Sorafenib v léčbě hepatocelulárního karcinomu

Súhrn

Hepatocelulární karcinom (HCC) je celosvětově 5. nejčastější nádorové onemocnění a současně 3. nejčastější příčina úmrtí na nádorové onemocnění. Každoročně je diagnostikováno více než 600 000 nových případů onemocnění, přičemž více než 80 % je diagnostikováno v pokročilém stadiu, kdy již není chirurgická terapie indikována a systémová chemoterapie nevede k prodloužení doby přežití. První přelomovou látkou, která prokázala signifikantní prodloužení doby přežití u pacientů s HCC, je sorafenib. Jedná se o multikinázový inhibitor, který má antiproliferační a antiangiogenní vlastnosti a jehož účinnost byla prokázána ve studii SHARP. Na základě zmíněné studie bylo užívání sorafenibu schváleno ve více než 60 zemích světa včetně České republiky, a to pro terapii inoperabilního a metastazujícího hepatocelulárního karcinomu včetně pacientů s jaterní cirhózou funkční třídy Child-Pugh A nebo B. Cílem tohoto článku je poskytnout ucelený pohled na aktuální situaci v terapii HCC, ale současně poukázat i na další potenciální terapeutické postupy, které budou jistě hrát významnou roli v budoucnu.

Klíčová slova:
hepatocelulární karcinom – studie SHARP – sorafenib – biologická terapie

Úvod

Etiologie

V naprosté většině případů (90 %) vzniká hepatocelulární karcinom (HCC) na podkladě jaterní cirhózy, z toho v 75–80 % na podkladě cirhózy C nebo B. Prevalence kolísá dle geografického rozložení – v USA, Evropě a Japonsku dominuje cirhóza C, v Asii a Africe cirhóza B. V 10–20 % se na vzniku cirhózy podílí alkohol, zbylých asi 10 % představují ostatní příčiny. Cirhóza C a B patří mezi onemocnění s vysokou incidencí vzniku HCC (tj. přes 15 %), přičemž riziko se zvyšuje při souběžném abúzu alkoholu. Mezi onemocnění s vysokou incidencí HCC patří i hemochromatóza a porfyria cutanea tarda. Samotnou etylickou cirhózu řadíme mezi onemocnění se střední incidencí HCC, nízkou incidenci pak zaujímá autoimunitní hepatitida, Wilsonova choroba či primární biliární cirhóza.

Diagnostika

Vzhledem k tomu, že většina HCC vzniká na podkladě chronického jaterního onemocnění a šance na přežití je nepřímo úměrná pokročilosti choroby, doporučují se screeningové programy, jejichž cílem je včasné odhalení HCC, a tím i snížení mortality. Screeningové vyšetření by měli podstupovat nejen pacienti s již diagnostikovanou cirhózou, ale i pacienti s chronickou hepatitidou B a C, protože i oni jsou zatíženi zvýšeným rizikem vzniku HCC a přechod do cirhózy nelze vždy přesně určit. Screeningová vyšetření zahrnují stanovení nádorového markeru α-fetoproteinu (AFP) a vyšetření ultrazvukem, nejčastěji v 6měsíčních intervalech [1–4].

V případě nálezu ložiska závisí další postup na jeho velikosti. Při velikosti ložiska nad 2 cm s arteriální hypervaskularizací, které je shodné nejméně na 2 zobrazovacích metodách, je pozitivní predilekční hodnota HCC 95 %. Pokud je nález pouze na jedné zobrazovací metodě, je k diagnóze HCC zároveň nutná elevace AFP nad 200 ng/ ml. V případě atypické léze či nálezu ložiska v necirhotických játrech je nutno provést cílenou biopsii k verifikaci. Tento postup se doporučuje i u ložisek o velikosti 1–2 cm. Vzhledem k tomu, že je výtěžná jen pozitivní biopsie, dochází v poslední době k odklonu od histologické verifikace a k diagnóze HCC slouží zobrazovací metody (jejich kombinace) a stanovení hladiny AFP. Při nálezu léze menší než 1 cm je pravděpodobnost, že se jedná o HCC, malá. U těchto pacientů bychom měli aplikovat i další zobrazovací metody k vyloučení sonograficky nezobrazeného jaterního postižení. Při vyloučení rozsáhlejšího postižení je indikováno pravidelné sonografické sledování v intervalu 3 měsíců se souběžným stanovením AFP. Pakliže se ložisko během 2 let nezvětšuje, pokračuje se ve standardním screeningovém programu jako u ostatních pacientů.

Stadia HCC

Ke stanovení dalšího léčebného postupu se užívají různá klasifikační schémata. Jedním z nich je i tzv. Barce­lonská klasifikace [5], která byla užita ve studii SHARP a řídí se jí i další dia­gnostický a terapeutický postup. Dle této klasifikace dělíme HCC do 5 stadií (tab. 1).

Terapie HCC

Léčba velmi časného a časného stadia

Metodou první volby je chirurgická léčba (schéma 1). Resekce je indikována u pacientů se solitárním ložiskem s dobrou jaterní funkcí a bez přítomnosti portální hypertenze. Nutno podotknout, že resekce je v době stanovení diagnózy schopno jen asi 15–30 % pacientů. Výsledky resekční léčby jsou celkem uspokojivé. Perioperační mortalita nepřesahuje 3 % a 5leté přežití dosahuje minimálně 50 % [6]. Transplantaci jater (OLT) zvažujeme u pacientů splňujících tzv. Milánská kritéria, tj. u pacientů s cirhózou s jedním ložiskem do 5 cm nebo maximálně 3 ložisky do 3 cm. V některých transplantačních centrech se používají i extendovaná UCSF kritéria (University of California, San Francisco), která jsou charakterizována buď jedním uzlem do 6,5 cm, nebo maximálně 3 uzly do 4,5 cm, přičemž jejich celkový součet nesmí překročit 8 cm. Tato kritéria se používají i na našem pracovišti, přičemž platí nutnost provést biopsii nádoru. V případě nedostatečné diferenciace tumoru není pacient k transplantaci indikován. Doba přežití po transplantaci jater je delší než po resekčních výkonech (5leté přežití se pohybuje kolem 70 %). Transplantace jater je u HCC považována za jedinou kurativní metodu, i když i zde dochází k rekurenci.

Perkutánní radiofrekvenční abla­­ce (RFA) je vhodná pro léze o velikosti do 5 cm, kde není operace z jiných důvodů možná. Cílem je ablace minimálně 75 % tkáně tumorózního ložiska, jinak je výkon nedostatečný. Optimální je ablace veškeré patologické tkáně s přesahem 1 cm do zdravého parenchymu. Metodou nejčastěji srovnávanou s RFA je perkutánní ethanolizace (PEI). Ve 4 randomizovaných studiích byla prokázána lepší odpověď na RFA (90–96 % RFA vs 80–88 % u PEI, navíc RFA prodlužuje dobu celkového přežití) [7]. Limitací výkonu je vedle velikosti ložiska jeho lokalizace (nebezpečí tepelného poranění sousedících struktur, např. žlučníku).

Léčba středně pokročilého HCC

Zde je indikována transarteriální chemoembolizace (TACE), která sice prodlužuje dobu přežití, ale její dlouhodobé výsledky jsou neuspokojivé. Kontraindikací je extrahepatální šíření nádoru a makroskopická vaskulární invaze. Používá se buď samostatně, nebo v kombinaci s chemoterapií (doxorubicin, cisplatina). TACE může být také použita u pacientů přesahujících Milánská kritéria k „downstagingu“ a následné transplantaci jater.

Léčba pokročilého stadia HCC

Donedávna byla indikována pouze systémová terapie, nejčastěji s doxorubicinem. V monoterapii byla její účinnost jen 10 %, v kombinační terapii s 5-fluo­rouracylem (5-FU) se pohybovala kolem 24 %. Ostatní látky jako např. cisplatina, epirubicin, interferon, irinotekan, paklitaxel, octreotid a gemcitabin vykazovaly minimální statisticky nevýznamnou odpověď (do 15 %). Nejlepších výsledků bylo dosaženo ve studii s mitoxantronem (27 %), která je kritizována kvůli nízkému počtu zařazených pacientů. Chemoterapie vykazuje u HCC velmi špatnou léčebnou odpověď a nikdy neprokázala prodloužení celkového přežití [8].

Sorafenib

Mechanizmus účinku

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má antiproliferační a antiangio­genní vlastnosti (obr. 1). Proliferace nádorových buněk je z velké části zajišťována mitogenní signální cestou prostřednictvím proteinkináz aktivovaných mitogeny (MAPK). Klíčovým a také prvním prvkem této cesty, která vede k nádorovému růstu, je Raf serin/threonin kináza. Sorafenib inhibuje kinázovou aktivitu RAF-1, ale i B-Raf („wild type“ a V600E mutaci), stejně tak jako MEK a ERK fosforylaci. Za primární mediátor angiogeneze je považován vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který účinkuje prostřednictvím VEGF receptorů na povrchu endoteliálních buněk. Zvyšuje mikrovaskulární permeabilitu, indukuje dělení a migraci endoteliálních buněk a současně je ochraňuje před apoptózou a stárnutím. Sorafenib inhibuje aktivaci jednak kináz v celé MAPK signální dráze, ale také tyrozinkinázy receptorů pro endoteliální růstový faktor 1, 2 a 3. Kromě toho inhibuje destičkový růstový faktor (PDGF) a fibroblastový růstový faktor (FGF), c-Kit, Flt-3 a p38α [9,10]. Díky těmto mechanizmům působí sorafenib inhibičně na nádorové buňky jak prostřednictvím ovlivnění nádorové angiogeneze, tak svým přímým antiproliferačním efektem. Předpovědním markerem pozitivní klinické odpovědi na sorafenib je fosforylovaná forma extracelulární kinázy (p-ERK), která hraje důležitou roli v RAF/MEK/ERK signální dráze, která je cílem sorafenibu. Aktivace této signální cesty zvyšuje hladinu p-ERK, což značí, že proliferace nádorových buněk, a tím i možnost pozitivní klinické odpovědi, je závislá na této signální dráze, a tedy i na terapii sorafenibem [11].

Nežádoucí účinky

Jedním z nejčastějších nežádoucích účinků léčby sorafenibem je hypertenze. Přesný mechanizmus tohoto efektu není znám, ale předpokládá se, že jeho podstatou je přímý vliv na svalovinu cévní stěny. Dalším nežádoucím účinkem je kožní reakce na dlaních a chodidlech, tzv. hand-foot syndrom. Vyskytuje se až v 21 % případů, přičemž změny kolísají od minimálních kožních změn (erytému) až po těžké, velmi bolestivé změny se ztrátou funkce kůže. V prvním případě není nutné měnit dávkování sorafenibu. Aplikují se podpůrná opatření (hydratační krémy, event. krémy s kortikoidy, vyloučení přímého slunečního svitu). V těžších případech je nutné přerušit podávání preparátu a po zlepšení pokračovat, nejprve v redukované dávce. Mezi další nežádoucí účinky patří průjem, alopecie, změny hlasu, hypofosfatemie a trombocytopenie. Celkový bezpečnostní profil sorafenibu se nicméně jeví jako výhodný a nejčastěji výše uvedené nežádoucí účinky jako přijatelné, takže prospěch z terapie převyšuje rizika s ní spojená.

Klinické studie

Účinnost sorafenibu byla potvrzena v několika studiích. Přelomovou byla studie SHARP [12]. Jednalo se o multicentrickou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou a placebem kontrolovanou studii fáze III (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol). Byla hodnocena účinnost kontinuálního podávání sorafenibu v dávce 400 mg 2krát denně u pacientů s pokročilým, neresekabilním hepatocelulárním karcinomem bez předchozí systémové léčby. Na základě výsledků studie SHARP byl sorafenib schválen v léčbě v monoterapii u pokročilého hepatocelulárního karcinomu v Evropě i USA. Studie se účastnilo 602 pacientů (sorafenib: 299, placebo: 303). Jednalo se o pacienty s cirhózou funkční klasifikace Child-Pugh A, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS 0–2 a s předpokládanou dobou přežití alespoň 12 týdnů. Pacienti neprodělali žádnou předchozí systémovou terapii a jen asi 1/2 podstoupila lokoregionální léčbu. Primárním cílem této studie bylo hodnocení doby přežití a doby do symptomatické progrese. Sekundárním cílem byla doba do radiologické progrese, kontrola onemocnění (kompletní či parciální odpověď) a bezpečnost. Studie SHARP byla předčasně ukončena pro výrazně lepší přežití v „sorafenibové“ skupině. Medián přežití se prodloužil ze 7,9 měsíce v placebové skupině na 10,7 měsíce ve skupině se sorafenibem. Jednoroční přežití činilo 44 % v sorafenibové vs 33 % v placebové skupině (graf 1). Další primární cíl, tj. porovnání doby do symptomatické progrese, sice nepřinesl signifikantní rozdíly, ale byly splněny výše uvedené sekundární cíle – porovnání doby do radiologické progrese (5,5 vs 2,8 měsíce) a kontrola onemocnění (43 % vs 32 %). Přestože pozitivních výsledků bylo dosaženo na účet zejména pacientů Child-Pugh A, v dalších studiích fáze II a III prokázal sorafenib srovnatelnou klinickou účinnost a bezpečnost i u pacientů Child--Pugh B. Výsledky studie SHARP byly potvrzeny i ve studii Asia-Pacific (multicentrická, mezinárodní, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III u asijsko-pacifické populace) [13]. Bylo tedy prokázáno, že sorafenib prodloužil dobu celkového přežití bez ohledu na klasifikaci Child--Pugh A nebo B, skóre ECOG PS (0–2), přítomnost či nepřítomnost makrovaskulární invaze či extrahepatálního šíření a bez ohledu na rasu, pohlaví, etiologii či předchozí terapii.

Rekurence HCC po OLT

Samostatnou kapitolou je rekurence HCC po OLT. Při dodržování tzv. Milánských kritérií kolísá mezi 8–20 % [14] a 5leté přežití pacientů po OLT pro HCC je dnes prakticky na stejné úrovni jako u pacientů po OLT s jinou diagnózou. Samozřejmě záleží na velikosti primárního tumoru, počtu ložisek, přítomnosti či nepřítomnosti mikroangioinvaze a stupni diferenciace nádoru. Rekurence má pochopitelně výrazný negativní dopad na přežití, medián do rekurence je asi 24 měsíců. Může dojít k rekurenci v játrech, případně v kombinaci se vzdálenými metastázami (70 %). Nejčastěji postiženým extrahepatickým orgánem jsou plíce a poté skelet.

U pacientů s izolovanou intrahepatální rekurencí by se měla na prvním místě zvažovat resekce. Po resekci R0 bylo prokázáno signifikantně delší 5leté přežití než u pacientů neoperovaných (27 % vs 0 %) [14]. I po resekci je bez dalších opatření dlouhodobé riziko rekurence 50 %. Z těchto výsledků vyplývá, že pacienti po OLT pro HCC s rekurencí tumoru by měli být léčeni i systémově. Pokud jde o imunosupresi, měli by být všichni pacienti po transplantaci jater pro HCC okamžitě převedeni z kalcineurinových inhibitorů na mTOR inhibitory, a to pro jejich antiproliferační efekt [15]. U pacientů s rekurencí HCC ve štěpu bylo prokázáno, že souběžné podávání sorafenibu a mTOR inhibitorů prodlužuje jejich přežití. Tato terapie by měla být určena jak pro pacienty podstupující resekci, tak pro pacienty neoperabilní. Zdá se, že efekt sorafenibu potencuje souběžné podávání erlotinibu, ale k validaci těchto údajů jsou zapotřebí další studie.

Nové postupy

V současné době probíhají i další klinické studie fáze I–III, které směřují nejen k indikačnímu rozšíření sorafenibu, ale zkoumají i nové možnosti biologické terapie, ať již izolovaně či v kombinaci.

Jednou z nich je studie SPACE (Sorafenib or Placebo in Combination with TACE for intermediate stage HCC) [16]. Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii fáze II, která zkoumá sorafenib v kombinaci s TACE (provedené pomocí DC Bead techniky s doxorubicinem) u středně pokročilého HCC. Jsou indikováni pacienti s neresekabilním, multinodulárním HCC, Child-Pugh A a ECOG PS 0. Primárním cílem je čas do progrese, sekundárním doba přežití, doba do vaskulární invaze a do extrahepatického šíření. Ukončení je plánováno na květen roku 2011. Studie STORM (Sorafenib as adjuvant Treatment in the preventiv Of Recurence of hepatocellular carcinoMa) [16], mezinárodní, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III hodnotí adjuvantní podávání sorafenibu u pacientů po předchozí resekci, radiofrekvenční ablaci a ethanolizaci s cílem posoudit vliv na jinak vysokou rekurenci (po RFA dosahuje až 85 %) [17].

Studie GIDEON (Global Investigation of Therapeutic DEcisions in Hepatocellular Carcinoma and Of its Treatment with SorafenNib) je právě probíhající mezinárodní multicentrická otevřená studie fáze IV, hodnotící bezpečnost a účinnost sorafenibu v různých podskupinách nemocných [18]. Vzhledem k tomu, že většina dat o příznivé účinnosti sorafenibu pochází od pacientů Child-Pugh A, je tentokrát cílem sledovat bezpečnost u pokročilejší jaterní dysfunkce. Recentně byla zahájena studie STEP (Sorafenib Long Term Extension Program) zaměřená na dlouhodobou bezpečnost.

Podáváním s jinými preparáty se zabývá studie fáze II s kombinací sorafenibu a tegafur/uracilu [19]. Zdá se, že tato kombinace zvyšuje efekt sorafenibu. Ten je také zkoumán v kombinovaném podání s doxorubicinem v randomizované studii fáze II. Předběžné výsledky jsou povzbudivé. Medián doby do progrese je podle této studie 8,5 měsíce a medián celkového přežití 14 měsíců.

Na povrchu buněk HCC jsou exprimovány EGF receptory a právě možnost jejich zablokování je jedním z dalších možných léčebných přístupů. Patří sem jednak monoklonální protilátky, blokující extracelulární doménu, jako cetuximab (v izolovaném podávání nebyl prokázán žádný efekt, nicméně v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou může být přínosný) nebo látky, které inhibují intracelulární tyrozinkinázovou doménu, např. erlotinib. Erlotinib se užívá v terapii nemalobuněčného plicního karcinomu. Jedná se o derivát chinazolinu, který se reverzibilně váže na intracelulární doménu receptoru pro epidermální růstový faktor [20]. Studie SEARCH zkoumá kombinované podávání sorafenibu s erlotinibem vs izolované podávání sorafenibu [16].

Další léčebnou možností je bevacizumab, což je rekombinantní monoklonální protilátka proti VEGF. V monoterapii neprokázala větší benefit, ale v kombinaci s erlotinibem byl medián přežití 19 měsíců a medián doby do symptomatické progrese 9 měsíců [21,22]. Tyto slibné výsledky musí být potvrzeny i v dalších randomizovaných kontrolovaných studiích. Data z aktuálně probíhající studie fáze I, zkoumající současné podávání sorafenibu s bevacizumabem, jsou sice prozatím velice slibná (až 59% odpověď), ale za cenu vysoké toxicity [23].

Novou studií zahájenou v březnu roku 2010 je studie BRISK FL [16]. Jedná se mezinárodní, randomizovanou dvojitě zaslepenou studii fáze III, která porovnává účinek sorafenibu a nové látky – brivanibu (inhibitor tyrozinkinázy).

Další zajímavou látkou je sunitinib. Je to perorální multikinázový inhibitor, který se užívá v terapii karcinomu ledviny a gastrointestinálních stromálních tumorů. Nyní byl zkoumán i ve studii fáze II u pokročilého HCC. Účinek byl povzbudivý, nicméně byla popsána i vysoká toxicita. Po redukci dávky byl bezpečnostní profil již únosný a další posun je očekáván od randomizované studie fáze III, která porovnává klinický efekt sunitinibu a sorafenibu [24]. Bylo zjištěno, že vyšší hladiny prozánětlivých markerů jako IL-6 predikují horší výsledek terapie [23].

Terapie HCC se ale ubírá i dalšími směry. Jedním z nich je lokoregionální terapie s užitím radioaktivního ⁹⁰Yttria, tzv. SIRT (selective internal radio­therapy) [25,26]. Je to v podstatě radioembolizační metoda, jejímž cílem je aplikace nebiodegradabilních mikročástic potažených ⁹⁰Yttriem (SIR – spheres) cestou hepatické artérie do nádorové tkáně. Ty jsou pak zachyceny v kapilárním řečišti, a dochází tak selektivně k vyššímu ozáření tumoru, zatímco normální jaterní parenchym je šetřen. Tato metoda je vhodná pro pacienty s neresekabilním HCC a dobrou jaterní funkcí. Tolerance této metody je vcelku dobrá, ale i zde byly samozřejmě pozorovány nežádoucí účinky, nejčastěji jako důsledek toxického radioaktivního poškození okolních orgánů, např. cholecystitida nebo gastrointestinální ulcerace. Dle studií fáze I a II byl prokázán signifikantní efekt na velikost tumoru, ale i prodloužení mediánu přežití oproti kontrolní skupině [27]. Při užití SIRT docházelo, ve srovnání s ostatními lokoregionálními metodami, i k význačnějšímu poklesu AFP, které bylo současně i markerem lepší klinické odpovědi na terapii a značilo výraznější prodloužení přežití.

Shrnutí

V systémové terapii pokročilého HCC je sorafenib pro pacienty velkým přínosem. Předchozí systémová chemoterapie neprokázala prodloužení celkového přežití. Na základě výsledků studie SHARP byl sorafenib schválen ve více než 60 zemích světa a je indikován jako terapie první volby v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu u pacientů s funkční třídou Child-Pugh A nebo B [28].

V budoucnu se jistě rozroste jeho užití i v terapii méně pokročilého HCC v kombinaci s chirurgickou terapií ve snaze snížit rekurenci.

Jak vypovídají výše uvedené studie, hlavní roli bude hrát kombinovaná bio­logická terapie využívající principy individuální farmakogenetiky – ať již ve formě „horizontální“ blokády s užitím látek účinkujících pomocí rozdílných signálních cest, nebo formou „vertikální“, jejímž cílem bude víceúrovňové zablokování té samé signální cesty. Takto personalizované kombinace látek „šité na míru“, které budou účinkovat pomocí různých buněčných mechanizmů, zvýší klinickou odpověď a současně sníží vedlejší nežádoucí účinky.

Seznam zkratek

• AFP – α-fetoprotein
• BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer
• ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group
• EGF – endoteliální růstový faktor
• EGFR – receptor pro endoteliální růstový faktor
• FGFR – receptor pro fibroblastový růstový faktor
• HCC – hepatocelulární karcinom
• MAPK – mitogeny aktivovaná protein­kináza
• OLT – orthotopic liver transplantation
• p-ERK – fosforylovaná forma extracelulární kinázy
• PEI – perkutánní etanolizace
• PDGF – destičkový růstový faktor
• PS – performance status
• Raf-1, B-raf, Ras, C-kit, Flt-3, MEK, p38α (SAPK2) – serin/treonin kinázy patřící do skupiny proteinkináz aktivovaných mito­geny
• RFA – radiofrekvenční ablace
• Sf – sorafenib
• SIRT – selective internal radiotherapy
• TACE – transarteriální chemoembolizace
• TGF-α – transformující růstový faktor
• VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor
• VEGFR – receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor

MUDr. Gabriela Suchánková
www.ikem.cz
e-mail: gabriela.suchankova@ikem.cz

Doručeno do redakce: 20. 10. 2010
Přijato po recenzi: 29. 11. 2010