Potrebujeme ešte endoskopickú skleroterapiu pažerákových varixov alebo posledný nech zhasne svetlo

Súhrn

V primárnej profylaxii varikózneho krvácania sa endoskopická ligácia ukazuje rovnako účinná ako podávanie neselektívnych beta-blokátorov (u nás carvedilol). Endoskopická skleroterapia sa v tejto indikácii neodporúča pre vyššie percento komplikácií a podľa niektorých štúdií aj kvôli horším výsledkom vo výskyte krvácania a v mortalite. Endoskopická liečba akútneho krvácania z varixov pažeráka zahŕňa injekčnú skleroterapiu, ligáciu a obturáciu varixov tkanivovými lepidlami. Skleroterapia dodnes zostáva rýchlou, jednoduchou a lacnou metódou zástavy varikózneho krvácania, ale má okrem komplikácií aj vyšší výskyt recidív krvácania v porovnaní s ligáciou. Endoskopická skleroterapia bola pomerne rýchlo nahradená ligáciou aj v sekundárnej profylaxii varikózneho krvácania. Výsledky štúdií a metaanalýz ukázali, že ligácia vyžaduje menej terapeutických procedúr na dosiahnutie eradikácie varixov pri nižšej frekvencii komplikácií než skleroterapia. Nižší efekt bežne používaných sklerotizantov, ako aj vysoká frekvencia komplikácií spojených so závažným vzostupom mortality po akútnej sklerotizácii gastrických varixov viedli k zavedeniu nových tkanivových adhezív, ktoré sa v súčasnosti najčastejšie používajú v tejto indikácii, aj napriek pomerne vysokému percentu komplikácií. Endoskopická injekčná skleroterapia tak síce zostáva zachovaná ako najstaršia metóda zástavy varikózneho krvácania, ale je vyhradená iba pre tie prípady, keď sa z akýchkoľvek dôvodov nemôže použiť ligácia.

Kľúčové slová:
portálna hypertenzia – varikózne krvácanie – endoskopická ligácia – skleroterapia

Úvod

V čase stanovenia diagnózy hepatálnej cirhózy má 30–60 % pacientov už vyvinuté pažerákové varixy. Ročne pri­búda ďalších 5–8 % pacientov s de no­­­-vo varixami a u ďalších 10–20 % pacientov progredujú varixy z malých do veľkorozmerných. Tieto vysoké čísla odôvodňujú gastroskopické vyhľadávanie varixov u cirhotických pacientov v dvojročných intervaloch a screenovanie malých varixov v ročných intervaloch (primárna profylaxia) [1,2]. Včasné zahájenie sekundárnej profylaxie zdôvodňuje vyše 50% mortalita prvého krvácania s vysokým rizikom recidívy krvácania najmä v prvých 6 týždňoch. Vyššie riziko vzniku krvácania z pažerákových varixov majú predovšetkým pokračujúci potátori, pacienti s cirhózou pečene v štádiu Child-Pugh C, ďalej pacienti s portálnym tlakovým gradientom (HVPG) nad 12 mm Hg, ako aj pacienti s veľkými varixami, resp. s varixami s čerešňovo-červenými škvrnami na ich povrchu. Na Taiwane patrí z nejasných dôvodov k rizikovým faktorom akútneho varikózneho krvácania aj zimná sezóna, ba objavili sa aj ďalšie rizikové stavy: spontánna úprava pečeňových funkcií, abstinencia alkoholu [3–5]. V liečbe pacienta s akútnym krvácaním z pažerákových varixov sa používa špecifická liečba zahŕňajúca vazopresory, antibiotiká, emergentnú endoskopickú liečbu, balónikovú tamponádu, transjugulárnu intrahepatickú portosystémovú spojku (TIPS) a chirurgickú terapiu. Z metód endoskopickej hemostázy hrala vyše 20 rokov prioritnú úlohu endoskopická injekčná skleroterapia (EIS), ktorá sa suverénne používala aj v sekundárnej profylaxii krvácania (v primárnej prevencii sa stihla etablovať iba v rámci klinického skúšania) – až do nástupu endoskopickej ligácie varixov (ELV) na prelome 80. až 90. rokov minulého storočia.

Endoskopická liečba v primárnej profylaxii krvácania z pažerákových varixov

V porovnávacích štúdiách venovaných profylaktickej EIS a EVL najlepšie vynikol štatisticky významný rozdiel v komplikáciach oboch metód, ktorý sa potvrdil aj pri endoskopickej liečbe akútneho krvácania, ako aj v jeho sekundárnej profylaxii. Široká škála lokálnych a systémových komplikácií EIS zahŕňa retrosternálne bolesti, zvýšenie telesnej teploty, dysfágiu a pleurálne efúzie, ktoré našťastie obyčajne rýchlo ustúpia. Pažerákové ulcerácie v mieste vpichu môžu však krvácať až v 20 % prípadov a 35 % výskyt bakteriémie môže viesť k vzniku spontánnej bakteriálnej peritonitídy alebo distálnych abscesov. Ďalšími závažnými komplikáciami sú striktúry pažeráka, perforácie, mediastinitída, perikarditída, chylotorax, poruchy motility pažeráka a syndróm akútnej dychovej nedostatočnosti. Komplikácie ELV sú viac ako 10krát zriedkavejšie a len zried­kavo dosahujú stupeň ohrozenia života pacienta – prechodná dysfágia a bolesti na hrudníku, plytké ulcerácie, ktoré iba zriedka krvácajú. Skutočne vážnych komplikácií – perforácie, ruptúry varixu, striktúry pažeráka, alterovaná pažeráková motilita – bolo zaznamenaných iba málo [2].

V primárnej profylaxii varikózneho krvácania sa preto jednoznačne presadila ELV, ktorá je indikovaná najmä u pacientov kontraindikovaných alebo netolerujúcich beta-blokátory, ktorých je 15–25 % [4,6,7]. Kombinácia ELV s neselektívnymi beta-blokátormi neprináša očakávaný aditívny efekt [5].

EIS alebo ELV pri akútnej varikóznej hemorágii

Úspešnosť hemostázy pri emergentnej EIS kolíše medzi 60–100 %. Metaanalýzy porovnávajúce efekt vazopresorov vazopresínu a terlipresínu s EIS spo­čiatku poukazovali na lepší účinok EIS, čo už však neplatilo pre somatostatín alebo oktreotid [3]. Preto sa možno chvíľu aj zdalo, že úspešné vazopresory nahradia EIS ako liek prvej voľby pri akútnom krvácaní z pažerákových varixov, čo sa ponúkalo aj kvôli nižšej frekvencii výskytu komplikácií podávania vazopresorov v porovnaní s EIS. Napr. aj D’Amicova metaanalýza 17 štúdií zahŕňajúcich spolu 1 817 pacientov, ktorú urobil minulý rok (2010) za účelom porovnania efektu EIS a vazopresorov (vazopresín, terlipresín, somatostatín a oktreotid), nenašla významné roz­diely v efekte na zástavu krvácania, počet transfúzií, recidívu krvácania a mortalitu, ale zato potvrdila štatisticky signifikantný rozdiel vo výskyte závažných komplikácií, ktoré sa častejšie vyskytovali po EIS (p = 0,05) [8]. Najvyšší hemostatický efekt sa však dá dosiahnuť kombináciou podávania vazopresorov s endoskopickou hemostázou, čo sa napokon premietlo do odporúčaní konsenzu Baveno IV a V, pričom sa favorizuje ELV [9]. V súčasnosti sa opakovane zdôrazňuje čo najskoršie podanie vazopresorov, pokiaľ možno ešte pred endoskopiou (najlepšie už v sanitke) [10]. U nás najčastejšie používaný terlipresín sa ukázal zároveň ako najekonomickejší. V ekonomických analýzach sa ako finančne najnáročnejší postup ukázalo nepodanie žiad­neho vazopresora [11,12]. Aj v štúdii Abida et al [13], zahŕňajúcej 324 pa­cientov sa terlipresín v kombinácii s ELV ukázal účinnejší ako oktreotid s ELV.

Pri emergentnej EIS sa v porovnaní s ELV dosahovali rovnaké výsledky v úspešnosti zástavy krvácania – prvé odlišnosti sa vynorili až vtedy, keď sa porovnávala frekvencia včasných recidív krvácania. O všetkom však napokon rozhodol signifikantne vyšší výskyt komplikácií EIS oproti EVL, kedy už spomínaný konsenzus Baveno IV roku 2005 definitívne odporučil ELV ako metódu prvej voľby pri akútnom varikóznom krvácaní. EIS by sa mala používať iba v prípadoch s extenzívnym krvácaním, ktoré obmedzuje endoskopistovo zorné pole. Keď je krvácanie rýchle a príliš masívne, aj skúsený endoskopista môže mať problémy s jeho lokalizáciou. V týchto súvislostiach sa EIS ukazuje ako jednoduchšia metóda – stačí free hand technikou rýchlo podať sklerotizačný ages cez ihlu zavedenú pracovným kanálom gastroskopu. EVL si okrem komplikovanejšieho zavádzania gastroskopu s nasadeným ligačným setom vyžaduje časté oplachovanie a nasávanie, pričom neprehľadný terén sťažuje správne nastavenie gumičky nad varix [2,14].

V pokusoch o akútnu hemostázu, ale aj v sekundárnej profylaxii krvácania z pažerákových varixov, sa menej komplikovaná EVL ujala možno i preto, že mechanizmus dosiahnutia výslednej trombózy varixu je predsa len trochu odlišnejší ako pri EIS – nekrózu a fibrózu nahradila mechanická strangulácia. Ako vo svojej zaujímavej štúdii ukázali Triantos et al [10], po EVL sa spočiatku zvýšený HVPG vrátil do východiskových hodnôt pred endoskopickou liečbou krvácania už po 48 hodinách, zatiaľ čo po EIS pretrvávali vysoké hodnoty ešte i po 120 hodinách. V následnej perióde 42-dňového sledovania bolo percento recidív krvácania samozrejme vyššie v skupine pacientov liečených EIS. Za týmto výsledkom sa možno skrýva práve odlišný mechanizmus hemostatického účinku oboch metód.

Ani EIS, ani ELV nemajú vplyv na dlhodobú mortalitu akútneho krvácania z pažerákových varixov. Endoskopická liečba síce dokáže efektívne zastaviť krvácanie, a tak riešiť jednu zo smrteľných komplikácií cirhózy s portálnou hypertenziou – táto však z dlhodobého hľadiska pokračuje akoby svojou cestou ďalej. Preto o dlhodobej mortalite rozhodujú také závažné prognostické činitele, akými sú stúpajúci bilirubín, encefalopatia, výrazné poruchy hemoagulácie, vyšší vek, komorbidity. Naopak, o krátkodobej prognostickej závažnosti krvácania, ktoré vo svojich dôsledkoch znamená zvýšenie metabolickej záťaže pre pečeň, svedčí napr. prítomnosť aktívneho krvácania počas endoskopie, zlyhanie pokusov o zástavu krvácania počas 5 dní, recidíva krvácania počas hospitalizácie a ďalšie nepriaznivé prognostické ukazovatele krátkodobej mortality. A práve úspešná hemostáza varikózneho krvácania sa za posledných 30 rokov podpísala pod pokles 6-týždňovej mortality zo 42 % na 15–20 % [2], čo ide zrejme najmä na vrub poklesu mortality počas prvých 5 dní od vzniku krvácania [15]. Hádam nikto nie je taký krátkozraký, aby tento efekt pripisoval iba na vrub endoskopickej liečby bez uvedomenia si súhry ostatných zložiek špecifickej liečby a zlepšenia intenzívnej starostlivosti. V tejto súvislosti vyslovili Lo [3] a Schepke [16] zaujímavý a snáď aj diskutabilný názor, podľa ktorého antibiotiká podané v čase krvácania z pažerákových varixov znamenajú možno efektívnejší krok v prevencii včasnej recidívy krvácania než samotné podávanie vazopresorov. Antibiotická profylaxia redukuje vznik komplikovanej infekcie o 1/3 a mortalitu o 1/10. V každom prípade sa zatiaľ v liečbe akútneho varikózneho krvácania osvedčuje populárne SAVE – stabilizácia, antibakteriálna liečba, vazokonstriktory, endoskopia [17].

Endoskopická liečba v sekundárnej profylaxii pažerákových varixov

Pacienti, ktorí prekonali krvácanie z pažerákových varixov, musia byť sledovaní a liečení za účelom profylaxie novej ataky krvácania. Takáto sekundárna profylaxia spočíva v podávaní beta-blokátorov a/alebo v ELV [18]. Metaanalýza 23 štúdií venovaných tejto problematike svedčí pre významný prospech kombinácie beta-blokátorov (s pridaním alebo bez pridania izosorbidmononitrátu) a ELV v predchádzaní opakovaného krvácania [19]. Tento fakt potvrdzujú aj 3 recentné porovnávajúce štúdie spred troch rokov, ktoré zaznamenali nielen signifikantný pokles rekurentného varikózneho krvácania, ale aj významne dlhšie prežívanie pacientov (citované podľa [7]). V tejto indikácii nemá EIS miesto, a to ani ako prípadná doplnková liečba v kombinácii s ELV. Príčinou je opäť vyššie riziko komplikácií EIS. O tom, že ELV promptne vytlačila EIS, svedčí aj mortalitná štúdia Hobolthovej et al [15], v ktorej v rokoch 1983–1987 liečili skleroterapiou 83 % pacientov a ligáciou ani jedného, zatiaľ čo v rokoch 2000–2007 78 % pa­cientov ligáciou a skleroterapiou už ani jedného v prevencii recidív krvácania. V prípade zlyhania medikamentóznej a endoskopickej profylaxie je indikované založenie TIPS-u, čo zostáva jedinou možnosťou pre pacientov nevhodných na chirurgický skrat. Pacienti, ktorí prežijú epizódu akútneho krvácania a majú pokročilé pečeňové zlyhanie (Child-Pugh skóre vyše 8 alebo MELD skóre viac ako 16) by mali byť zaradení do transplantačného programu [5,6].

Endoskopická liečba krvácajúcich gastrických varixov

Pri endoskopickej terapii krvácania zo žalúdkových varixov EIS zanechala svoju stopu iba v tom, že sa na zástavu krvácania používa technika endoskopickej injektáže. Ani ELV, ani EIS s klasicky používanými sklerotizan­ciami neprinášajú benefit v pokuse o zástavu krvácania z varixov žalúdka. Za týmto účelom sa používajú tkanivové adhezíva, najčastejšie N-butyl-cyanoakrylát alebo isobutyl-2-cyanoakrylát v kombinácii s vazopresormi. Hemostatický efekt kolíše medzi 55–90 % a eradikáciu varixov možno dosiahnuť až u 2/3 pacientov. Obávanými komplikáciami sú embolizácie, krvácanie a bakteriémia [10,20]. Podľa Boscha et al [5] optimálny postup pri zvládaní akútneho krvácania z gastrických varixov zahajuje vazoaktívna liečba. Keď sa krvácanie nezastaví a je k dispozícii zručný endoskopista, môže sa pokúsiť o obliteráciu varixu tkanivovým adhezívom. V prípade masívneho krvácania alebo po zlyhaní predchádzajúcej liečby treba zvážiť založenie TIPS-u (u pacientov s cirhózou pečene v štádiu Child-Pugh A prichádza do úvahy aj chirurgický skrat). V niektorých prípadoch – najmä pri masívnom krvácaní alebo nedostupnosti endoskopickej liečby – možno pristúpiť hneď k inzercii TIPS-u.

Perspektívy a záver

Na Slovensku si EIS stále udržuje popularitu medzi endoskopistami nielen pre spomínané výhody lepšej orientácie v ťažkom teréne krvácania z pažerákových varixov, ale predovšetkým pre svoju nízku ekonomickú náročnosť. Ak však bude aj u nás pokračovať nástup ELV takým tempom ako v zahraničí, kde sa EIS dostáva vyslovene na okraj, možno sa v budúcnosti oprávnene obávať forenzných dôsledkov použitia EIS zaťaženej nepomerne vyšším percentom komplikácií. Možno si predstaviť, že sa v budúcnosti vyvinie ešte nejaká ďalšia, modernejšia metóda endoskopickej liečby pažerákových varixov. Je otázne, či EIS bude „zlatým štandardom“ takejto liečby.

Čaká sa na výsledky štúdií, ktoré upresňujú postavenie včasného založenia TIPS v liečbe akútneho varikózneho krvácania u pacientov vykazujúcich pozitivitu zlých prognostických parametrov. Podľa týchto predstáv by mal TIPS nahradiť doterajšiu štandardnú liečbu (vazopresory + endoskopická terapia). TIPS by sa mohol uplatniť aj v liečbe tzv. HVPG nonresponderov, ktorí neodpovedajú na beta-blokátory, nitráty ani na ELV dostatočným poklesom HVPG. Táto „HPVG-guided therapy“ predpokladá oveľa väčšie rozšírenie merania HVPG v bežnej klinickej praxi, než je tomu doteraz [21]. Popularita TIPS-u sa zvyšuje najmä odvtedy, čo sú k dispozícii stenty povlečené polytetrafluoroetylénom [6].

Na záver možno zhrnúť, že ELV nahradila EIS, pretože je omnoho bezpečnejšia a v mnohých smeroch aj efektívnejšia.

doc. MUDr. Marian Bátovský, CSc., mim. prof. SZU

www.unb.sk

e-mail: batovsky@pe.unb.sk

Doručeno do redakce: 6. 6. 2011