Jak definovat osoby s vysokým rizikem pankreatického karcinomu

Souhrn

Pankreatický karcinom patří mezi onemocnění s neobyčejně špatnou prognózou. Důvodem je především pozdní diagnostika nemoci, protože jedinou efektivní kurativní metodou je stále chirurgická resekce a ta při diagnostice není možná. Je známo, že pětileté přežití nemoci není vyšší než 5,0 %, a stejně tak platí, že počet nových diagnóz ve světě za kalendářní rok se rovná počtu úmrtí za kalendářní rok – tj. 300 000 osob. Dosud neexistuje žádný efektivní screening pankreatického karcinomu u asymptomatických osob. Jistou nadějí se proto zdá být identifikace rizikových faktorů a jejich nositelů vzhledem k možné indukci nádorového bujení. Mezi tyto faktory patří dědičná onemocnění, jako je Peutz-Jeghersův syndrom, familiární střevní polypóza, melanoma mole, hereditární pankreatitida nebo rodinný výskyt karcinomu pankreatu. Nejen faktory genetické, ale i řada iniciálně benigních onemocnění, jako je chronická pankreatitida, diabetes mellitus anebo obezita, patří rovněž mezi rizikové faktory. V současné době mezinárodní konzorcium účastníků z 15 států připravilo tuto alternativu screeningu, jejímž cílem je aktivní identifikace nádorem pankreatu ohrožených osob, vyšetření členů jejich rodin a následná pravidelná dispenzarizace při využití především CECT a endosonografie.

Klíčová slova:
karcinom pankreatu – rizikové faktory – chronický zánět – genetická onemocnění

Úvod

Pankreatický karcinom (dg. C25) patří mezi onemocnění, jejichž průběh incidence a mortality zůstává dlouhodobě souběžný. Celosvětový odhad v roce 2008 činil téměř 279 000 nových případů a 267 000 zemřelých se shodným zastoupením 52 % u mužů a 48 % u žen. U obyvatel méně vyspělých zemí se uvádí 40,4 % (112 500) nových onemocnění a vyspělých zemí 59,6 % (166 000), z toho téměř 70 000 v zemích EU. Zatímco ve vyspělých zemích bylo do věku 65 let nově nemocných 36,2 % mužů a 23,6 % žen, v EU jen 35 % mužů a 22,3 % žen, v méně rozvinutých zemích to bylo 49,1 % mužů a 41,8 % žen [1]. Při pokračujícím výskytu se v roce 2030 očekává ve světě 499 000 nových případů (graf 1), z toho při očekávaném stárnutí populace bude do 65 let ve vyspělých zemích 28,3 % mužů a 18,4 % žen, v EU 28,9 % mužů a 18,6 % žen, v méně vyspělých zemích 42,5 % mužů a 35,3 % žen. Podle recentní statistiky v roce 2009 připadlo v ČR na 100 000 mužů 18,9 nemocných a 18,6 zemřelých, na 100 000 žen 18,6 nemocných a 16,6 zemřelých [2]. U české populace bylo v letech 1976–2009 hlášeno u mužů 25 378, u žen 23 284 nových nádorů pankreatu. Je pozoruhodné, že z toho v letech 1976–2005 bylo 562 (57,1 % mužů, 42,9 % žen) nemocných s primárním nádorem pankreatu postiženo dalším topograficky a histologicky odlišným novotvarem a u 3 070 (51,5 % mužů, 48,5 % žen) nemocných předcházel nádoru pankreatu jiný primární novotvar [3].

Přes nepochybný pokrok v oblasti nových diagnostických metod je dia­gnostika časných stadií pankreatického karcinomu stále nedostatečná a přežití osob je ve srovnání s jinými nádory poměrně nízké. I přesto vzrostla jeho průřezová prevalence mezi roky 1989 a 2005 u mužů ze 431 (8,6/100 000) na 629 (12,6/100 000), u žen z 355 (6,7/100 000) na 637 (12,2/100 000) a může v roce 2015 překročit 1 400 dispenzarizovaných [4].

Stále platí, že pouze úplné chirurgické odstranění nádoru je jedinou efektivní léčebnou metodou nemocných s karcinomem pankreatu.

Pankreatický karcinom je neobyčejně agresivně probíhajícím onemocněním a pětileté přežití osob s pankreatickým karcinomem nepřesahuje 5,0 %. Jestliže se však zdaří úplná resekce nádoru, jsou odstraněny lymfatické uzliny a linie operačního řezu je bez průkazu nádorových buněk, stoupá pětileté přežívání až na 41 %.

Protože plošný screening pankreatického karcinomu u asymptomastických jedinců je stále jednou z temných oblastí gastroonkologie, soustředí se pozornost pankreatologů na identifikaci rizikových faktorů a rizikem pankreatického karcinomu ohrožených osob.

Mezi tyto rizikové faktory patří rodinná anamnéza pankreatického karcinomu, tzv. family pancreatic cancer [5], skupina hereditárních chorob [6], se vznikem pankreatického karcinomu úzce spojených [7–9]. Rizikovým faktorem pankreatického karcinomu se zdá být rovněž diabetes mellitus [10–13], obezita [14,15,21], chronická pankreatitida nehereditární [16], intraduktální papilární mucinózní neoplazie [17–20] a nepochybným rizikovým faktorem je životní styl – kouření a stravovací zvyklosti.

Lze předpokládat, že jestliže je u osob s více než jedním z výše uvedených rizikových faktorů v rámci systematické dispenzarizace a při intervalu jedenkrát ročně provedeno vyšetření endosonografické a/anebo CT vyšetření pankreatu, naskýtá se reálná šance diagnostikovat iniciální stadia nemoci, a tím chirurgicky resekabilní formy pankreatického karcinomu [11,22,23].

Anamnestické údaje

Tzv. rodinná forma pankreatického karcinomu (family pancreatic cancer) je definována jako výskyt pankreatického karcinomu nejméně u dvou členů rodiny v přímém příbuzenském vztahu s nemocným, u kterého byl diagnostikován pankreatický karcinom. Přibližně 4–8 % pacientů s pankreatickým karcinomem má rodinou zátěž karcinomu. Riziko jeho vzniku u této skupiny osob je 13krát vyšší než u běžné populace [5,24].

Neobyčejně významnou skupinou z pohledu rizika vzniku pankreatického karcinomu je skupina hereditárních chorob, mezi které patří hereditární forma pankreatitidy [6,25], Peutz--Jeghersův syndrom [7], familiární adenomatózní polypóza, ale i vzácná familiární melanoma mole [8]. Všechna tato onemocnění bývají označována jako hereditární syndrom pankreatického karcinomu.

Vyšetřili jsme v průběhu dvou let (2010–2011) skupinu osob s některými výše uvedenými nemocemi (tab. 1) a identifikovali ve všech případech chirurgicky řešitelná stadia pankreatického karcinomu.

Diabetes mellitus

Existuje řada studií prokazující vztah mezi pankreatickým karcinomem a dia­betes mellitus [11,12]. Dle epidemiologických studií je riziko vzniku pankreatického karcinomu u osob s diabetem 1,85–2,12krát vyšší než u populace bez diabetu. Metaanalýza Calleho et al z roku 1998 prokázala u osob s trváním diabetu déle než pět let relativní riziko vzniku pankreatického karcinomu 2,1krát vyšší než tomu bylo u populace bez diabetu [11]. Ogawova prospektivní studie z roku 2002 sledovala pomocí ERCP osoby s diabetes mellitus, který vznikl a byl diagnostikován po 50. roce věku [26]. U této selektované skupiny osob byly prokázány abnormality nejen v hladinách sérové glukózy, ale i zvýšené hladiny pankreatických enzymů a nádorových markerů. Celková incidence pankreatického karcinomu u této skupiny byla 7,4. Ve skupině 105 osob, kdy diabetes mellitus byl diagnostikou déle než tři roky před vznikem karcinomu pankreatu, byla incidence 3,8 %, avšak u osob, kdy interval mezi diagnózou diabetu a diagnózou karcinomu nebyl delší než tři roky, byla incidence 13,7 %. V retrospektivní studii Trny et al byl diabetes přítomen u 35,2 % pitvaných pacientů s karcinomem pankreatu [27]. Řada studií prokázala, že zřejmě významnou roli v karcinogenezi pankreatu hraje vysoká hladina krevního cukru v době lačnění, podobně jako vysoká hladina inzulinemie a inzulinová rezistence [28,29]. Hyperinzulinemie nejen může iniciovat vznik nádoru, ale ovlivňuje i jeho progresi.

Obezita

Obezita a obecně excesivní nadváha patří mezi další rizikové faktory indukce pankreatického karcinomu a nejen pankreatického karcinomu [30,31]. Velká studie provedená v Japonsku z roku 2007 [15] prokázala u osob s BMI 30,0 až 3,5krát vyšší riziko vzniku karcinomu u mužů a i další studie tyto nálezy potvrdily [14,15].

Chronická pankreatitida

Chronický zánět patří mezi významné rizikové faktory v karcinogenezi pankreatu [32,33]. Toto tvrzení platí již od poloviny 19. století, kdy tento postulát poprvé vyjádřil německý patolog Virchow. V dalších letech toto bylo řadou autorů potvrzeno, a to nejen pokud jde o karcinom pankreatu, ale známá je souvislost mezi infekcí Helicobacter pylori s gastritidou a žaludečním karcinomem, refluxní ezofagitidou a karcinomem jícnu nebo bylo popsáno riziko karcinomu tlustého střeva u osob s dlouhodobě probíhající extenzivní formou nespecifického střevního zánětu.

Relativní riziko karcinomu pankreatu u osob s chronickou pankreatitidou je až 8–16krát vyšší oproti běžné populaci [16], v japonské studii je toto riziko dokonce 20krát vyšší.

Hereditární pankreatitida je dnes exaktně identifikována jako autozomálně dominantní onemocnění, kde základním mechanizmem vzniku mutace genu pro kationický trypsinogen na chromozomu 7q35. U této formy pankreatitidy je riziko vzniku pankreatického karcinomu velmi vysoké, a to 60krát vyšší riziko než u běžné populace [6].

Intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN) – typ postihující sekundární větve pankreatického vývodu – je spojena s nálezem synchronního nebo metachronního pankreatického karcinomu. Výskyt je nejčastěji u vyšších věkových skupin, obvykle po 60. roce života. Nálezu IPMN je třeba věnovat velkou pozornost, protože doba progrese do malignity je poměrně krátká, navíc se často jedná o formu carcinoma in situ. Cytologické vyšetření pankreatické šťávy je důležitým vyšetřením, přinášejícím zásadní diagnostickou informaci. Na IPMN je třeba pomýšlet i u malých pankreatických cystických útvarů, jejichž průměr není větší než 1,0 cm [18,20]. Časná diagnostika je prakticky vždy indikací k chirurgickému řešení.

Životní styl (tzv. enviromentální toxiny)

V současné době je dostatek důkazů o významu kouření při vzniku pankrea­tického karcinomu [34,35]. U kuřáků je až třikrát vyšší riziko vzniku pankrea­tického karcinomu oproti nekuřákům a zřejmě existuje přímý vztah mezi dobou kouření a množstvím cigaret za den. V naší prospektivní studii jsme potvrdili, že u kuřáků s diabetem je kouření nezávislým rizikovým faktorem vzniku malignity [36].

Již ne tak jednoznačná data jsou o vztahu alkoholu a pankreatického karcinomu, pravděpodobně se bude jednat o roli zprostředkovanou, kdy alkohol indukuje vznik chronické alkoholické pankreatitidy a ta je rizikovým faktorem karcinomu [35,37]. Nebyl prokázán jednoznačný vztah mezi karcinomem pankreatu a pitím kávy [38,39].

Závěr

Karcinom pankreatu patří z pohledu epidemiologických dat k nádorům zvláště agresivním, kdy navíc současné diagnostické možnosti a efektivní terapie často selhávají. Není stále dostatečná senzitivita a specificita diagnostiky časných stadií nemoci, a tak v době, kdy přichází nemocný se svými subjektivními potížemi, je většinou diagnostikován již stav pokročilý, radikálním chirurgickým výkonem neřešitelný.

Bohužel ani screening pankreatického karcinomu prakticky neexistuje, a tak jako slibné se jeví aktivní vyhledávání a identifikace rizikových faktorů u osob ohrožených karcinomem pankreatu. Tento přístup ovšem v prvé řadě vyžaduje výše uvedené rizikové faktory znát a systematicky pak vyšetřovat jejich nositele a jejich rodiny. V současné době zahájená multicen­trická mezinárodní studie CAPS je právě tímto směrem zaměřena. Bez nadsázky lze říci, že čas na aktivní formy využití různých modifikací screeningu pankrea­tického karcinomu, zaměřených na diagnostiku časných stadií onemocnění, nastal.

prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

www.osu.cz

e-mail: petr.dite@osu.cz

Doručeno do redakce: 17. 5. 2012