkám s idiopatickou TEN či symptomatickou trombofilií, se současným snížením incidence TEN [102].

Prevalenci jednotlivých trombofilií u pacientek s žilním tromboembolizmem v těhotenství, relativní riziko trombotických komplikací v těhotenství u trombofilních pacientek vztaženo k riziku netěhotných žen bez trombofilie a pravděpodobnost s těhotenstvím spojené TEN na 1 000 gravidit u jednotlivých trombofilií shrnuje tab. 5 [83,85,88,92–98]. 

Shrnutí – indikace vyšetření trombofilií, význam primární prevence žilního tromboembolizmu, význam sekundární prevence a doba jejího trvání, význam trombofilií v profylaxi komplikací v graviditě

Naše současné znalosti o výskytu, rekurenci a následcích žilního tromboembolizmu před lékaře staví několik otázek, které spolu vzájemně souvisejí a na něž často neexistuje jednoznačná odpověď. Jejich zodpovězení má ale zásadní význam pro indikaci optimálního vyšetřovacího postupu u konkrétního pacienta a volbu optimální terapie s přiměřenou délkou trvání.

Otázka první: U koho je indikováno vyšetření trombofilií?

Poslední roky jsou ve znamení nákladově efektivních studií hodnotících význam screeningu trombofilií. Výsledky všech se staví proti plošnému vyšetřování trombofilií [90]. Selektivní screening je indikován u pacientů s pozitivní osobní či rodinnou anamnézou TEN, ačkoliv toto vyšetření ve většině případů nemá u pacientů s akutní trombotickou příhodou vliv na délku antikoagulační léčby [103]. Jedinými, kdo jasně profitují z tohoto screeningu, jsou pacienti s antifosfolipidovými protilátkami, kteří mají prokazatelný benefit z protrahované antikoagulační léčby [103]. Další skupinou profitující z detekce event. trombofilního stavu jsou ženy s opakovanými komplikacemi těhotenství a ženy ve fertilním věku z trombofilních rodin před plánovaným těhotenstvím či hormonální terapií [90,104]. U žen po opakovaných časných spontánních potratech či nejasné pozdní ztrátě plodu je vždy nutné vyšetření antifosfolipidových protilátek [53].

Starší skórovací schéma sloužící k zhodnocení přínosnosti vyšetření trombofilií u konkrétního pacienta dobře koreluje se závěry výše uvedených studií. Vyšetření považujeme za indikované, pokud pacient dosáhne alespoň 3 bodů (pravděpodobnost záchytu: vysoká 2 body, střední 1 bod, malá 0 bodů, praktický dopad: významný pro vyšetřovanou osobu 2 body, významný pro dosud nevyšetřeného přímého příbuzného 1 bod, malý 0 bodů). Vysokou pravděpodobnost zachycení trombofilie mají pacienti s idiopatickou tromboembolickou příhodou před 45. rokem života, pacienti s opakovanou trombózou, s trombózou v atypické lokalizaci, s tepennou trombózou před 35. rokem života, s TEN a pozitivní rodinnou anamnézou, přímí příbuzní osob se známou trombofilií, ženy s výše uvedenými komplikacemi těhotenství. Střední pravděpodobnost záchytu nacházíme u pacientů s prodělanou TEN nesplňujících kritéria vysoké pravděpodobnosti, u přímých příbuzných osob s prodělanou trombózou a přímých příbuzných ostatních osob s vysokou pravděpodobností trombofilie.

Ze znalosti trombofilního stavu profitují pacienti, u nichž jeho event. přítomnost ovlivní způsob či délku tromboprofylaxe a ženy užívající či zvažující užívání hormonální antikoncepce, substituční terapii estrogeny a gravidní či plánující těhotenství.

Otázka druhá: U koho je indikována primární prevence TEN?

Hlavní zásadou, která musí být u profylaxe vždy splněna, je převažující benefit pro pacienta nad event. riziky léčby. Riziko závažných krvácivých komplikací při léčbě kumariny dosahuje 2–10 % ročně, což je jedním z důvodů, proč u dosud asymptomatických nosičů trombofilií není indikována dlouhodobá antikoagulační léčba. Oproti tomu plicní embolie je nejčastější neočekávanou příčinou úmrtí u hospitalizovaných pacientů, z nichž má většina aspoň jeden rizikový faktor TEN a u celých 40 % hospitalizovaných jsou přítomny 3 a více rizikových faktorů TEN.

Cílem primární prevence je snížení rizika provokované trombózy. Farmakologická tromboprofylaxe, za niž považujeme podání nízkomolekulárního či nefrakcionovaného he­pa­rinu, event. pentasacharidu, nikoliv kyselinu acetylsalicylovou, je indikována u všech pacientů se silnými provokujícími faktory žilního tromboembolizmu. Těmi jsou:

1. operace splňující dle charakteru výkonu či vlastností pacienta parametry středního a vysokého rizika
2. úrazy – polytrauma, poranění pánve a míchy u všech pacientů, další jako např. poranění dolních končetin s fixací stratifikovaně dle charakteristik pacienta
3. imobilizace + další faktory (neo­plazma, kriticky nemocný, srdeční či respirační nedostatečnost, anamnéza TEN, paréza končetin, infekce, žilní městky, obezita atd.)
4. ně­kte­ré chemoterapeutické režimy u ně­kte­rých nádorů

U ostatních provokujících faktorů, mezi které patří: sádrová fixace dolních končetin, imobilizace nad 72 hod, dlouhý let – long distance travel, dlouhodobě zavedený centrální žilní katétr, gravidita a šestinedělí, hormonální antikoncepce, estrogenní substituce, terapie antiestrogeny či terapie kortikoidy, je vždy nutné individuální posouzení a vyhodnocení všech rizik, zejména event. přítomnosti trombofilie, u konkrétního pacienta a následná volba nejvhodnějších profylaktických opatření. Riziko první ataky TEN u jednotlivých trombofilií bylo shrnuto v tab. 2 a 3.

Otázka třetí: Jaký je optimální způsob a délka trvání sekundární prevence TEN?

Pacienti po proběhlé tromboembolické nemoci jsou vystaveni značnému riziku recidivy nejen, pokud nemají zavedenou antikoagulační léčbu, ale i pokud není antikoagulační léčba dostatečně účinná. Sekundární prevencí rekurentní trombotické příhody rozumíme léčbu kumarinovými preparáty či nízkomolekulárním he­pa­rinem s následnou důslednou tromboprofylaxí v rizikových situacích po ukončení léčby. Cílem správně vedené terapie je předejít recidivě tromboembolické události a zabránit rozvoji postrombotického syndromu. Při rozhodování o délce trvání antikoagulační léčby je nutné věnovat pozornost nejen přínosu v prevenci TEN, ale i riziku významného krvácení spojeného s antikoagulační léčbou u konkrétního pacienta (stabilita léčby, věk pacienta, přidružená onemocnění, alkoholizmus atd.) s tím, že benefit by vždy měl převýšit případná rizika [49].

Při určování délky trvání sekundární prevence tromboembolizmu hraje nejdůležitější roli fakt přítomnosti přechodného nebo přetrvávajícího vyvolávajícího faktoru, neboť riziko rekurence TEN u provokované trombózy se známým, již nepřítomným vyvolávajícím faktorem je minimální. Tento fakt dle klinických dat je mnohem významnější než event. přítomnost či nepřítomnost laboratorně diagnostikované trombofilie. Rovněž první epizoda distální idiopatické flebotrombózy představuje podstatně menší riziko rekurence oproti rekurentní atace či proximální lokalizaci flebotrombózy [28]. Ačkoliv je zřejmé, že prodloužení antikoagulační léčby nad 6 měsíců u pacientů s idiopatickou trombózou signifikantně snižuje riziko rekurence TEN, rozhodnutí o jejím protrahovaném podávání je nutné činit vždy individuálně s přihlédnutím k riziku krvácivých komplikací. Jasný benefit z dlouhodobé antikoagulační léčby mají pacienti s neoplazmatem, antifosfolipidovým syndromem a těžkými symptomatickými deficity proteinů C, S nebo anti­trombinu, stejně tak pacienti se zvýšenou hladinou D‑dimerů po ukončení léčby [28,29,74,100,105].

U pacientů po HŽT se známou nyní již nepřítomnou vyvolávající příčinou a pacientů s první atakou idiopatické distální HŽT bez dalších rizikových faktorů je indikována antikoagulační léčba po dobu minimálně 3 měsíců [49].

U pacientů s první neprovokovanou proximální HŽT je indikována antikoagulační léčba minimálně po dobu 3 měsíců s prodloužením doby podávání aspoň na 6 měsíců u pacientů bez výrazného rizika krvácivých komplikací, pro většinu z nich je výhodná protrahovaná léčba – viz další text.

U pacientů s paraneoplastickou tromboembolickou chorobou je preferována léčba nízkomolekulárním he­pa­rinem v úvodních 3–6 měsících s následnou dlouhodobou antikoagulační léčbou kumariny či LMWH.

U pacientů s 2. neprovokovanou atakou tromboembolické nemoci je indikována dlouhodobá antikoagulační léčba.

K protrahované antikoagulační léčbě jsou dále indikováni pacienti splňující ně­kte­ré z následujících kritérií:

1. přetrvávající příčina TEN (mechanická překážka, systémové onemocnění, trombogenní terapie, např. Tamoxifenem atd.)
2. neúplná rekanalizace cévního řečiště
3. deficit antitrombinu, závažný deficit proteinu C či proteinu S, homozygotní mutace f. V Leiden
4. antifosfolipidový syndrom
5. idiopatická trombóza + proximální HŽT či embolizace do plicnice, event. + kombinovaná či homozygotní trombofilie, event. + zvýšená hladina D‑dimerů při snižování dávky kumarinů

Sekundární prevence trombózy žil horních končetin se řídí obdobnými zásadami jako léčba HŽT na dolních končetinách. Pokud je u pacienta přítomen centrální žilní katétr, je funkční a potřebný pro další terapii, není nutná jeho bezprostřední extrakce.

Otázka čtvrtá: Jaký je význam trombofilií pro profylaxi komplikací v graviditě?

Trombofilie hrají v graviditě a šestinedělí specifickou roli nejen pro možnost manifestace tromboembolické nemoci či ně­kte­ré z komplikací těhotenství, ale i pro specifická rizika farmakoterapie v těhotenství [87]. Klinické studie, které prokázaly, že pouze 20 % žen s trombofilií a anamnézou předčasné ztráty plodu je schopno fyziologicky dokončit těhotenství bez farmakologické intervence, spolu s důkazy o bezpečnosti he­pa­rinu během gravidity a celé řadě výhod, jež přináší použití LMWH (menší riziko krvácivých komplikací při vyšším antitrombotickém efektu, delší biologický poločas s možností podávání jedenkrát za 24 hod, menší aplikovaný objem účinné látky, nižší riziko he­pa­rinem indukované trombocytopenie), vedly k formulaci doporučení týkajících se indikace vyšetření trombofilií a volby optimálního profylaktického režimu pro konkrétní riziko [78,102].

Vyšetření trombofilií a antifosfolipidových protilátek je indikováno u všech pacientek po opakovaných časných potratech, po ztrátě plodu v 2. nebo 3. trimestru, po těžké či opakované preeklampsii a po porodu mrtvého plodu. Není doporučen rutinní screening mutací f. V Leiden a protrombinu G20210A u těhotných.

U všech žen se zvýšeným rizikem žilního tromboembolizmu (trombofilie, jiný rizikový faktor TEN) je doporučeno nošení kompresivních punčoch během těhotenství a šestinedělí.

U žen po první epizodě provokované TEN:

• a) jež nebyla v souvislosti s podáváním estrogenů a bez trombofilie v průběhu těhotenství intenzivní sledování, po porodu antikoagulační terapie kumariny po dobu 4–6 týdnů či LMWH minimálně 10 dnů. Pokud proběhlá TEN souvisela se zvýšenou hladinou estrogenů (hormonální antikoncepce, těhotenství), měla by být podávána profylaktická dávka LMWH po celou dobu těhotenství a šestinedělí.
• b) s prokázanou trombofilií je indikováno podávání LMWH v profylaktické nebo intermediární dávce po celou dobu těhotenství s antikoagulační léčbou kumariny či pokračováním LMWH v šestinedělí, alternativou je intenzivní sledování v těhotenství s postpartální antikoagulační léčbou (tato možnost je vyhrazena pouze pro ženy bez jakéhokoliv dalšího trombofilního rizika).
• c) s prokázanou „silnou“ trombofilií (homozygotní nosičky FVL či PGM, smíšené heterozygotní trombofilie, deficit antitrombinu) je indikováno podávání LMWH v profylaktické či intermediární dávce po celou dobu těhotenství s antikoagulační léčbou kumariny či pokračováním LMWH v šestinedělí.

U žen s anamnézou jedné idiopatické tromboembolické příhody, které nejsou dlouhodobě léčené kumariny a nejsou nosičkami žádné ze známých trombofilií, je indikováno podávání LMWH v profylaktické či intermediární dávce po celou dobu těhotenství s antikoagulační léčbou kumariny či pokračováním LMWH v šestinedělí.

U žen s anamnézou opakovaných trombóz či léčených před graviditou kumariny pro TEN je indikována plná dávka LMWH v průběhu těhotenství a následné opětovné převedení na léčbu kumariny po porodu.

U žen s antifosfolipidovým syndromem a anamnézou TEN či ně­kte­ré z výše uvedených komplikací těhotenství je indikováno podávání LMWH v plné dávce spolu s malou dávkou aspirinu po celou dobu těhotenství a následné opětovné převedení na léčbu kumariny po porodu. U asymptomatických pacientek s přítomností antifosfolipidových protilátek je možný ně­kte­rý z následujících postupů:

1. intenzivní sledování během těhotenství a podávání LMWH během porodu a šestinedělí
2. podávání malé dávky aspirinu
3. profylaktická dávka LMWH po celou dobu těhotenství a šestinedělí

U dosud asymptomatických nosiček:

• a) „silných trombofilií“ je indikována profylaktická dávka LMWH po celou dobu těhotenství a antikoagulační léčba v šestinedělí. Při deficitu antitrombinu je nutno zvážit jeho substituci během porodu.
• b) ostatních trombofilií je indikováno intenzivní sledování v průběhu těhotenství, profylaktická dávka LMWH během porodu a minimálně 10 dnů po porodu či 4–6 týdnů trvající léčba kumariny. Pokud jsou přítomna další rizika žilního tromboembolizmu, nutné časnější zahájení profylaxe a pozdější ukončení.

U pacientek s prokázanou trombofilií a anamnézou jedné z následujících událostí:

1. minimálně 2 spontánní aborty v prvním trimestru gravidity
2. nejméně 1 ztráta plodu ve 2. či 3. trimestru gravidity
3. intrauterinní retardace plodu
4. preeklampsie
5.  abrupce placenty

je indikováno podávání LMWH v profylaktické dávce a malá dávka aspirinu po celou dobu těhotenství a antikoagulační léčba během šestinedělí (pokračování LMWH či kumariny) [106,107].

Pacientky s anamnézou rekurentní preeklampsie bez trombofilie jsou indikovány k podávání malé dávky aspirinu během těhotenství. Léčba aspirinem by měla být ukončena v 35. týdnu gravidity.

Vzhledem k vyššímu obratu LMWH během gravidity by jejich účinnost měla být monitorována prostřednictvím sledování aXa aktivity. 

Doručeno do redakce: 30. 1. 2009

MUDr. Hynek Poul

www.hospital-pe.cz

e‑mail: hpoul@hospital-pe.cz