Perindopril v léčbě hypertenze a kardiovaskulárních chorob: evoluce pokračuje orodisperzní formou

Súhrn

Perindopril je dlouhodobě působící ACE‑inhibitor s 24hodinovým trváním účinku. V řadě velkých randomizovaných klinických studií byl potvrzen jeho příznivý účinek na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod u širokého spektra pacientů: hypertoniků, diabetiků, pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční, pacientů staršího věku nebo po prodělané cévní mozkové příhodě. Rozšiřující se paleta různých fixních kombinací a nových lékových forem včetně nově uvedených orodisperzních tablet perindoprilu umožňuje optimalizovat léčbu každého pacienta, zvýšit jeho adherenci k léčbě a také zlepšit dlouhodobou kontrolu krevního tlaku s následným efektem na snížení morbidity a mortality.

Klíčová slova:
hypertenze –  kardiovaskulární onemocnění –  léčba –  perindopril –  lékové formy –  orodisperzní tablety

Úvod

Inhibitory angiotenzin‑konvertujícího enzymu (ACE‑inhibitory, ACE- I) byly původně vyvinuty jako antihypertenziva a v klinické praxi jsou používány již více než 3 dekády (captopril byl jako první perorální ACE‑inhibitor uveden v roce 1981) [1]. Záhy však byla rozpoznána jejich účinnost v léčbě srdečních, cévních a renálních onemocnění, a proto nyní patří mezi nejpoužívanější léky v terapii kardiovaskulárních onemocnění.

V současnosti je v České republice používáno 13 různých ACE‑inhibitorů. Všechny snižují krevní tlak, jednotlivé ACE‑inhibitory se však výrazně liší svými farmakologickými vlastnostmi a také schopnostmi pozitivně ovlivňovat průběh jednotlivých kardiovaskulárních onemocnění. Např. v léčbě normotenzních nemocných s chronickou ischemickou chorobou srdeční (ICHS) jsou v doporučeních České kardiologické společnosti z ACE‑inhibitorů preferovány pouze perindopril a ramipril, pro které existují důkazy o příznivém dopadu léčby na prognózu a výskyt kardiovaskulárních příhod [2].

Cílem tohoto článku je stručně shrnout farmakologický profil perindo­prilu, jeho data z velkých kardiovaskulárních studií a také probíhající „evoluci“ v lékových formách a kombinacích, ve kterých bývá pacientům předepisován.

Perindopril v léčbě hypertenze

Perindopril je dlouhodobě působící ACE‑inhibitor, jehož 24hodinové trvání účinku umožňuje podávání 1krát denně. Podobně jako řada ostatních ACE- I se podává jako prodrug (ethyl­ester aktivní dikyseliny perindoprilátu), protože samotná aktivní látka perindoprilát se z gastrointestinálního traktu špatně absorbuje. Oproti ostatním ACE‑inhibitorům v této třídě má perindopril několik unikátních vlastností, např. vyšší afinitu ke tkáňovému a cirkulujícímu ACE, o kterých se předpokládá, že souvisí s jeho schopností pronikat do aterosklerotických plátů [3].

Nová aktualizovaná česká doporučení pro léčbu hypertenze považují inhibitory systému renin‑angiotenzin (ACE‑inhibitory a AT₁‑blokátory) a blokátory kalciových kanálů za tzv. univerzální antihypertenziva, která mají být první volbou v léčbě pacientů s hypertenzí. ACE‑inhibitory mají vedle svého antihypertenzního účinku i kardioprotektivní, vazoprotektivní a renoprotektivní efekt a příznivé účinky na metabolizmus cukrů. Zlepšují prognózu u vysoce rizikových nemocných s ICHS, CMP, periferní aterosklerózou nebo u diabetiků. Jejich podávání také snižuje riziko nově vzniklého diabetu 2. typu [4]. Stavy a komorbidity podporující použití ACE‑inhibitorů v léčbě hypertenze jsou uvedeny v tab. 1.

Studie ASCOT- BPLA (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm) [5] hodnotila vliv kombinační léčby amlodipin + perindopril v porovnání s kombinací atenolol + bendroflumethiazid na výskyt kardiovaskulárních (KV) příhod. Studie zahrnula více než 19 000 pacientů s hypertenzí a nejméně 3 kardiovaskulárními rizikovými faktory. Kombinace perindoprilu s amlodipinem významně snížila celkovou mortalitu o 14 %, kardiovaskulární mortalitu o 24 % (graf 1), výskyt cévní mozkové příhody o 23 % a výskyt nově vzniklého diabetes mellitus o 30 % [5].

Takto výrazné snížení KV morbidity a mortality ve studii ASCOT- BPLA nelze zcela vysvětlit mírným rozdílem systolic­kého a diastolického tlaku, který byl mezi oběma léčebnými rameny pouze 2,7/ 1,9 mm Hg ve prospěch kombinace perindopril + amlodipin. Na příznivých výsledcích se pravděpodobně také podílí výraznější snížení centrálního krevního tlaku a ovlivnění jeho variability. V podstudii CAFE byl mezi oběma větvemi rozdíl v brachiálním systolickém krevním tlaku pouze 0,7 mm Hg (p = 0,2), zatímco v amlodipinové větvi byl centrální aortální systolický tlak snížen významně více o 4,3 mm Hg (p < 0,0001) [6]. Kombinace perindopril + amlodipin také výrazněji snížila variabilitu (kolísání) krevního tlaku, a to jak mezi jednotlivými kontrolami, tak během jedné klinické kontroly a při ambulantním monitorování krevního tlaku [7]. Ukázalo se, že variabilita krevního tlaku je významným nezávislým prediktorem CMP i ostatních kardiovaskulárních příhod [8].

Snížení celkové mortality u pacientů s hypertenzí

Na otázku, zda podávání ACE‑inhibitorů u hypertoniků příznivě ovlivňuje i celkovou mortalitu, přinesla odpověď metaanalýza 7 studií, zahrnující 71 401 pacientů užívajících ACE- I [9]. Studie byly vybrány tak, aby byli zařazeni pacienti s hypertenzí léčení moderní terapií včetně statinů a protidestičkových preparátů a tvořili tak reprezentativní vzorek pacientů, s kterými se setkáváme v běžné praxi (jednalo se o studie ALLHAT, ANBP-2, pilot HYVET, JMIC- B, ASCOT- BPLA, ADVANCE a HYVET). Podávání ACE‑inhibitorů ve srovnání s kontrolní léčbou (jinými antihypertenzivy nebo placebem) souhrnně snížilo celkovou mortalitu pacientů o 10 % (95% CI 0,84– 0,97, p = 0,004) (graf 2) [9].

V následné analýze byl zjištěn rozdílný účinek jednotlivých ACE‑inhibitorů na snížení celkové mortality, přičemž pouze léčba obsahující perindopril (studie ASCOT- BPLA, ADVANCE a HYVET) byla spojena se statisticky významným poklesem celkové mortality (snížení relativního rizika o 13 %; p < 0,001) [9].

Diabetes mellitus

Doporučené léčebné postupy doporučují intenzivnější snižování krevního tlaku u diabetiků s hypertenzí než u hypertoniků bez diabetu. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebo 1. typu s mikroalbuminurií je doporučován cílový tlak kolem 130/ 80 mm Hg [4].

O tom, že u diabetiků 2. typu je důsledná kompenzace krevního tlaku ke snížení rizika makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací stejně důležitá jako kontrola glykemie, přinesla důkazy studie ADVANCE [10]. Do této randomizované kontrolované studie bylo zahrnuto přes 11 000 pacientů s diabetes mellitus 2. typu starších 55 let. Pacienti také museli mít v anamnéze alespoň jednu kardiovaskulární příhodu či chorobu (např. infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, CMP, koronární či periferní revaskularizaci) a alespoň jeden další rizikový faktor KV onemocnění. Nebyla použita žádná zařazovací kritéria týkající se hodnot krevního tlaku.

Pacienti byli randomizováni do skupin léčených fixní kombinací perindopril + indapamid nebo odpovídajícím placebem, přidaným k současné terapii. U pacientů léčených aktivní terapií došlo k průměrnému snížení krevního tlaku o 5,6/ 2,2 mm Hg. Po více než 4 letech sledování snížil režim založený na kombinaci perindoprilu s indapamidem riziko závažných makrovaskulárních nebo mikrovaskulárních příhod o 9 % (graf 3). Relativní riziko KV úmrtí bylo sníženo o 18 % a celková mortalita byla snížena o 14 % [10].

Pokud je u pacientů s poruchou sacharidového metabolizmu indikace k léčbě diuretiky, je podle aktuálních doporučení České společnosti pro léčbu hypertenze z roku 2012 [4] doporučováno vždy na prvním místě zvážit použití thiazidům podobných diuretik, zejména diuretik typu indapamidu. Ostatní diuretika thiazidového typu a chlortalidon mají negativní vliv na metabolizmus glycidů. Existují data, která naznačují, že hydrochlorothiazid má v běžně používaných nízkých dávkách 12,5– 25 mg denně menší antihypertenzní účinnost než ostatní třídy antihypertenziv [11].

Stabilní ischemická choroba srdeční

Ve studii EUROPA [12] bylo randomizováno více než 12 000 pacientů se stabilní ICHS bez známek srdečního selhání a s poměrně nízkým rizikovým profilem (průměrný věk 60 let, 92 % pacientů užívalo antiagregační léčbu, 62 % užívalo beta‑blokátory a 58 % statiny). Pacienti byli rozděleni do skupin užívajících buď perindopril v dávce 8 mg denně, nebo placebo. Primární souhrnný sledovaný cíl, tedy úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a zástava srdce s úspěšnou resuscitací, byl při léčbě perindoprilem během průměrné doby sledování 4,2 let snížen o 20 %, výskyt infarktu myokardu o 24 % (graf 4). Výsledky nebyly závislé na vstupní hodnotě krevního tlaku a již užívané medikamentózní léčbě.

Jednoznačnou indikaci podávání ACE‑inhibitorů u stabilní ischemické choroby srdeční potvrdila kombinovaná metaanalýza studie EUROPA s dalšími dvěma studiemi hodnotícími účinek ACE‑inhibitorů [13].

Cerebrovaskulární onemocnění

Existuje přímá souvislost mezi výškou krevního tlaku a výskytem cévních mozkových příhod (CMP). Studie PROGRESS [14] byla navržena ke zjištění účinku antihypertenzní léčby u pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky. Celkem bylo do studie randomizováno 6 105 pacientů, kteří byli rozděleni do skupin s aktivní léčbou (perindoprilem 4 mg denně a přidáním diuretika indapamidu podle uvážení ošetřujícího lékaře) a s placebem. Po 4 letech sledování snížila aktivní léčba kombinací perindoprilu a indapamidu krevní tlak o 9/ 4 mm Hg a snížila také výskyt primárního endpointu (výskytu fatálních a nefatálních CMP) o 28 % [14].

Zajímavé je, že snížení rizika CMP ve studii PROGRESS bylo podobné jak u hypertenzních, tak u normoten­zních pacientů. K tomu, aby se zabránilo jedné kardiální či mozkové příhodě, bylo potřeba léčit 17 nemocných po dobu 5 let. U pacientů s recidivou CMP došlo k významnému snížení výskytu demence o 34 % a ke snížení rizika zhoršení kognitivních funkcí o 54 %.

Starší pacienti

U pacientů ve věku 80 let a více byl účinek léčby perindopril + indapamid demonstrován ve studii HYVET (Hypertension in the Very Erderly Trial) [15]. Ve studii HYVET bylo randomizováno 3 845 starších pacientů s krevním tlakem > 160 mm Hg k léčbě diuretikem indapamidem nebo odpovídajícím placebem, perindopril byl přidáván v aktivně léčené větvi podle potřeby k dosažení cílových hodnot krevního tlaku 150/ 80 mm Hg. Ve skupině s aktivní léčbou používalo po 2 letech 25,8 % pacientů pouze indapamid, 23,9 % indapamid + 2 mg perindoprilu a 49,5 % indapamid + 4 mg perindorpilu. Aktivní léčba byla spojena s 30% poklesem výskytu fatální a nefatální CMP, 21% snížením mortality a 64% snížením incidence srdečního selhání (graf 5).

Studie HYVET poskytla důkazy, že antihypertenzní léčba indapamidem nebo kombinací indapamidu s perindoprilem je prospěšná i u pacientů ve věku 80 let a starších [15].

Evoluce lékových forem a fixních kombinací s perindoprilem

Perindopril s vazebnou solí obsahující erbumin byl na český trh uveden v roce 1994 (síly 4 a 8 mg). Nová forma perindoprilu s argininovou solí (síly 5 a 10 mg) byla uvedena v roce 2007. Důvodem vývoje nové soli byla nutnost přizpůsobit lék celosvětovému využití ve všech klimatických podmínkách. Nová vazebná sůl perindoprilu L- arginin je až o 30 % stabilnější (tab. 2) a má až o 50 % delší životnost než perindopril tert- butylamin –  tedy významně prodlužuje exspirační dobu léku z 2 na 3 roky při zachování stejné účinnosti [16,17]. Moderní balení ve formě tuby umožňuje pacientům snadnější skladování, manipulaci a dávkování léku, a proto by mohla mít pozitivní vliv na zvýšení adherence pacientů k léčbě [17].

V současné klinické praxi jsou stále častěji používány fixní kombinace léků, které rychleji a účinněji snižují krevní tlak, zlepšují adherenci pacientů k léčbě a snižují náklady na léčbu [18]. Fixní kombinace perindoprilu s indapamidem byla na český trh uvedena v roce 2006 (síly 5/ 1,25 a 10/ 2,5 mg), následována fixní kombinací perindo­prilu s amlodipinem v roce 2009 (s kombinacemi dávek 5 a 10 mg perindoprilu a 5 i 10 mg amlodipinu).

V roce 2012 byl perindopril arginin jako první a prozatím jediné antihypertenzivum na náš trh uveden také ve formě orodisperzních tablet. Orodisperzní tableta se umístí na jazyk, nechá se samovolně rozpustit a po rozpuštění je spolknuta spolu se slinami [19]. Farmakologické vlastnosti orodisperzní tablety jsou zcela shodné s klasickými tabletami (graf 6), k metabolizování perindoprilu dochází v játrech a v plazmě. Délka nástupu antihypertenzního účinku, doba jeho trvání i klinická účinnost orodisperzních tablet perindoprilu argininu je naprosto totožná s klasickými tabletami perindoprilu argininu, proto se rovněž obvykle užívají 1krát denně.

Nízká dlouhodobá adherence pacientů k léčbě je v současné době jedním z největších problémů na poli hypertenze. Orodisperzní léková forma byla vyvinuta s cílem zlepšit adherenci pacientů s hypertenzí k léčbě díky třem klíčovým výhodám, které orodisperzní tablety pacientům nabízejí: snadné, flexibilní a diskrétní užívání tablet. Diskuze s pacientem před zahájením léčby, jeho podrobná edukace, zjištění jeho očekávání, nabídka více způsobů léčby a vyhovění jeho individuálním preferencím je jednou z úspěšných cest [21]. Skutečnost, že si pacient může vybrat formu užívání perindoprilu, tedy buď klasické nebo orodisperzní tablety, může být jedním ze způsobů, jak pacienta aktivně zahrnout do léčebného procesu a zvýšit tak jeho adherenci k léčbě, a tím také zlepšit jeho dlouhodobou kontrolu krevního tlaku s následným efektem na snížení morbidity a mortality.

MU Dr. Jan Václavík, Ph.D.

www.fnol.cz

e‑mail: vaclavik.j@centrum.cz

Doručeno do redakce: 28. 2. 2013

Přijato po recenzi: 29. 3. 2013