Využití vildagliptinu z pohledu interního lékaře

Súhrn

Inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑ 4) jsou využívány pro svůj hypoglykemizující účinek jako perorální antidiabetika u pacientů s diabetem 2. typu. Z klinického hlediska jsou nejvýznamnějšími výhodami těchto preparátů zlepšení kompenzace diabetu (snížení glykemie nalačno a po jídle, snížení HbA_1c), významné snížení rizika hypoglykemií ve srovnání s deriváty sulfonylurey, neutrální hmotnostní profil a dobrá GIT tolerance. Vildagliptin je molekula ze skupiny DPP‑ 4 inhibitorů, jejíž využití se rozšiřuje i do interních ambulancí.

Klíčová slova:
diabetes mellitus –  hypoglykemie –  bezpečnost –  vildagiptin

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu je považován díky neustále se zvyšujícímu počtu pacientů za problém budoucnosti. Přibývá pacientů s pozdními komplikacemi, jejichž léčba je finančně náročná. Kompenzace diabetu výskyt orgánových komplikací diabetu významně ovlivňuje [1,2]. Hledají se nové možnosti rozšíření terapie, které by dopomohly k dosažení normoglykemie a měly co nejmenší množství nežádoucích účinků. Vzhledem k tomu, že se často jedná o starší pacienty, jsou velmi nebezpečné zejména hypoglykemie. Obecným trendem v léčbě diabetu 2. typu je snaha co nejvíce oddálit zahájení inzulinoterapie. Jako slibné se v tomto ohledu nyní jeví přípravky, jejichž účinek je založen na tzv. inkretinovém efektu [3,4]. Perorálními preparáty s tímto účinkem je skupina DPP- 4 inhibitorů [5]. Sem patří i vildagliptin (Galvus) [6,7] a kombinovaná tableta vildagliptin/ metformin (Eucreas) [8]. Cílem této práce je podat ucelený přehled o účinnosti, bezpečnosti a indikacích těchto preparátů, neboť Eucreas mohou od 1.10.2012 předepisovat kromě diabetologů také interní lékaři. U Galvusu mají tuto možnost již od roku 2010.

Účinky DPP‑ 4 inhibitorů

Za fyziologických podmínek jsou po jídle uvolňovány přirozené peptidy (inkretiny) glukagon‑like peptid- 1 (GLP‑1) a glukózodependentní inzulinotropní polypeptid (GIP), které stimulují inzulinovou sekreci. GLP‑1 je uvolňován L- buňkami střevní sliznice po příjmu potravy v závislosti na výši glykemie. Zvyšuje sekreci inzulinu a potlačuje sekreci glukagonu. Glukózo– dependentní účinek zajišťuje nízké riziko hypoglykemií. Dále má GLP‑1 řadu extrapankreatických účinků [9], kterými může příznivě ovlivnit glykemii. Ovlivňuje chuť k jídlu, zpomaluje vyprazdňování žaludku, tím ovlivňuje i tělesnou hmotnost. GLP‑1 je ale jako peptid ve střevě rychle rozkládán enzymem dipeptidyl- peptidázou- 4 (DPP‑ 4) a má krátký bio­logický poločas (minuty).

DPP‑ 4 je nezbytná pro hydrolýzu inkretinových hormonů GLP‑1 a GIP. Inhibice DPP‑ 4 tak vede ke zvýšení plazmatických koncentrací obou těchto látek nalačno i v závislosti na příjmu potravy [10]. V konečném důsledku je v klinických studiích možné pozorovat výrazně nižší hodnoty glykemie nalačno i postprandiálně, s čímž úzce korelují i naměřené hladiny glykovaného hemoglobinu HbA_1c. Vyšší koncentrace GLP‑1 vedou současně i ke snížení tvorby endogenního glukagonu, čímž klesá i intenzita tvorby glukózy v játrech. Vildagliptin tak jako jeden z preparátů této lékové skupiny vlastně disponuje dvojím účinkem. Na straně jedné zvyšuje tvorbu inzulinu, na straně druhé pak tlumí tvorbu glykogenu.

Hormon GLP‑1 je rovněž důležitým inhibitorem vyprazdňování žaludku. Ačkoliv se tedy nabízí domněnka, že právě inhibice DPP‑ 4 by mohla vést k analogickému účinku, v klinických studiích s vildagliptinem nebyl tento účinek ve větší míře potvrzen [11].

Nežádoucí účinky

DPP‑ 4 inhibitory jsou velmi bezpečné z hlediska výskytu nežádoucích účinků. Vildagliptin není metabolizován jaterním systémem cytochromu P450 a má tedy minimální potenciál pro farmakologické interakce [12,13].

Výskyt nežádoucích účinků při léčbě vildagliptinem podávaným jednou nebo dvakrát denně byl srovnatelný jak s placebem, tak s léčbou rosiglitazonem, akarbózou a metforminem, u kterého byl ale zaznamenán 8krát vyšší výskyt průjmu [14]. Nejvýznamnější z klinického hlediska je riziko hypoglykemie. To je u vildagliptinu rovněž srovnatelné s těmito preparáty (0,3%).

Účinnost a bezpečnost

Účinnost [15] a bezpečnost [16,17] vildagliptinu v léčbě diabetu 2. typu byla sledována v rámci rozsáhlých studií jak v monoterapii, tak i v různých kombinacích [18]. Byl podáván u širokého spektra dospělých pacientů všech věkových kategorií, s různou tělesnou hmotností, rozdílným stupněm inzulinové rezistence i různou délkou trvání diabetu [19]. Na základě těchto studií je nyní vildagliptin bezpečně podáván v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey, thiazolidindiony nebo inzulinem [20]. Dále je využíván i v monoterapii u pacientů s kontraindikací nebo intolerancí metforminu [21].

Vildagliptin snižuje fluktuaci glykémií (resp. průměrnou amplitudu exkurzí glykémie –  MAGE) [22]. Tento nález je velmi důležitý, neboť MAGE je, společně s glykemií nalačno a postprandiálně (a samozřejmě spolu s HbA_1c) považována za parametr, který značně ovlivňuje výskyt komplikací diabetu [23].

Z hlediska bezpečnosti bylo dlouho diskutováno podávání vildagliptinu u osob s postižením ledvin [24– 26] a u starších nemocných. Jedny z posledních studií prokázaly možnost bezpečného podávání vildagliptinu v redukované dávce 50 mg 1 x denně i pacientů se středně těžkou a těžkou renální insuficiencí včetně nemocných léčených hemodialýzou. V posledních dvou letech bylo též publikováno několik studií, které potvrzují bezpečnost užití vildagliptinu u pacientů starších 75 let [27]. Tyto dvě skupiny nemocných jsou vždy více ohroženy rizikem hypoglykemií a terapeutické možnosti jsou zde značně omezené.

Fixní kombinace vildagliptin/ metformin

Od fixní kombinace vildagliptin/ metformin očekáváme zejména zlepšení compliance pacientů a obvykle větší pokles hladiny HbA_1c, než jakého je dosahováno monoterapií [28]. Studie navíc prokazují, že díky pomalejšímu uvolňování metforminu z kombinované tablety je výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků nižší než při podávání samotného metforminu [29].

Obě látky jsou dostupné v tabletách pod obchodním označením Eucreas, a to vždy s obsahem 50 mg vildagliptinu a 850 nebo 1 000 mg metforminu. Ve studii, v níž byla podávána iniciální kombinovaná léčba vildagliptinem v dávce 50 mg 2x denně s metforminem 1 000 mg 2x denně dosud neléčeným pacientům s průměrnou výchozí hodnotou HbA_1c 8,6 %, byl zaznamenán pokles HbA_1c o 1,8 % ve 24. týdnu studie (30). Tato kombinační léčba byla velmi dobře snášena, s mírným poklesem váhy, se stejným anebo mírně nižším výskytem gastrointestinálních nežádoucích účinků ve srovnání s monoterapií metforminem a s velmi nízkou incidencí hypoglykemických příhod. Ve skupině pacientů s výše uvedenou kombinační dávkou nebyla dokonce hlášena žádná hypoglykemická příhoda. Přechod na kombinovaný přípravek tedy zlepšil kvalitu léčby.

Rozšířené indikace léčby vildagliptinem

Postavení vildagliptinu v léčbě diabetu 2. typu se v poslední době výrazně mění. Na základě konsenzu Americké diabetologické společnosti a Evropské společnosti pro studium diabetu [31] i doporučení České diabetologické společnosti (www.diab.cz) se však inkretinová léčba (tj. inkretinová mimetika a gliptiny včetně vildagliptinu) dostává na úroveň léku druhé volby spolu s deriváty sulfonylurey, thiazolidindiony a inzulinem. Lékem první volby vzhledem ke svým kardioprotektivním a ně­kte­rým protinádorovým účinkům zůstává metformin. I když studie existují [32,33], v monoterapii lze vildagliptin zatím využít pouze v případě nesnášenlivosti nebo kontraindikace léčby metforminem. Nově je vildagliptin schválen k použití do kombinace s inzulinem a do trojkombinace s metforminem a deriváty sulfonylurey. Vzhledem k bezpečnosti vildagliptinu lze očekávat jeho širší využití u pacientů se středně těžkou a těžkou renální insuficiencí a u starších pacientů.

Shrnutí

Inhibitory DPP‑ 4 jsou slibnou třídou PAD, které se uplatní jako přídatný lék v kombinační terapii nebo v monoterapii. Studie, které v současné době probíhají, mohou ještě posunout pohled na tuto lékovou skupinu [34]. Tyto studie mají za cíl prokázat jejich možný vliv na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu [35]. V experimentu probíhají studie, které se zabývají možným protektivním vlivem DPP‑ 4 inhibitorů na beta‑buňku [36]. Co se však týče vildagliptinu, lze již dnes uzavřít, že jeho hmotnostní a bezpečnostní profil z něj činí výhodný a účinný způsob terapie pro s diabetes mellitus 2. typu.

Podporováno výzkumným záměrem MZO 00023001

MUDr.Radomíra Kožnarová, CSc.

www.ikem.cz

e‑mail: radomira.koznarova@ikem.cz