Novinky z Acute Leukemias XIII. International Symposium, Mnichov, SRN, 28. 2.-2. 3. 2011

Toto vrcholné symposium týkající se akutních leukemií (AL) se konalo v hotelu Holiday Inn Munich a podle organizátorů bylo přítomno téměř 400 účastníků z 28 zemí.

V úvodní slavnostní přednášce M. Greaves poukázal na vznik a vývoj heterogenity leukemických kmenových buněk (LSC) neboli leukemii iniciačních buněk (LIC) u vrozených dětských AL u monozygotních dvojčat s MLL/AF4 nebo ETV6/RUNX1 přestavbami podle studia sekvence mutací a dalších genových změn pomocí polymorfizmu jednotlivých nukleotidů (SNP) v jednotlivých buňkách, vedoucí k jejich diverzifikaci, pestrosti a selekci dle Darwinovských principů. Tento fenomén byl zčásti nepřímo již dříve znám např. u myelodysplastických syndromů (MDS) a vývoje karyotypů u nich. Tato heterogenita má klinický význam, neboť vznikají subklony rezistentní k léčbě a ty vedou pak k rezistenci na léčbu a/nebo k relapsům. Další příklady této heterogenity LSC prezentovaly ve svých přednáškách C. Eaves a D. Bonmet.

C. Bloomfield se zabývala prognostickým významem různých změn DNA (mutací, delecí, duplikací, aj.) u starších nemocných nad 60 let s de novo akutními myeloidními leukemiemi (AML) a normálním cytogenetickým nálezem (CN-AML) léčených v CALGB studiích a v multifaktoriální analýze ukázala, že nízká exprese BAALC a ERG genů byla spojena s lepší prognózou a určitým genovým a microRNA vzorcem exprese. U mladších nemocných s AML mutace či změny jiných genů (NPM1, CEBPA, FLT3-ITD) měly prognostický význam u CN-AML, což dobře demonstruje heterogenitu a složitost CN-AML.

J. Braess z Německé kooperativní AML skupiny (AMLCG) shrnul, že prognóza nemocných s AML (bez APL - akutní promyelocytární leukemie) do 60 let se zlepšila při chemoterapii (CHT) během posledních 30 let, když je dosahováno kompletní remise (KR) v 60-70 % a dlouhodobého přežití bez známek nemoci (EFS) u 15-28 % AML. Standardní indukční CHT je stále „3 + 7“ s 3 dávkami daunorubicinu (DNR) a cytosin-arabinosidem (AraC) v 7denní kontinuální infuzi nebo její mírné modifikace jako TAD9 užívaný v SRN. Dvojitá indukční léčba podávaná v 21denním intervalu s TAD9 a druhým cyklem HAM vysokými dávkami AraC a mitoxantron, dosahuje podobných výsledků jako podávání druhého cyklu až v KR a nezlepšuje celkové přežití (T. Bűchner). Nyní AMLCG zkouší podávat dva 4denní cykly modifikovaného HAM (sequential: S-HAM), ale s přestávkou jen 3 dny, což vedlo u 254 nemocných s AML k dosažení 65 % KR + 16 % KRi s nekompletní obnovou krevního obrazu. Toxicita léčby byla značná s kritickou neutropenií trvající 30 dní i přes preventivní podání pegfilgrastimu. Avšak na konečné výsledky studie randomizované mezi S-HAM a dvojitou indukci HAM/HAM je třeba počkat nejméně 2 roky.

Chemoterapie AML u nemocných starších 60/65 let vedla k dlouhodobému přežití asi u 10 %, přičemž různé varianty CHT výsledek neovlivňovaly (T. Bűchner). Podobné výsledky CHT měly 2 britské studie, v nichž nemocní „nevhodní“ pro intenzivní CHT měli nejlepší přežití po nízkých dávkách AraC, protože 18 % z nich dosáhlo KR a tito žili déle než ti bez KR nebo ti, jež byli léčeni jen léčbou podpůrnou či hydroxyureou (A. K. Burnett). Naděje pro starší nemocné v dobrém klinickém stavu (především ve věku 60-70 let), kteří mají vhodného dárce (příbuzenského či nepříbuzenského) kmenových buněk, je transplantace kmenových buněk (TKB) po CHT s redukovanou intenzitou předtransplantační přípravy, např. FLAMSA-RIC ve složení fludarabin, AraC, amsakrin (FLAMSA) a pak celotělové ozáření 4 Gy + cyklofosfamid a antitymocytární globulin (RIC). V závislosti na stavu AML v době transplantace se 4leté přežití pohybovalo od 30 % pro refrakterní AML až k 70 % pro transplantované v 1. KR (Ch. Schmid). Po skončení potransplantační imunosuprese jsou podávány 1-3 infuze dárcovských lymfocytů ke zvýšení antileukemického efektu. Selekce nemocných daná klinickým stavem nemocného, nalezením vhodného dárce a jinými faktory stejně jako neexistence randomizované studie zatím brání definitivnímu zhodnocení tohoto postupu, který by mohl být hlavně přínosem pro AML s nepříznivým karyotypem.

Na význam a podíl selekce na výsledcích léčby ukázala švédská populační studie z let 2007-2010 na 1 021 nemocných (mimo APL) s mediánem 71 let, kteří spadali zhruba po čtvrtinách do věkových kategorií: pod 60, 60-69, 70-79, nad 80 let (G. Juliusson). Se vzrůstajícím věkem klesal medián blastů v kostní dřeni z 55 % na 37 %, zvyšoval se výskyt přidružených chorob a zhoršoval klinický stav nemocného při stanovení diagnózy a nad 60 let byl vyšší výskyt sekundárních AML. Intenzivní CHT dostalo 96 % nemocných pod 60 let, ale jen 55 % nemocných nad 70 let a 15 % nemocných nad 80 let, která indukovala KR v 76 %, 50 % a 35 % v těchto kategoriích a přežití jednoho roku bylo u 69 %, 42 % a 30 %. Proti tomu z nemocných léčených paliativně přežilo jeden rok mezi 30-9 %. Náš poster zabývající se intenzivní CHT nemocných s hypercelulární AML nad 80 let popsal její užitečnost pro ty AML, které nemají dysplastické změny v kostní dřeni při diagnóze AML (Lemež, VL 2010).

Udržovací CHT podávaná 1-3 roky u nemocných s AML do 60 let léčených před tím 3-5 intenzivními cykly CHT může oddálit relaps a prodloužit přežití bez nemoci (DFS), ale ne celkové přežití (J. M. Rowe). Udržovací léčba s anti-CD33 monoklonální protilátkou konjugovanou s toxinem (gentuzumab ozogamicin - GO) neprokázala zlepšení přežití (B. Löwenberg). Ani další studie neprokázaly přínos GO v léčbě, takže firma produkující GO ji přestala vyrábět, ač dle Burnetta ještě nebyl vyzkoušen její veškerý potenciál. Několik studií s interleukinem-2 (IL-2) v udržovací léčbě nezlepšilo přežití nemocných (Rowe). Avšak kombinace IL-2 s histamin dihydrochloridem v udržovací léčbě zlepšila přežití a DFS v jedné studii u podskupiny nemocných s AML ve věku 40-70 let. Spoluautorem studie byl K. Hellstrand, který je držitelem patentu pro tuto léčbu, což studii na důvěryhodnosti nepřidává. Očekávány jsou výsledky studií s inhibitory tyrosinkinázy Flt3 jako midostaurin aj., ale tyto léky zatím spíše zklamaly naděje do nich vkládané, neboť jen zřídka indukovaly KR. V léčbě AML v relapsu lestaurtinib s CHT nezlepšil procento KR ani přežití (R. Stone). U starších nemocných s AML nad 60/65 let, kteří pro příliš velkou toxicitu opakovanou intenzivní CHT nemohou být léčeni, mohla by udržovací CHT mít význam pro prodloužení přežití (Rowe).

U. Creutzig prezentovala výsledky německé studie AML-BFM-2004 s 582 dětmi s AML (bez Downova syndromu), na které se podíleli i čeští dětští hematologové. Podařilo se zlepšit 5leté přežití na 73 % proti AML-BFM-98 s 65 % a přežití bez známek nemoci (EFS) na 56 % z 50 %. Zlepšení přežití bylo dosaženo vyšším zařazováním nemocných do vysokého rizika léčených intenzivnější CHT a TKB hlavně u rezistentních a relabujících nemocných. Podařilo se též snížit toxicitu léčby, když profylaktické ozařování CNS 12 Gy se ukázalo jako ekvivalentní 18 Gy u rizikových nemocných a liposomální DNR 80 mg/m2/den × 3 byl stejně účinný v navození KR jako idarubicin 12 mg/m2/den × 3, ale způsobil méně srdečních smrtí a komplikací. Další možnosti zlepšení vidí autoři v individualizaci léčby dle prognostických faktorů jako molekulárních markerů, měření minimální reziduální nemoci (MRD) a zavádění cílené léčby. Je úspěchem českých lékařů a nemocných, že se podíleli na těchto vrcholných výsledcích.

Sledováním mutací nukleofosminu 1 (NPM1), která se vyskytuje asi u 30 % AML, především u CN-AML, kde je asi ve 40 % přítomna současně s interní tandemovou duplikací Flt3 genu (Flt3-ITD) se zabývala K. Döhner u 212 nemocných s AML do 60 let. Po 2. indukční CHT byl pokles exprese mutací NPM1 významně větší u Flt3-ITD negativních ve srovnání s pozitivními AML a podobně tomu bylo po skončení celé CHT. Sledování hladiny exprese mutovaného NPM1 po skončení CHT ukázalo, že 20/22 nemocných s více jak 1 000 NPM1/104 ABL kopiemi zrelabovalo za medián 90 (11-709) dní. Oproti tomu 17 nemocných vykázalo intermitentní expresi NPM1, ale pod výše uvedenou hladinou, a žili v trvající 1. KR. U 5 nemocných došlo ke ztrátě mutace NPM1 v „relapsu“, přičemž u 3 z nich se objevila MLL-ITD, takže šlo u nich spíše o sekundární AML po léčbě než o relaps.

Jedna z nejrychleji smrtících AML - akutní promyelocytární leukemie (APL) se stala nejlépe léčitelnou AML po zavedení kombinace trans retinové kyseliny (ATRA) a CHT antracykliny v 90. letech s vyléčitelností přes 80-90 % nemocných ve studiích. Cílem léčby je dosáhnout tzv. molekulární remise (MolR), tj. nemožnosti průkazu (negativity) PML/RARA a RARA/PML transkriptů detekovaných pomoci kvantitativní RQ-PCR. Její negativita je totiž nezbytnou podmínkou dlouhodobě trvající KR a vyléčení, zatímco pozitivita (molekulární relaps) předchází klinický relaps APL v průměru asi o 3 měsíce (F. Lo Cocco, D. Grimwade). Vzhledem k vysokému procentu vyléčitelnosti nemocných s APL se monitorování MRD ukázalo finančně přínosné jen u vysoce rizikových nemocných s APL (leukocyty nad 10 × 109/l) při hodnocení poměru nákladů na získání roku života dle britské studie (D. Grimwade), V molekulárním relapsu lze bezpečněji navodit 2. KR a vyléčit nemocné. Problémem CHT u APL je u části nemocných její značná až letální kardiotoxicita a vývoj sekundárních MDS či AML. Avšak nemocní s APL odpovídají dobře na léčbu kysličníkem arsenitým (As2O3), kterým lze dosáhnout KR i MolR. Vzhledem k výše uvedeným komplikacím CHT se u nemocných s APL s nízkým rizikem, tj. s leukocyty pod 5 × 109/L, podávala léčba bez CHT pouze s As2O3 a ATRA za pečlivého monitorování MRD s velmi nadějnými výsledky na vyléčení, avšak pro konečné zhodnocení bude třeba jejich delší sledování (M. S. Tallmann). I přes tyto úspěchy včasná diagnostika APL je základní podmínkou, neboť v populaci nejméně 5 - 10 % nemocných s APL zemře na krvácivé projevy či sepsi v době diagnózy nebo ATRA syndrom v časné fázi léčby, přičemž u nemocných nad 55/60 let jde o 15-30 % (M. Sanz aj.).

R.A. Larson shrnul novinky o nejhůře léčitelném typu akutních lymfoblastických leukemiích (ALL) dospělých s Philadelphia (Ph) chromozómem či fúzním genem BCR/ABL, jejichž výskyt stoupá se vzrůstajících věkem od 11 % na 50 % u nemocných starších 60 let s B-prekursorovou ALL (BCP-ALL). Ve studii UKALLXII/E2993 z 266 nemocných dosáhlo KR jen 67 % po CHT a 25 % přežilo 3 roky, po přidání imatinibu 600 mg/den k CHT u 175 nemocných byla dosaženo 75 % KR a 42 % přežití ve 3 letech (p < 0,001). Ti, co podstoupili allogenní TKB, měli 59% přežití 3 let proti 28 % u těch bez TKD. Imatinib působí jako dosti specifický inhibitor tyrozinkinázy (TKI) produkované BCR/ABL genem, ale nedokáže sám vést k vyléčení a to většinou ani v kombinaci s CHT. Dochází totiž k různým mutacím v BCR/ABL genu, které vedou ke ztrátě citlivosti této tyrozinkinázy k imatinibu. Nově bylo objeveno, že tato TKI rezistence může být způsobena též tvorbou izoforem (bez schopnosti vázat se na DNA) produkovaných genem Ikaros (IKZF1), jenž je normálním regulátorem vývoje lymfocytů. Proto je součástí léčby Ph+ ALL allogenní či autologní TKB, která u nemocných nad 45-55 let je prováděna po přípravě s redukovanou intenzitou (RIC), přičemž jsou zkoušeny různé typy RIC. Další zlepšení výsledků léčby se očekávají od nových TKI, z nichž největší zkušenosti jsou s dasatinibem 100-140 mg/den, který proniká i do CNS na rozdíl od imatinibu. Zatím publikované studie s několika desítkami nemocných s Ph+ ALL dosahovaly až kolem 90 % KR po dasatinibu a CHT, ale mediány doby jejich sledování byly pod 2 roky. Jedná se o velmi drahou léčbu, protože podávání TKI přijde až kolem 1 miliónu Kč ročně, což limituje podávání dlouhodobé udržovací léčby TKI.

C-H. Pui referoval o léčbě dětských ALL v protokolu Total Therapy XVI, jehož cílem bylo zcela (!) vyloučit preventivní radioterapii CNS z léčby i u vysoce rizikových nemocných, jež může vést ke vzniku sekundárních nádorů, neuro-kognitivnímu deficitu, endokrinopatiím. Od roku 2008 bylo léčeno 180 dětí a ani u jednoho se zatím nevyskytla leukemická infiltrace CNS. Toho bylo dosaženo zintensivněním i.v. a intratekální CHT jakož i užíváním atraumatických jehel k punkcím mozkomíšního moku, prováděných v sedaci.

Z České republiky se Symposia ještě zúčastnili MUDr. L. Nováková (ÚHKT), MUDr. J. Vydra a MUDr. J. Polívka (FN Královské Vinohrady Praha). Zkrácené texty přednášek a abstrakta posterů jsou zájemcům dostupné v Annals of Hematology 2011; 90 (Suppl 1).

MUDr. Petr Lemež, CSc.

e-mail: plemez@post.cz

Doručeno do redakce: 12. 8. 2011