Autoimunitný polyglandulárny syndróm

Hrubišková K et al. Autoimunitný polyglandulárny syndróm typ 2 asociovaný s autoimunitnou hypofyzitídou a coeliakiou. Vnitř Lék 2010; 56(11): 1169–1176.

Autoimunitní postižení adenohypofýzy bylo dlouhou dobu „terra incognita“. Teprve novější metody vyšetřování – zejména využití magnetické rezonance a stanovení protilátek proti hypofyzárním antigenům umožnilo v současné době sledování autoimunitního postižení hypofýzy. To může být buď samostatné, nebo může být součástí polyglandulárního autoimunitního syndromu (APS). Diagnostika polyglandulárního autoimunitního postižení a jeho význam v klinické endokrinologii zůstává dosud nevyřešeným problémem.

Základní projevy autoimunitního polyglandulárního syndromu (APS) byly popsány Thomasem Addisonem v roce 1849, který zjistil, že funkční nedostatečnost endokrinních žláz se často vyskytuje společně s ně­kte­rými neendokrinními onemocněními, a to i u dalších rodinných příslušníků nemocného. V historii APS je nejčastěji připomínán Schmidt, který v roce 1926 popsal společný výskyt adrenokortikální insuficience a tyreoiditidy (Schmidtův syndrom), dále Carpenter s popisem asociace adrenokortikální insuficience, tyreoiditidy a diabetes melitus (Carpenterův syndrom) v roce 1964. Roitt (1956) a Blizzard, Kyle (1963) svými nálezy protilátek proti tyreoglobulinu u Hashimotovy tyreoiditidy, resp. protilátek proti nadledvinám u Addisonovy choroby prokázali, že onemocnění asociovaná v rámci polyglandulárního syndromu mají autoimunitní patogenezu. Na základě klinického obrazu navrhl Neufeld v roce 1980 klasifikaci, která dělí APS na typ 1 a 2. Tato klasifikace byla v roce 1997 verifikována identifikací genu AIRE (autoimune regulator) a jeho mutacemi u APS typu 1. V současnosti někteří autoři v závislosti na přítomnosti autoimunitního postižení nadledvin (AD) dělí APS 2 na typ 2a (s AD) a 2b (bez AD), setkáme se ale s dělením i na 4 typy na základě výskytu ně­kte­rých vzácnějších autoimunopatií. Delší dobu známý je syndrom tzv. tyreogastrické autoimunity, který je pravděpodobně nejčastějším polyglandulárním postižením.

Stručný přehled autoimunitních polyglandulárních syndromů je uveden dále.

Autoimunitní polyglandulární syndrom 1 (APS 1)

Synonyma: APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy), MEDAC (multiple endocrine deficienty autoimmune candidiasis syndrome nebo juvenilie autoimmune polyendocrinopathy).

Jde o velmi vzácné onemocnění dětského věku s endemickým výskytem zejména v ně­kte­rých rodinách v Íránu a Finsku. Postihuje dívky a chlapce stejnoměrně, typický věk manifestace prvního onemocnění je mezi 3 a 5 lety a bývá to prakticky vždy mukokutánní kandidóza. Dalšími hlavními projevy jsou hypoparatyreóza (s manifestací typicky do 20 let) a Addisonova choroba (manifestující se obvykle poslední, většinou do 30 let). V rámci APS 1 se mohou vyskytovat ale i další autoimunitní onemocnění. Jde nejčastěji o onemocnění kožní, gastroenterologické, hematologické a neurologické s prevalencí 12–14%, manifestující se v různém pořadí i věku a nezřídka až v 5. dekádě a později. Diabetes mellitus je popisován u APS 1 v 10–15%, manifestuje se obvykle do 20 let. Autoimunitní tyreoiditida mívá podle literatury atrofickou formu a vyskytuje se v manifestní formě vzácně, asi u 5%. Tyreoidální autoprotilátky bývají dle ně­kte­rých autorů u většiny nemocných.

Dědičnost je u APS 1 monogenní, autozomálně recesivní. Zajímavé je, že jednotlivé mutace genu AIRE nemají vztah ke klinickému obrazu. V současnosti se uvažuje při vývoji APS 1i o mutacích dalších genů hrajících roli v odpovědi imunitního systému, jako je HLA systém, ale i geny z dalších chromozomů.

Autoimunitní polyglandulární syndrom 2 (APS 2)

Oproti APS 1 je prevalence APS 2 podstatně vyšší (1 : 20 000) a podle většiny literárních údajů se v posledních letech výrazně zvyšuje. Typicky se tento syndrom zjišťuje v dospělém věku, nejvyšší výskyt je popisován ve 3. a 4. dekádě. Ženy bývají postiženy 4krát častěji než muži. Hlavními součástmi APS 2jsou Addisonova choroba (asi ve 20%), autoimunitní tyreoiditida (asi v 75%) a diabetes mellitus typu 1 (DM 1T) (asi v 70%). Současně se mohou vyskytnout další imunoendokrinopatie (např. syndrom ovariálního vyhasnutí), ale především autoimunitní neendokrinní onemocnění. Nejčastěji se setkáváme s vitiligem (okolo 20%), perniciózní anémií (6%), alopecií areolata i difuza (6%), autoimunitní atrofickou gastritidou, coeliakií, Sjögrenovým syndromem, ale i dalšími. Pořadí manifestace jednotlivých složek syndromu i výsledný klinický obraz jsou velmi variabilní. Neendokrinní onemocnění bývá různě závažné a může vlastní endokrinopatii jak předcházet, tak následovat.

Roli autoimunitní hypofyzitidy v APS 2 syndromu je věnována publikace autorů Hrubiškové et al.

Dědičnost APS 2 a jeho složek je polygenní, autozomálně dominantní s tendencí k familiárnímu výskytu. Hlavní roli hrají HLA geny, z lokusu DQ a DR. Zjišťují se ale i významné mutace u non HLA genů, jako je CTLA-4, FAS, FAS L, PTPN 22, genu pro inzulin VNTR a ně­kte­rých dalších. Zatímní poznatky dosud ale neumožňují vysvětlit patogenezi APS 2 a zejména jeho klinickou pestrost a variabilitu.

Analýza literárních zkušeností ukazuje, že nejčastěji se jako prvá endokrinopatie v rámci APS 2 manifestuje DM 1T, uvádí se, že až v 50%. Naopak nejméně často syndrom začíná manifestací Addisonovy choroby, asi v 10%. Nejčastější kombinace je tvořena DM 1T a autoimunitní tyreoiditidou (okolo 40%), s odstupem pak následuje současný výskyt autoimunitní tyreoiditidy a Addisonovy choroby (asi 15%), nejméně častá bývá kombinace DM 1T a Addisonovy choroby, uvádí se do 5%. Těmto literárním datům odpovídá i naše zkušenost. V námi sledovaných souborech nemocných s DM 1T s manifestací diabetu v dospělém věku činil výskyt autoimunitní tyreoiditidy v průměru 49% (u žen 68%, u mužů 32%). Ženy byly postihovány zejména závažnějšími formami charakterizovanými pozitivitou více protilátek proti štítné žláze, časnějším vývojem hypofunkce a atrofizací žlázy. Tyto závažnější formy autoimunitní tyreoiditidy se obvykle manifestovaly v prvých 6 letech trvání diabetu, mírnější formy pak průběžně, s maximem mezi 4. a 11. rokem. Tyreoiditida se může rozvinout i po 20–30 letech trvání diabetu. Kombinace DM 1T a Addisonova choroba se vyskytuje podle naší zkušenosti vzácně, bez znatelného trendu směrem k vyššímu výskytu. Vzájemný výskyt autoimunitní tyreoiditidy a Addisonovy choroby je častější, přesná data o prevalenci v naší populaci ale chybí.

Při každé kontrole nemocného s diabetes mellitus, s autoimunitní tyreoiditidou, Addisonovou chorobou, resp. v kterékoli ambulanci sledující neendokrinní orgánové nebo sy­stémové autoimunitní onemocnění je vždy nutné řešit závažnou otázku, zda jsou přítomny známky vývoje autoimunitního postižení další žlázy nebo jinými slovy, zda se vyvíjí APS. Vycházíme přitom z patogeneze imunopatií. Prvé stadium se projevuje přítomností specifických protilátek, v další fázi se rozvíjí subklinická porucha funkce. Pokročilá stadia charakterizovaná výraznou destrukcí funkční tkáně autoimunitním zánětem se onemocnění manifestuje funkční nedostatečností dané žlázy či orgánu. Prvá 2 stadia jsou zcela asymptomatická, a nelze se proto opřít o specifické obtíže nemocného. Pro přítomnost autoimunitního procesu svědčí zjištění pozitivity specifických autoprotilátek (Ab) (negativita ho ale nevylučuje!). Z ně­kte­rých vlastností Ab, jako je jejich počet, titr a další parametry, lze predikovat velikost rizika dalšího vývoje onemocnění do klinického stadia. V ně­kte­rých případech mají Ab i diferenciálně diagnostický význam. Příkladem mohou být diagnostické rozpaky mezi DM typu 2 a typem LADA. V literatuře probíhá široká diskuze otázky, zda aktivní screening specifických Ab je ekonomicky oprávněný, zejména u široce rozšířených imunoendokrinopatií, jako jsou DM 1T nebo autoimunitní tyreoiditida. Sami se domníváme, že u vysoce ohrožených skupin, jako jsou mladé diabetičky, zejména v prekoncepční fázi, či rodiny s vysokým výskytem autoimunitních onemocnění, či přímo APS 2 je aktivní screening plně odůvodněný a pravidelné vyšetřování specifických Ab doporučujeme. Diagnóza subklinických poruch funkce v endokrinologii se opírá o funkční testy (ACTH test při podezření na adrenokortikální nedostatečnost, TRH test u ně­kte­rých forem hypotyreózy). Diagnóza klinicky manifestních poruch je založena na vyjádřeném klinickém obrazu a změn hormonálních hladin u imunoendokrinopatií, hyperglykemie u DM 1T či dalších laboratorních vyšetření u neendokrinních orgánů. Diagnóza ale i v této fázi může být obtížná, zvláště ve vyšším a vysokém věku.

V důsledku rozmanitého autoimunitního postižení endokrinních i neendokrinních orgánů vyžaduje péče o APS multidisciplinární přístup a spolupráci řady odborníků, nejčastěji endokrinologa, diabetologa, imunologa, internisty, gynekologa, revmatologa, praktického a posudkového lékaře a dalších. Internista by měl hrát nezastupitelnou roli koordinátora diagnostického a léčebného procesu. Léčba plně manifestovaných endokrinopatií, která jsou součástí APS 2, odpovídá léčbě, jak ji známe při onemocnění jednotlivých žláz. Je zaměřena na substituci nedostatečné sekrece inzulinu, tyreoidálních hormonů, hydrokortizonu, event. mineralokortikoidů. U subklinických forem aktivním zavedením režimových opatření, event. farmakologickou intervencí se můžeme pokusit o zpomalení vývoje do klinického stadia (diabetická dieta, imunomodulační léčba u inzulitidy, vyloučení nadměrného přísunu jodu, pokus o izohormonální léčbu u eufunkční autoimunitní tyreoiditidy). Podání glukokortikoidů při operaci či jiné zátěžové situaci u adrenalitidy ve stadiu subklinické hypofunkce může předejít manifestaci Addisonovy choroby formou addisonské krize s ohrožením života. Různorodost neendokrinního postižení probíhajícího často v sub­klinické formě jen s mírně vyjádřenými klinickými projevy či asymptomaticky nezřídka činí diagnostické problémy. Je to dané především nespecifičností příznaků, jako je únava, deprese, kloubní obtíže, gastrointestinální dyskomfort, nevýkonnost, subfebrilie apod. Proto je velmi důležité na sdružená autoimunitní onemocnění myslet a aktivně po nich pátrat.

Autoimunitní postižení hypofýzy je známo již delší dobu, ale považuje se za vzácnou součást APS 2. Jistě nepatří k nejčastějším projevům autoimunitního polyglandulárního syndromu. Nicméně výskyt tohoto onemocnění je pravděpodobně podhodnocen, protože jeho diagnostika je obtížná. Na rozdíl od autoimunitních tyreopatií nemáme běžně k dispozici zlatý standard diagnostiky, tj. cytologické vyšetření punktátu tenkou jehlou. Vyšetření protilátek proti hypofyzárním antigenům naráží na několik problémů:

1. v adenohypofýze existuje několik buněčných populací, a tudíž i několik antigenů,
2. vzhledem k hmotnosti adenohypofýzy je koncentrace protilátek proti těmto antigenům nízká. Řešením by mohlo být její vyšetřování vzorků získaných přímo ze žilního systému adenohypofýzy. To je však technicky poměrně náročné a pracovišť, která jsou schopna ho provádět, je celosvětově omezený počet.

Základem diagnostiky autoimunitní hypofyzytidy zůstává tedy především klinický obraz. Klasicky se projevuje v počátku symptomy spojenými s prosáknutím adenohypofýzy – bolesti hlavy, poruchy vizu. Teprve později se objevují známky hypopituitarizmu, na rozdíl od forem způsobeným expanzivním procesem nebo infarktem bývá prvním a nejzávažnějším příznakem hypokortikalizmus. Na ten je nutno vždy včas myslet, protože, pokud není léčen, může vést k vitálnímu ohrožení pacienta.

Autoimunitní polyglandulární syndromy představují chronické onemocnění vyžadující léčbu po celý život. Zdravotní stav pacientů bývá většinou značně komplikovaný. V ně­kte­rých případech ztěžuje pracovní a sociální situaci pacienta a kombinace různých chorobných stavů může vést až k plné invalidizaci postiženého. Vzhledem k narůstajícímu počtu autoimunitních chorob v populaci se s autoimunitními polyglandulárními syndromy budeme v budoucnu setkávat stále častěji, a to nejen v endokrinologických a diabetologických ordinacích, ale především v ordinacích integrujících oborů, jako je vnitřní lékařství.

prof. MU Dr. Karel Vondra, DrSc.
prof. MU Dr. Václav Zamrazil, DrSc.
www.endo.cz
e-mail: vzamrazil@endo.cz