Význam antihypertenzní léčby u subklinického poškození mozku

Súhrn

Zhoršení kognitivních funkcí a vysoký krevní tlak jsou stavy často se vyskytující u starší populace. Poškození mikrocirkulace mozku úzce souvisí se změnami na velkých cévách. Vysoký krevní tlak a zvýšená cévní tuhost mohou vést k ovlivnění a poškození mikrocirkulace mozku a následnému zhoršení kognitivních funkcí a demence. Uvádíme možnost časné diagnózy subklinických poškození mozku pomocí magnetické rezonance a jejich preventivní ovlivnění antihypertenzní léčbou.

Klíčová slova:
hypertenze – kognitivní funkce – demence – mikrocirkulace mozku – prevence subklinického poškození mozku

Úvod

Vysoký krevní tlak, zhoršení kognitivních funkcí a demence jsou stavy, které se často vyskytují u starších pacientů. Populace stárne – v roce 2000 bylo na světě 600 milionů lidí nad 60 roků věku a v roce 2025 se předpokládá zdvojnásobení tohoto počtu. Jedinci nad 80 roků tvoří nejrychleji rostoucí skupinu v západních zemích. S tím souvisí výrazný vzestup pacientů se zhoršením kognitivních funkcí a demencí, a v důsledku toho vzniká sociální problém vzhledem k jejich ztrátě soběstačnosti. Demenci má asi 7 % pacientů nad 65 roků a 30 % nad 80 roků a předpokládá se zdvojnásobení během dalších 30 let [1,2]. Vzhledem k vysoké prevalenci hypertenze a demence u starších pacientů se mezi nimi hledá souvislost – tedy zda jde o proces stárnutí nebo vzájemného ovlivnění a zda může léčba hypertenze přinést pacientům prospěch. Odpověď na tuto otázku je třeba hledat v patofyziologické souvislosti mezi velkými a malými cévami; zdokonalit diagnostiku, a to především časných fází poškození mozkové tkáně.

Doporučení ESH/ESC z roku 2007 reaguje na tuto situaci a nově do něj byla zařazena subklinická orgánová poškození vysokým krevním tlakem. Snahou bylo diagnostikovat asymptomatická, počáteční stadia orgánových poškození. Některá subklinická orgánová poškození můžeme zjistit jednoduše a levně – tam patří např. elektrokardiogram, sérová hladina kreatininu, odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR), bílkovina v moči za 24 hod, mikroalbuminurie či protein­urie. Mohou být prováděny v běžné klinické praxi u všech hypertoniků. Na druhé straně máme ale metody, které vyžadují mnohem složitější či dražší vybavení (echokardiogram, sonografie karotid, zhodnocení rychlosti pulzové vlny a u mozkového poškození je využívána magnetická rezonance) (obr. 1) [3] .

Stárnutí cév a poškození mikrocirkulace

Subklinické poškození mozku je prezentováno poškozením mikrocirkulace, na kterém se podílí vaskulární rizikové faktory, které mohou vést ke zhoršení kognitivních funkcí a demenci. Hypertenze má vysokou prevalenci u starších pacientů a představuje hlavní kardiovaskulární rizikový faktor [4]. Bylo prokázáno, že především systolický krevní tlak je rizikovější než diastolický, a to především u pacientů nad 50 roků. Zvýšený systolický krevní tlak vede ke zvýšení tuhosti velkých cév. Zvýšená tuhost cév je nezávislý rizikový faktor cévních příhod a mortality [5]. Tím se výzkumný zájem posunul od mikrovaskulárního poškození mozku i k velkým cévám a jejich vzájemnému ovlivnění.

U pacientů s poklesem kognitivních funkcí byla zjištěna vyšší tuhost aorty a remodelace malých arterií, což bylo dáváno do souvislosti se stárnutím cév a nepříznivým vlivem hypertenze. Vzájemný vztah mezi tloušťkou intima-media (IMT) karotid a kognitivními funkcemi byl sledován v několika průřezových a longitudinálních studiích. Studie se velmi liší ve sledované populaci, definici IMT karotid i v neuropsychologickém testu použitém k hodnocení kognitivních funkcí. I přes tyto rozdíly byla ve všech stu­diích pozorována významná nepřímá závislost mezi IMT karotid a kognitivními funkcemi. Jinými slovy, čím tlustší je stěna karotid, tím horší jsou kognitivní funkce [6].

Ve skupině osob se zhoršením kognitivních funkcí, včetně osob s demencí, byla zjištěna vyšší rychlost šíření pulzní vlny (PWV) mezi karotidou a femorální tepnou, která je považována za standardní metodu stanovení tuhosti arterií [7]. Ztluštění stěny karotid, které je důsledkem vlivu aterosklerózy a vyšší zátěže dané hypertenzí, souvisí s několika kardiovaskulárními rizikovými faktory včetně metabolických, zánětlivých a stravovacích faktorů, které mají rovněž souvislost s poklesem kognitivních funkcí.

Patofyziologické poznámky

Se stárnutím dochází ke zvýšené tuhosti velkých cév, což vede ke zvýšení systolického krevního tlaku a pulzního tlaku. Na základě toho může dojít ke zhoršení mikrocirkulace v mozku v důsledku hypertrofie a remodelace drobných cév, což má za následek zvýšenou rezistenci k průtoku krve [6]. Recentní studie prokázaly těsný vztah mezi pulzním tlakem a zvýšenou tuhostí velkých cév a zhoršením mikrocirkulace [7]. Tento mechanizmus nebyl zcela jasně potvrzen. O‘Rourke a Safar předpokládají rozdíl v impedanci mozku a ledvin a jiných cévních řečišť, protože jsou prokrvovány kontinuálně a pasivně během systoly a diastoly, a upozorňují na to, že jejich vaskulární rezistence je velmi nízká. Tím může vysoký pulzní tlak a průtok vést k poškození mikrocirkulace a zhoršení kognitivních funkcí [8,9]. Další hypotézou je, že v důsledku vysokého pulzního tlaku dochází k obranné remodelaci cévní stěny malých cév zmenšením jejich průměru [10,11]. Patofyziologický vztah mezi systémovým poškozením arterií a poklesem kognitivních funkcí cévní etiologie lze analyzovat u každého typu arteriálního poškození, ovšem příčinnou souvislost lze stanovit jen obtížně.

K diagnostice poškození mikrocirkulace mozku využíváme:

• neuropsychologická vyšetření,
• magnetickou rezonanci (NMR),
• vliv farmakologické léčby.

V klinické praxi se u pacientů s kognitivními poruchami používá běžně CT nebo NMR. Mezi nejčastější typy mozkových poškození patří hyperdenzity bílé hmoty (HBH), kterou můžeme s různým stupněm závažnosti najít téměř u všech starších pacientů s hypertenzí [12]. Ale můžeme zachytit i němé infarkty, jejichž četnost kolísá v jednotlivých studiích mezi 10 a 30 % [13]. Dalším typem mozkového poškození, který byl popsán nedávno, jsou mozkové mikrohemoragie, které lze najít asi u 5 % jedinců. Stejně jako HBH a němé infarkty se mikrohemoragie vyskytují častěji u osob s hypertenzí. Hypertenze je hlavním rizikovým faktorem subklinického poškození mozku. Několik studií prokázalo, že nedostatečně léčená hypertenze souvisí s větším výskytem a rozsahem HBH. Svoji roli hraje nejspíš i závažnost hypertenze – čím vyšší krevní tlak, tím závažnější HBH [14,15].

Další studie popisují významný pozitivní vztah mezi tuhostí arterií a rozsahem nebo lokalizací HBH. Jsou i další možnosti vztahu mezi cévními změnami a kognitivními funkcemi, jako je remodelace malých tepen odebraných z podkoží či zúžení tepen sítnice zjištěné neinvazivním vyšetřením pomocí endoskopie nebo laserové průtokometrie, které korelují se zvýšenou tuhostí arterií a postižením malých cév mozku.

Nukleární magnetická rezonance a subklinická mozková poškození

Původně byly mozkové léze na NMR považovány za benigní a byly přisuzovány pouze stárnutí. V posledních 15 letech prokázalo několik studií zahrnujících velký počet osob s NMR vyšetřením mozku, že tyto léze nejsou tak němé a souvisejí s mírným poklesem kognitivních a motorických funkcí. Nedávno ale bylo zjištěno, že jsou spojeny i se zjevným kognitivním zhoršením nebo demencí [16,17] a depresí [18].

Malé, klinicky němé infarkty mozku představují zřejmě minimálně stejně významné riziko pro následný vznik demence jako klinicky zjevné cévní mozkové příhody. Ve většině případů není demence způsobena pouze cévními příčinami, ale také již existujícími degenerativními změnami, které jsou u starších pacientů velmi časté [19]. Vaskulární postižení může někdy u pacienta demaskovat probíhající Alzheimerovu chorobu. Vzájemné působení degenerativních faktorů a CMP jako rizikových faktorů demence ukázala studie Nun [20]. Tato studie na základě pitevních nálezů zjistila, že přítomnost malých lakunárních infarktů u osob splňujících kritéria Alzheimerovy choroby zvyšuje riziko klinické demence 20krát. Několik studií popsalo přítomnost HBH nebo němých infarktů jako prediktor výskytu CMP u obecné populace a recidiv CMP u pacientů po prodělané transientní ischemické atace nebo CMP. Velká studie 3C u starších osob, v rámci které se provedla NMR mozku u 1 924 účastníků ve věku nad 65 let, prokázala, že osoby v nejvyšším kvartilu výskytu HBH měly během dalšího sledování více než 5krát větší riziko CMP než jedinci s výskytem HBH pod střední hodnotu [21]. Zajímavé je, že u nich nebylo zjištěno zvýšené riziko jiných cévních příhod, což znamená, že HBH byly specifickým prediktorem rizika CMP.

Studie provedená na 142 hypertonicích bez zjevného kardiovaskulárního postižení využila NMR a ukázala, že subklinické cerebrovaskulární léze jsou mnohem častější (44 %) než kardiální léze (21 %) či poškození ledvin (26 %) a často se vyskytují izolovaně. Tyto léze se stále více dávají do souvislosti s poruchou kognitivních funkcí, což kvůli stárnutí populace představuje narůstající problém (obr. 2) [22,23].

Vliv antihypertenzní léčby na prevenci subklinického mozkového poškození

Vzhledem k tomu, že se hypertenze jeví jako hlavní ovlivnitelný rizikový faktor, zdá se logické ověřit nejprve hypotézu, že antihypertenzní léčba může ovlivnit vývoj neurologických poruch. Touto otázkou se zabývala klinická studie PROGRESS MRI [19], což je podstudie studie PROGRESS. Do této podstudie bylo zahrnuto 192 pacientů (průměrný věk 60 let), z nichž 89 bylo v rameni s aktivní léčbou a dalších 103 pacientů bylo v placebovém rameni. Každý účastník podstoupil na začátku studie vstupní NMR vyšetření mozku a druhé NMR vyšetření po průměrné době sledování 36 měsíců. Byly využity metody umožňující vytvořit co možná nejvíce srovnatelné snímky. Ty potom mohl podrobně zhodnotit nezávislý odborník, který neznal klinické údaje ani pořadí vyšetření a zaznamenal a změřil každou novou lézi. Výsledky vstupních snímků analyzoval neurolog a zjistil přítomnost středně závažných HBH u 13 % a těžkých HBH u 19 % pacientů. V době druhého NMR snímku klesl sTK průměrně o 11,2 mm Hg a dTK o 4,3 mm Hg. Obecné riziko nových HBH bylo o 43 % nižší v terapeutickém rameni než v placebovém rameni, i když tento rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,10). Objem nových HBH v terapeutickém rameni byl pouze pětinový v porovnání s objemem HBH v rameni s placebem (0,4 cm³ vs 2 cm³, p = 0,047). Největší rozdíl byl zjištěn ve skupině pacientů se závažným HBH na prvním NMR snímku. V této skupině nebyly u pacientů zařazených do terapeutického ramene pozorovány žádné nové léze, zatímco v placebové skupině se objem HBH zvýšil o 7,6 cm³ (p = 0,001). Tato skupina vykázala také největší progresi HBH během 4letého sledování, což potvrzují výsledky několika observačních studií. Konečně – nedávno ukázala studie PROGRESS, že pacienti s vysokým výskytem HBH mají 7,7krát vyšší riziko závažného poklesu kognitivních funkcí nebo demence (95% CI 2,1–28,6). Tyto předběžné výsledky jsou povzbudivé, protože poprvé ukázaly, že je možné zpomalit rozvoj HBH snížením arteriálního tlaku. Nicméně vzhledem k relativně malému počtu sledovaných pacientů nelze výsledky považovat za definitivní. Je nutné je potvrdit (nebo vyvrátit) u větší skupiny pacientů. Kromě toho měli všichni pacienti ve studii PROGRESS v anamnéze CMP, což zmenšuje možnost zobecnění těchto výsledků (obr. 3). Ideálním dalším krokem by byla studie s pacienty se středně závažnými a závažnými HBH. Máme nyní jasné důkazy, že u této skupiny pacientů dochází k rychlému nárůstu objemu HBH, ale i okamžitého rizika závažného zhoršení kognitivních funkcí a demence. Protože se ukázalo, že HBH hrají roli při vzniku a zhoršování poklesu kognitivních funkcí a demence, mohlo by být zpomalení jejich progrese základním kamenem širší strategie prevence demence a kompenzace vaskulárních rizikových faktorů.

Důkazy o důležité prognostické roli subklinického orgánového poškození stále narůstají, a to jak u pacientů s hypertenzí, tak u obecné populace. Při přítomnosti 2 známek orgánového poškození se KV riziko významně zvyšuje a pacient se dostává do vyšší rizikové kategorie. Dosud není z publikovaných dat jasné, zda subklinické orgánové poškození zvyšuje celkové KV riziko u pacientů s vysokým normálním TK, i když přítomnost samotného subklinického orgánového poškození či v kombinaci s dalšími riziky je spojena s 2–3násobným nárůstem relativního rizika u normotoniků. Guidelines z roku 2007 doporučují zahrnout relativní riziko do rozhodování o léčbě především mladých pacientů a pacientů ve středním věku. Nepoznaná subklinická orgánová poškození mohou hrát důležitou roli. V některých observačních studiích měli paradoxně vyšší incidenci KV příhod léčení hypertonici než neléčení. To může podporovat představu, že antihypertenzní léčba nemůže snížit vysoké riziko na nízké z toho důvodu, že antihypertenzní léčba byla zahájena pozdě, až v době orgánového poškození. Zjištění subklinického orgánového poškození může vést k časné léčebné intervenci a prevenci další progrese orgánového poškození.

Závěr

Stále roste počet dat, která potvrzují, že mikrovaskulární změny souvisí s poklesem kognitivních funkcí a demencí. Neuropsychologická vyšetření a NMR jsou potřebná k potvrzení těchto počínajících změn v mozku. Lékaři by měli mít na paměti vysokou prevalenci těchto změn. To by mělo vést k lepšímu pochopení patofyziologických vztahů, diagnostice, možné prevenci a léčebnému ovlivnění. Teprve budoucí studie prokážou, zda snížení arteriální tuhosti zlepší prokrvení vitálních orgánů a povede k prevenci poškození mozku u starších jedinců. Observační studie prokázaly vztah mezi hypertenzí, arte­riální tuhostí, mikrovaskulárním poškozením mozku a rizikem demence, zatímco klinické studie s antihypertenzivy ukázaly, že zde není jasný efekt léčby na riziko demence. Je pravda, že žádná studie nebyla plánována tak, aby odpověděla na otázku, zda léčba hypertenze povede k snížení rizika demence.

prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
www.fnusa.cz
e-mail: miroslav.soucek@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 28. 7. 2011