Revmatoidní artritida – nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění

Súhrn

Mortalita pacientů s revmatoidní artritidou je zvýšená v porovnání s běžnou populací a kardiovaskulární mortalita je pak zodpovědná za přibližně 1/2 předčasných úmrtí. Tradiční rizikové faktory pouze částečně vysvětlují zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění u těchto pacientů. Riziko kardiovaskulárních onemocnění asociované s revmatoidní artritidou je přibližně stejné jako u pacientů s diabetes mellitus. Revmatoidní artritida by měla být považována za nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění, podobně jako je tomu u diabetes mellitus. Přítomnost chronického zánětu je významná jak v patogenezi revmatoidní artritidy, tak i v patogenezi aterosklerózy a může být klíčovým mechanizmem, který je zodpovědný za zvýšené kardiovaskulární riziko. Pro snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s revmatoidní artritidou je kromě zvládnutí tradičních rizikových faktorů nezbytná co nejlepší kontrola vlastního onemocnění.

Klíčová slova:
revmatoidní artritida – kardiovaskulární onemocnění – mortalita

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je systémové, zánětlivé autoimunitní onemocnění, které postihuje 0,5–1 % populace [1]. Jedná se o chronické onemocnění, které vede ke zvýšené morbiditě, invaliditě, mortalitě a v průměru zkracuje délku života nemocných o 7–10 let [2–5].

Zvýšená mortalita u pacientů s RA byla v posledních desítkách let prokázána v řadě studií. Nejčastější příčinou úmrtí u těchto nemocných byla kardio­vaskulární (KV) onemocnění [6,7]. Řada studií se také zabývala hodnocením KV rizika u pacientů s RA, stanovením rizikových skupin nemocných, identifikací rizikových faktorů a jejich možným podílem na KV mortalitě. Některé studie u pacientů s RA hodnotily vliv chronického zánětu na zvýšení KV rizika, jiné studie např. porovnávaly KV riziko mezi skupinou pacientů s RA a skupinou pacientů s diabetes mellitus. Na základě dostupných literárních dat byla nedávno vytvořena a publikována doporučení EULAR pro hodnocení KV rizika a další postup u pacientů s RA a ostatními zánětlivými chorobami.

Kardiovaskulární mortalita u revmatoidní artritidy

V metaanalýze 24 publikovaných mortalitních studií zahrnujících více než 110 000 pacientů s RA bylo u těchto pacientů prokázáno o 50 % vyšší riziko úmrtí na KV onemocnění ve srovnání s běžnou populací [8].

Vyhodnocena byla také data pocházející z epidemiologického projektu v Rochestru. Zařazeno bylo téměř 600 pacientů s RA a dále stejně velká kontrolní skupina osob srovnatelná co do věku a pohlaví. V kohortě pacientů s RA bylo patrné zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s běžnou populací. Standardizovaný úmrtnostní index (SMR – standardized mortality ratio) měl hodnotu 1,27 (SMR 1,27; p < 0,001) [9].

Ve Wallberg-Jonssonově kohortě zahrnující přes 600 pacientů s RA byla kardiovaskulární onemocnění příčinou 53 % úmrtí. Ve srovnání s běžnou populací bylo riziko úmrtí na KV onemocnění významně zvýšené (SMR 1,46; p < 0,001) [10].

Ve velké Solomonově kohortě zahrnující přes 114 000 žen ve věku 30–50 let bylo riziko infarktu myokardu u pacientů s RA přibližně 2násobné ve srovnání s běžnou populací. U pacientek, které měly RA alespoň 10 roků, bylo riziko infarktu myokardu 3násobné [11]. Oproti běžné populaci bylo u pacientů s RA vyšší riziko němé ischemie myokardu a náhlé smrti [7,12–13].

Kardiovaskulární riziko: revmatoidní artritida vs diabetes mellitus

Diabetes mellitus (DM) je dobře známý rizikový faktor KV onemocnění. Poslední dobou bylo publikováno několik studií, jejichž cílem bylo porovnat výskyt KV onemocnění ve skupině pacientů s DM a ve skupině pacientů s RA.

V holandské studii byla hodnocena asociace RA, DM 2. typu a KV onemocnění. Prevalence KV onemocnění (koronárních, cerebrovaskulárních a onemocnění periferních tepen) byla hodnocena a porovnána u skupiny pacientů s RA (diagnostikovanou v letech 1989–2001, studie CARRE) a skupiny pacientů s DM (studie Hoorn). Celkem byly hodnoceny 3 skupiny. První skupina byli pacienti s RA, kteří měli normální hladinu glukózy (RA skupina; n = 294). Druhá skupina byli pacienti s DM 2. typu (DM skupina, n = 194) a třetí skupina byla kontrolní a zahrnovala osoby s normální hladinou glukózy nalačno (skupina bez DM a bez RA, n = 258). Prevalence KV onemocnění byla u skupiny bez DM 5 % (95% CI 2,3–7,7 %), u skupiny s DM byla 12,4 % (95% CI 7,5–17,3 %) a u skupiny s RA (a bez DM) byla 12,9 % (95% CI 8,8–17,0 %). KV riziko u pacientů s RA bylo srovnatelné s KV rizikem u pacientů s DM. Ve srovnání s běžnou populací bylo riziko KV onemocnění u pacientů s RA 2–3krát vyšší, což bylo přibližně stejné jako u pacientů s DM. Ve skupině pacientů s RA byl vyšší výskyt onemocnění koronárních arterií, zatímco ve skupině pacientů s DM dominovalo onemocnění periferních tepen [14].

Rozsáhlá dánská kohorta měla za cíl zhodnotit riziko infarktu myokardu u pacientů s RA a u pacientů s DM. Studie zahrnovala dánskou populaci osob starších 16 let a hodnotila 10leté období. Po adjustaci k věku a pohlaví bylo riziko infarktu myokardu u pacientů s DM přibližně o 70 % vyšší oproti běžné populaci. Riziko infarktu myokardu u pacientů s RA bylo přibližně stejné jako u osob bez RA, které byly o 10 let starší [15]. Obdobně se v Kremersově studii prokázalo, že riziko KV onemocnění u pacientů s RA bylo přibližně stejné jako u osob bez RA, které byly o 5–10 let starší [16].

Nedávno byla publikována komparativní studie, která měla za cíl zhodnotit preklinickou aterosklerózu u skupiny pacientů s RA a u skupiny pacientů s DM. Tyto dvě skupiny pak byly porovnány s kontrolní skupinou. Uvedené skupiny byly srovnatelné co do věku, pohlaví a délky trvání choroby (skupiny s RA a DM). Hodnocena byla endoteliální dysfunkce pomocí metody FMD (flow-mediated dilatation), dále byly hodnoceny parametry šíření pulzové vlny reprezentující tepennou tuhost (arterial stiffness) a ukazující na funkční a strukturální stav cévní stěny [17,18].

Pomocí ultrazvuku byla měřena tloušťka intimy-medie (IMT – intima--media thickness) karotických tepen, což je marker pokročilosti aterosklerotického procesu v cévní stěně [19]. Dále byla hodnocena relativní echogenita aterosklerotických plátů, což je marker nestability plátu, který je asociovaný s budoucí KV příhodou [20]. Vyhodnocením dat bylo zjištěno, že u pacientů s RA a u pacientů s DM, kteří měli stejnou délku trvání onemocnění, je preklinická ateroskleróza srovnatelná co do frekvence a tíže. Trvání RA bylo asociováno s tuhostí tepen, zatímco aktivita RA byla asociována s nestabilitou plátů. RA i DM byly nezávisle asociovány s parametrem IMT. Markery preklinické aterosklerózy byly stejné u obou skupin pacientů (RA a DM). RA (nikoliv DM) byla nezávisle asociována s endoteliální dysfunkcí [21]. Jak tedy vyplývá z řady studií, lze RA považovat za významný rizikový faktor KV onemocnění, který je co do závažnosti srovnatelný s DM.

Kardiovaskulární rizikové faktory a revmatoidní artritida

Tradiční rizikové faktory KV onemocnění, markery aktivity RA a délka trvání nemoci mohou v různé míře ovlivnit výskyt KV příhody u pacientů s RA. Tradiční rizikové faktory KV onemocnění, jako jsou např. hypertenze, hyperlipidemie, kouření, obezita a další, nemohou u pacientů s RA dostatečně vysvětlit zvýšený výskyt KV příhod [22,23]. Dalšími faktory, které mohou přispět ke zvýšenému KV riziku u pacientů s RA, jsou některé užívané léky (např. glukokortikoidy či nesteroidní antirevmatika), nedostatečná léčba tradičních KV rizikových faktorů u těchto pacientů a především pak akcelerace aterosklerózy při zánětlivém procesu u RA (obr. 1) [24–27].

Ateroskleróza je považována za primárně zánětlivý proces, který se dlouhodobě vyvíjí. Zánětlivá reakce má vliv na rozvoj aterosklerózy v celém jejím průběhu, tj. od adheze mononukleárních buněk na cévní endotel až po rupturu nestabilních aterosklerotických plátů a následný rozvoj KV příhod. Autoimunitní zánět hraje důležitou roli u RA a samotný chronický zánětlivý stav potom způsobí předčasnou manifestaci aterosklerózy. T-lymfocyty hrají důležitou roli u RA, některá data ukazují na jejich roli u akutních koronárních syndromů a při nestabilitě aterosklerotických plátů [28–31]. V běžné populaci jsou už i nízké hodnoty CRP (1–3 mg/l) asociovány s dvojnásobným rizikem KV onemocnění [32]. V retrospektivní studii byla vysoká aktivita RA asociována se zvýšeným KV rizikem [33]. U pacientů se zánětlivou polyartritidou pak hodnoty CRP v počátku onemocnění přímo korelují s rizikem úmrtí z KV příčin [34]. Stupeň a trvání systémového zánětu u pacientů s RA má vliv na akceleraci aterosklerózy.

Hodnota parametru IMT karotických tepen je významný marker pro stanovení preklinické aterosklerózy a je také prediktorem KV rizika v běžné populaci [35]. Analýza 22 studií, které zahrnovaly téměř 1 400 pacientů s RA a téměř 1 200 kontrol, ukázala u pacientů s RA vyšší hodnoty IMT o 0,09 mm (95% CI 0,07–0,11 mm) [36]. Pokud přihlédneme k hodnotám uváděným pro běžnou populaci, pak by toto navýšení IMT (o 0,09 mm) odpovídalo přibližně 15% navýšení KV rizika [37]. U pacientů s RA je však KV riziko průměrně 2krát vyšší, což je značně více, než bychom očekávali při uvedeném navýšení IMT. Nejenom rozsah aterosklerózy, ale také nestabilita aterosklerotických plátů, jejich časnější a snadnější ruptura hraje významnou roli u zánětlivých onemocnění, jako je RA [27].

EULAR doporučení

V roce 2010 byla publikována doporučení EULAR (Evropská liga proti revmatismu) pro hodnocení a management KV rizika u pacientů s RA a ostatními zánětlivými onemocněními. V doporučeních je shrnuto, že RA je onemocnění asociované se zvýšeným KV rizikem. Toto zvýšení rizika pak souvisí jak s vyšší prevalencí tradičních rizikových faktorů u pacientů s RA [38–41], tak i s působením samotného zánětlivého procesu [24,42–44]. Kromě kontroly tradičních rizikových faktorů je ke snížení KV rizika nutná i adekvátní kontrola aktivity onemocnění. Zdůrazněn je význam léků, jako jsou metotrexát a anti-TNF-α, u nichž byla prokázána asociace s poklesem KV rizika [45–47]. Při terapii metotrexátem je doporučeno podávání kyseliny listové jako prevence metotrexátem asociované hyperhomocysteinemie, která má toxický efekt na endotel a působí prokoagulačně [48,49].

Pro hodnocení rizika KV onemocnění byly vytvořeny různé multifaktoriální modely. Jedním z těchto modelů je i model SCORE. Riziko je zde definováno z hlediska 10leté pravděpodobnosti vzniku fatální KV příhody. Hodnocení pomoci uvedeného modelu lze snadno přizpůsobit podmínkám v jednotlivých zemích. Evropská doporučení pro prevenci KV onemocnění se stala základem pro vytvoření společných doporučení českých odborných společností pro prevenci KV onemocnění [50].

Pro pacienty s revmatoidní artritidou je dle uvedených EULAR doporučení nutno modely pro skórování rizika přizpůsobit vynásobením multi­plikačním faktorem 1,5. Tento faktor se použije, pokud pacient splňuje alespoň 2 kritéria ze 3 (trvání RA nad 10 let; pozitivní revmatoidní faktor nebo anticitrulinové protilátky; mimokloubní projevy). Kritérium trvání choroby je důležitým prediktorem zvýšené KV mortality. Další uvedená kritéria, jako pozitivní revmatoidní faktor, pozitivní anticitrulinové protilátky a extra­artikulární manifestace, patří mezi významné prognostické faktory z hlediska KV rizika [51]. Pacienti s RA, zvláště ti s vysokou aktivitou, mají snížený HDL-cholesterol a vysokou hladinu triglyceridů [52,53]. V modelu SCORE je proto doporučeno použít poměr celkového cholesterolu vůči HDL-cholesterolu.

V dalších bodech je např. doporučeno používání glukokortikoidů v co nejnižší možné dávce a opatrnost při terapii koxiby a nesteroidními antirevmatiky, a to především u pacientů s dokumentovaným KV onemocněním nebo s výskytem KV rizikových faktorů [51]. V případě terapie hypertenze je vhodné upřednostnit inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II kvůli jejich antiinflamatornímu potenciálu [54,55].

Závěr

Hlavní příčinou vyšší mortality u pacientů RA jsou KV onemocnění, přičemž riziko KV příhody je 1,5–3krát vyšší oproti běžné populaci. Tradiční rizikové faktory KV onemocnění mohou pouze částečně vysvětlit zvýšenou KV mortalitu u těchto pacientů. Mezi mechanizmy, které se podílejí na nárůstu KV rizika u pacientů s RA, patří zejména samotný zánětlivý proces. Ten pak hraje klíčovou roli v akceleraci aterosklerózy a může působit potenciačně s tradičními KV rizikovými faktory.

Riziko KV onemocnění asociované s RA je přibližně stejné jako u pacientů s diabetem. RA lze považovat za nezávislý rizikový faktor KV onemocnění, který je co do závažnosti srovnatelný s DM.

U pacientů s RA je třeba úsilí směřující ke snížení mortality zaměřit jak na zvládnutí tradičních KV rizikových faktorů, tak na zlepšení kontroly onemocnění. V první řadě je důležité aktivně identifikovat nejvíce ohrožené skupiny pacientů s RA a k tomu nám mohou dopomoci zmíněná EULAR doporučení. Stále však existuje řada otázek, na které bude třeba najít odpovědět. Např. v nedávno publikované práci Crowsona byli popsáni pacienti s RA, kteří podle modifikovaného SCORE modelu nebyli hodnoceni jako vysoce rizikoví, a přesto se u nich vyskytly KV příhody. Tito pacienti měli vysokou zánětlivou aktivitu, ale měli málo nebo neměli žádné klasické KV rizikové faktory [56]. V další práci zahrnující pacienty s RA bez klasických KV rizikových faktorů a bez klinických projevů KV onemocnění byla pozorována zvýšená incidence subklinické aterosklerózy, která byla manifestována zvýšenou hodnotou IMT karotických tepen [57,58].

Podle uvedených EULAR doporučení je jedním z kritérií pro uplatnění multiplikačního faktoru délka trvání onemocnění nad 10 roků. Zvýšené KV riziko u pacientů s RA však bylo prokázáno i dříve od počátku onemocnění. Několik studií dokonce ukázalo na zvýšené KV riziko už v počátku onemocnění [59]. Zvýšené KV riziko bylo v řadě studií prokázáno u pacientů s pozitivním revmatoidním faktorem nebo pozitivními anticitrulinovými protilátkami. Otázkou zatím zůstává, jaké je KV riziko u pacientů, kteří mají uvedené protilátky negativní. Hodnota faktoru 1,5 byla stanovena na základě vyhodnocení mnoha studií, které porovnávaly KV riziko u RA pacientů ve srovnání s běžnou populací. Lze předpokládat, že u podskupiny pacientů s RA, kteří splní 2 ze 3 kritérií, by toto navýšení oproti běžné populaci mohlo být i větší než 1,5násobné.

Obecně lze říci, že nástroje určené pro hodnocení KV rizika u běžné populace i s použitím multiplikačního faktoru nemusejí přesně stanovit KV riziko pro všechny pacienty s RA. Pacienti, kteří splňují kritéria pro použití multiplikačního faktoru, však mají jednoznačně zvýšené KV riziko. Bylo však prokázáno, že existují i pacienti, kteří tato kritéria nenaplní, přesto mají KV riziko zvýšené také.

Je známo, že preventivní opatření jsou nejúčinnější pouze tehdy, pokud jsou zaměřena na jedince s nejvyšším rizikem. Hlavním cílem je tedy najít takový multifaktoriální model rizika, který nám pomůže tyto nejvíce ohrožené jedince identifikovat. Uvedená EULAR doporučení nám mají pomoci tuto skupinu pacientů s RA identifikovat. Nadále však existuje řada otázek, na které bude třeba odpovědět, a k tomu by nám pomoci další probíhající výzkum v této oblasti.

MUDr. Vlastimil Ráček

www.fnusa.cz

e-mail: vlastimil.racek@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 23. 5. 2012

Přijato po recenzi: 6. 8. 2012