Diuretika v monoterapii a v kombinaci s diuretiky a nediuretiky v léčbě hypertenze

Súhrn

Diuretika patří mezi základní lékové skupiny v léčbě hypertenze a srdečního selhání. V léčbě hypertenze je jejich hlavní indikací vyšší věk a izolovaná systolická hypertenze, u srdečního selhání jsou užívána na léčbu otoků a dušnosti. Nejčastěji předepisovanou skupinou diuretik jsou thiazidy a jim podobné přípravky. U nemocných s renální insuficiencí se podávají kličková diuretika. U hypertenze je hlavní místo diuretik v kombinační léčbě. Nejčastěji používané diuretikum do kombinace je opět hydrochlorothiazid a kombinuje se s blokátory renin‑angiotenzinového systému. Jako moderní a slibná kombinace se jeví především ACE inhibitor + indapamid, která na základě velkých klinických studií je doporučována i diabetikům (ADVANCE) či do sekundární prevence po cévní mozkové příhodě (PROGRESS) nebo seniorům (HYVET). Oblíbená je i kombinace 2 diuretik –  především hydrochlorothiazid + amilorid. Jako méně vhodná kombinace se jeví beta‑blokátor a diuretikum.

Klíčová slova:
diuretika –  hypertenze –  monoterapie –  kombinace

Úvod

Diuretika převážně působí na vnitřním povrchu ledvinných tubulárních buněk. Brání buď reabsorbci sodíku (kličková, thiazidy) nebo vody (osmotická). Dále mohou mít specifické interakce s transportními systémy (inhibitory karboanhydrázy) či působit na hormonální receptory v epiteliální části ledvinného tubulu (spironolacton, eplerenon) [1].

Rozeznáváme 7 základních skupin diuretik:

1. inhibitory karbonanhydrázy –  acetazolamid, dorzolamid (působí v proximálním tubulu) a inhibitory fosfo-diesterázy –  teofylin;
2. sulfonamidová – thiazidová a nethia­-zidová – hydrochlorothiazid, chlortalidon, indapamid (působí v distálním tubulu);
3. kličková –  furosemid, kyselina etakrynová, muzolimin, etozilin (působí v Henleově kličce);
4. draslík šetřící –  amilorid, triamteren;
5. antagonisté aldosteronu –  spironolacton, eplerenon;
6. aquaretika –  blokátory receptorů pro ADH –  conivaptan, tolvaptan;
7. osmotická –  manitol.

Mechanizmus účinku diuretik souvisí s membránovým transportem. Diuretika mohou tento transport ovlivňovat v různých částech nefronu. Také mohou inhibovat ně­kte­ré transportéry i mimo ledviny. Nejvýraznější je jejich účinek v ledvinách díky nejvyšší koncentraci těchto transportérů.

Sulfonamidová diuretika podle chemické struktury dělíme na thiazidová, např. hydrochlorothiazid a nethiazidová (též thiazidům podobná diuretika nebo thiazidová analoga), např. indapamid a chlortalidon. Jde o saluretika s dlouhodobým účinkem, působící v distálním tubulu ledvin. Kromě účinku v ledvinách mají také vazodilatační účinek (ten je patrně nejsilnější u preparátů typu indapamidu). Vzhledem k tomu, že v distálním tubulu se reabsorbuje pouze 7– 9 % celkového filtrovaného sodíku, jsou thiazidová diuretika slaběji působícími a jsou výhodná hlavně v léčbě hypertenze, kde se účinnost s dávkou nezvyšuje. Kličková diuretika brání reabsorpci sodíku ve vzestupné části Henleovy kličky, kde se vstřebává až 25 % filtrovaného sodíku, proto působí větší diurézu, která je spojena s vyššími odpady draslíku, chloridů a vodíkových iontů. Pro svůj silný, poměrně rychlý nástup účinku jsou hlavně indikována u srdečního selhání.

Antagonisté mineralokortikoidních receptorů nepatří mezi základní antihypertenziva a používají se jen ve speciálních situacích. Je to u hypertenze rezistentní na léčbu, kdy ani podávání 3 preparátů nevede k úspěšné kontrole TK (obvyklá dávka je 12,5– 25 mg spironolaktonu) a dále při konzervativní léčbě primárního hyperaldostero-nizmu, kde se používají vyšší dávky spironolaktonu (25– 150 mg denně).

Další kalium šetřící diuretika (amilorid, triamteren) rovněž nepatří mezi základní antihypertenziva a mají své místo jen v kombinační léčbě [2,3].

Diuretika osmotická (manitol), inhi-bitory karboanhydrázy (acetozola­mid), inhibitory fosfodiesterázy (teo­fylin) se v léčbě kardiovaskulárních onemocnění neužívají.

Přehled a nejčastěji doporučované dávky diuretik ukazuje tab. 1.

Problematika diuretické léčby u hypertenze

Hypertenze je jednou z nejrozšířenějších nemocí v civilizovaném světě [4,5] a diuretika byla jednou z prvních lékových skupin užívaných v léčbě hypertenze a ještě v 80. letech minulého století byla považována za naprosto základní lékovou skupinu, kterou se u většiny nemocných s léčbou hypertenze začínalo. V současné době jsou diuretika jako lék první volby u hypertenze uvedeny v amerických doporučeních [6], v britských doporučeních jsou jako lék první volby uvedeny pro pacienty starší 55 let [7].

Diuretika stále patří k 5 základním lékovým skupinám v léčbě vysokého krevního tlaku podle „Doporučení České společnosti pro hypertenzi 2012“ [2,3] a podle platných doporučení evropských [8,9]. V těchto doporučeních je uvedeno, že mezi základní antihypertenziva patří především sulfonamidová diuretika, která dle chemické struktury dělíme na thiazidová, např. hydrochlorothiazid, a nethiazidová (též thiazidům podobná diuretika nebo thiazidová analoga), např. indapamid a chlortalidon. Dále je zdůrazněno, že diuretika užíváme s výhodou při léčbě hypertenze ve stáří, protože starší organizmus se hůře vyrovnává se solnou náloží vzhledem k tomu, že s věkem ubývá nefronů. Vhodné formy hypertenze, indikace a kontraindikace diuretik podle doporučení České společnosti pro hypertenzi ukazuje tab. 2.

Velmi kladné hodnocení diuretik mají především americká doporučení, i když si musíme uvědomit, že ta poslední jsou z roku 2003 (tab. 3).

Hydrochlorothiazid (HCTZ) a chlortalidon (CLT) v léčbě hypertenze

HCTZ je nejčastěji předepisované hypertenzivum na světě. Více než 97 % preskripcí je v dávce HCTZ 12,5– 25 mg denně. Chlortalidon je hodně užíván především na americkém kontinentu, v České republice je v kombinaci s amiloridem a atenololem.

Studie The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension‑ 2 (STOP Hypertension‑ 2) byla první velkou mortalitní studií, porovnávající 4 základní skupiny antihypertenziv [10]. Sledovala 6 614 nemocných ve věku 70– 84 let, TKs ≥ 180 mm Hg a/ nebo TKd≥105 mm Hg, kteří byli léčeni konvenční medikací (atenolol 50 mg, nebo metoprolol 100 mg, nebo pindolol 5 mg, nebo hydrochlorothiazid 25 mg + amilorid 2,5 mg) nebo novou moderní léčbou (enalapril 10 mg, nebo lisinopril 10 mg, nebo felodipin 2,5 mg, nebo isradipin 2,5– 5,0 mg). Pokles krevního tlaku byl srovnatelný ve všech 3 skupinách. Kombinovaný primární cíl (úmrtí na cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu či jinou kardiovaskulární příhodu) se vyskytl u 221 nemocných z 2 213, což je 19,8 příhod na 1 000 nemocných v konvenční skupině a u 438 z 4 401 nemocných léčených novými antihypertenzivy, což je také 19,8 příhod na 1 000 nemocných. Rovněž výskyt fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod byl téměř stejný v obou skupinách (20,8 % v konvenční větvi a 20,2 % ve větvi s ACE‑ I či dihydropyridiny –  DHP –  II. generace). Z nežádoucích účinků byl hlavní rozdíl zaznamenán u suchého kašle (ACE‑ I 30,1 %, DHP 5,7 %, konvenční 3,7 %), perimaleolárních otoků (DHP 25,5 %, ACE‑ I 8,7 %, konvenční 8,5 %) a u pocitu chladných končetin (DHP 2,5 %, ACE‑ I 3,3 %, konvenční 9,1 %). Studie tedy nepodala důkaz, že při stejném poklesu krevního tlaku by ně­kte­rá ze základních lékových skupin (diuretika, beta‑blokátory, blokátory vápníkových kanálů, ACE‑ I) vykazovala lepší účinnost na snížení úmrtnosti a nemocnosti.

Studie MRC (Medical Research Council Trial of Treatment of Hypertension in Older Adults) měla za cíl u starších pacientů s hypertenzí zhodnotit účinnost beta‑blokátorů a diuretik na snížení kardiovaskulární mortality a morbidity [11]. Účastnilo se jí 4 396 pacientů ve věku 65– 74 let, se systolickým krevním tlakem 160– 209 mm Hg a diastolickým krevním tlakem < 115 mm Hg. Ze studie byli vyloučeni pacienti s jinou antihypertenzní medikací, se sekundární hypertenzí, se srdečním selháním, s anginou pectoris, s infarktem myokardu nebo cévní mozkovou příhodou v posledních 3 měsících, se zhoršenou renální funkcí, s diabetes mellitus, s astmatem nebo jinou vážnou chorobou. Průměrná doba sledování byla 5,8 roku (celkem 23 355 paciento//roků sledování). Sledován byl amilorid 2,5 mg/ den + hydrochlorothiazid 25 mg/ den a atenolol 50 mg/ den. Další terapie byla přidána, pokud diastolický krevní tlak byl > 115 mm Hg a systolický > 210 mm Hg.

V obou 2 skupinách došlo ve srovnání s kontrolní skupinou ke snížení krevního tlaku. Po 3 měsících bylo snížení krevního tlaku ve skupině léčené diuretiky výraznější než ve skupině léčené atenololem, nicméně po 2 letech byly systolické a diastolické krevní tlaky v obou skupinách srovnatelné. Ve skupině pacientů randomizovaných k léčbě atenololem vyžadovalo více pacientů ve srovnání se skupinou léčenou diuretiky přídatnou antihypertenzní léčbu (52 % vs 38 %). Pro závažné nežádoucí účinky a neadekvátní kontrolu krevního tlaku přerušilo léčbu signifikantně více lidí ve skupině léčené atenololem než ve skupině léčené diuretiky (345 vs 161 pacientů). V kontrolní skupině přerušilo léčbu 257 pacientů. Výskyt cévních mozkových příhod byl 7,3 %, 9,0 % a 10,8 % ve skupině léčené diuretiky, atenololem a placebem (25% snížení rizika při aktivní léčbě oproti placebu, p = 0,04). Koronární příhody se vyskytly v 7,7 %, 12,8 % a 12,7 % (19% snížení rizika při aktivní léčbě vs placebo, p = 0,08). Nebyl rozdíl ve výskytu celkové mortality mezi skupinami (21,3 %, 26,4 % a 24,7 %). Po adjustování k výchozímu stavu došlo ve skupině léčené diuretiky ve srovnání se skupinou léčenou placebem ke snížení rizika cévních mozkových příhod (31 %, p = 0,04), koronárních příhod (44 %, p = 0,0009) a všech kardiovaskulárních příhod (35 %, p = 0,0005). Skupina léčená atenololem nevykázala signifikantní snížení v těchto end pointech. Snížení cévních mozkových příhod bylo převážně ve skupině léčené diuretiky u nekuřáků.

Autoři uzavřeli, že u starších pacientů s hypertenzí je hydrochlorothiazid společně s amiloridem účinnější než atenolol ve snížení výskytu cévních mozkových příhod a koronárních příhod.

Studie SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) u pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí zhodnotila účinnost antihypertenzní léčby na snížení rizika cévní mozkové příhody [12]. Účastnilo se jí 4 736 pacientů starších 60 let, se systolickým krevním tlakem 160– 219 mm Hg a diastolickým krevním tlakem < 90 mm Hg. Ze studie byli vyloučeni pacienti se závažným kardiovaskulárním nebo jiným onemocněním. U pacientů se vstupním systolickým tlakem ≥ 180 mm Hg byl cílový systolický tlak < 160 mm Hg, u pacientů, kteří měli na počátku systolický krevní tlak 160– 179 mm Hg, bylo cílové snížení systolického krevního tlaku minimálně o 20 mm Hg. Pacienti byli randomizováni k léčbě chlortalidonem v dávce 12,5 mg/ den nebo placebem. Pokud nebylo dosaženo cílového tlaku, byla dávka zdvojnásobena a poté byl přidán atenolol v dávce 25 mg/ den nebo placebo. Pokud byla kontraindikace podávání atenololu, byl podáván reserpin v dávce 0,05 mg/ den.

Během studie bylo dosaženo cílového krevního tlaku ve skupině pacientů randomizovaných k antihypertenzní léčbě v 65– 72 %, v placebové skupině v 32– 40 %. Kumulativní výskyt cévních mozkových příhod byl po 5 letech ve skupině aktivně léčené 5,2 % vs 8,2 % ve skupině kontrolní (p = 0,003). Po 4,5 roku sledování byla mortalita 9,0 % vs 10,2 % (NS), výskyt infarktu myokardu 2,1 % vs 3,1 % (p = 0,001). Počet nově diagnostikovaných případů diabetu byl ve skupině s aktivní antihypertenzní léčbou 8,6 %, ve skupině, které bylo podáváno placebo, 7,5 % (p = NS). Aktivní léčba byla spojena s malým vzestupem hladiny krevního cukru (p < 0,01) a celkového cholesterolu (p < 0,01), malým poklesem HDL‑cholesterolu a malým zvýšením sérového kreatininu (p < 0,001). Aktivní léčba byla spojena s větším zvýšením sérových triglyceridů (p < 0,001) a snížením hladiny draslíku (p < 0,001). Aktivní léčba byla spojena se zvýšením hladiny kyseliny močové (p < 0,001).

Autoři uzavřeli, že léčba izolované systolické hypertenze u pacientů starších 60 let snižuje incidenci cévních mozkových příhod a závažných kardiovaskulárních onemocnění. U starších pacientů léčba izolované systo-lické hypertenze založená na podávání chlorthalidonu snížila výskyt srdečního selhání. Léčba byla zvlášť účinná u pacientů s předchozím infarktem myokardu.

Nedávno publikovaná studie kanadských autorů na populaci 29 873 nemocných srovnávala hydrochlorothia-zid a chlortalidon v dávce 12,5– 50 mg [13]. Výskyt kardiovaskulárních příhod byl 3,4, resp. 3,2/ 100 pacientských let (NS), ale nemocní léčení chlorthalidonem měli více hospitalizací pro hypokalemii.

Přehled randomizovaných klinických studií přináší následující poznatky: ve studii ALLHAT (n = 33 357) nebyl chlorthalidon horší než lisinopril nebo amlodipin v prevenci KV příhod i celkové mortality, chlorthalidon byl lepší v prevenci srdečního selhání. Ve studii SHEP (n = 4 736) srovnání chlorthalidon vs placebo vedlo k 33% redukci všech KV příhod a 36% snížení rizika CMP (p = 0,0003). Ve studii MRFIT (n = 12 868) byl chlorthalidon lepší než HCTZ. Ve studii OSLO HT Trial (n = 785) se 5krát zvýšilo riziko KV úmrtí při léčbě HCTZ vs placebo. Ve studii ANBP 2 byl při užívání HCTZ zaznamenán větší výskyt infarktu myokardu než při léčbě enalaprilem. Klasickou epidemiologickou studií je studie MRFIT [14] zahájená v roce 1973 u mužů ve věku 35– 57 let s rizikovými faktory aterosklerózy. „Mimo jiné se v této studii srovnávala intenzivní a běžná léčba hypertenze. V 9 centrech byl použit jako lék první volby hydrochlorothiazid a v 6 centrech chlorthalidon. První závěry z uvedené studie ukázaly, že pacienti v intenzivně léčené skupině měli o 28 % nižší kardiovaskulární mortalitu v porovnání se skupinou s obvyklou péčí. V intenzivně léčené skupině však současně měli pacienti léčení hydrochlorothiazidem o 6 % vyšší kardiovaskulární mortalitu v porovnání se skupinou s obvyklou péčí. Pacienti, kteří užívali chlorthalidon, měli v intenzivně léčené skupině o 58 % nižší kardiovaskulární mortalitu v porovnání s kontrolní skupinou v obvyklé péči. Po převedení z hydrochlorothiazidu na chlorthalidon došlo k významnému poklesu kardiovaskulární mortality. Tato studie pak byla revidována, za použití Coxovy analýzy pravděpodobnosti, při komplexní adjustaci na ostatní rizikové faktory [15]bylo zjištěno, že léčba HCTZ byla ve významné asociaci s nižší pravděpodobností přežití bez KV příhody než léčba s chlorthalidonem (počáteční dávka obou léků byla stejná: 50– 100 mg). Na základě této analýzy bylo doporučeno převést všechny nemocné z hydrochlorothiazidu na chlorthalidon.

Metaanalýza randomizovaných klinických studií publikovaná v roce 2011 [16] srovnávala HCTZ jako hlavního představitele thiazidových diuretik přímo s ostatními antihypertenzivy pomocí 24hodinového monitorování krevního tlaku. Bylo vybráno 14 studií s dávkou HCTZ 12,5– 25,0 mg (1 234 pacientů) a 5 studií s dávkou 50 mg denně (229 nemocných).

Pokles krevního tlaku po dávce 12,5– 25,0 mg byl 6,5/ 4,5 mm Hg a byl mnohem nižší než pokles po ACE inhibitorech, který byl 12,9/ 7,7 mm Hg (p < 0,003), blokátorech receptoru 1 pro angiotenzin II –  13,3/ 7,8 mm Hg (p < 0,00001), blokátorech vápníku 11,0/ 8,1 mm Hg (p < 0,05) i beta‑blokátorech 11,2/ 8,5 mm Hg (p < 0,01). Nebyl rozdíl v poklesu systolického ani diastolického krevního tlaku mezi dávkou 12,5 mg a 25,0 mg (5,7/ 3,3 mm Hg, resp. 7,6/ 5,4 mm Hg). Dávka hydro-chlorothiazidu 50 mg byla výrazně účinnější –  pokles 12,0/ 5,4 mm Hg –  a srovnatelná s jinými antihypertenzivy. Autoři uzavřeli, že dávka hydro-chlorothiazidu 12,5–25,0mg je výrazně méně účinná než jiná antihypertenziva a že hydrochlorothiazid by neměl být lékem prvé volby u hypertenze.

Další studie publikovaná dříve [17] srovnávala účinnost HCTZ s chlorthalidonem a po několikatýdenní léčbě byl chlorthalidon daleko účinnější v ovlivnění diastolického i systolického krevního tlaku. Když se podíváme na hodnoty z ambulantního monitoringu, chlorthalidon daleko lépe snižoval krevní tlak nejen v nočních, ale hlavně v ranních hodinách. A proto se již v britských doporučeních NICE 2011 objevilo pravidlo: pokud volíme diuretika, neměli bychom upřednostňovat thiazidy, ale chlorthalidon v dávkách 12,5–25,0mg jednou denně či metabolicky neutrální indapamid v dávce 1,5mg modified release nebo 2,5mg jednou denně.

Výsledky ně­kte­rých velkých studií s diuretiky u hypertenze ukazuje tab. 4.

Hlavní použití diuretik u hypertenze je v kombinační léčbě, především s inhibitory ACE či sartany, kde potencují antihypertenzní účinek [1,18,19]. Nejvíce zastoupenými diuretiky zde jsou hydrochlorothiazid a nově indapamid [20].

Otázkou však zůstává, zda je hy-drochlorothiazid skutečně tak přínosný pro kombinovanou terapii, jak se uvádí. Existoval předpoklad, že kombinace HCTZ s inhibitorem renin angiotenzinového systému HCTZ/ ACE I nebo s blokátorem kalciového kanálu CCB/ ACE I přinese velký úspěch. Jistě to platí ve snížení krevního tlaku.

Studie ACCOMPLISH [21,22] zařadila hypertoniky s vysokým kardiovaskulárním rizikem, kde 60 % pacientů byli diabetici. Obě léčebné větve –  v jedné byli pacienti léčeni hy­drochlorothiazidem a inhibitorem ACE, ve druhé inhibitor ACE kombinován s blokátorem kalciového kanálu –  snížily systolický i diastolický krevní tlak úplně stejně, ale přesto při pohledu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu podle Kaplanových Meierových křivek vidíme, že kombinace blokátorů kalciových kanálů s inhibitory ACE byla v tomto sledovaném ukazateli významně lepší než kombinace inhibitoru ACE s hydrochlorothiazidem.

Stejně tak jsme se domnívali, že když se budou kombinovat HCTZ se sartany, dojde k potlačení negativních metabolických účinků. Studie STAR [23], která proběhla u pacientů s metabolickým syndromem a porušenou glukózovou tolerancí, sledovala pomocí orálního glukózového tolerančního testu koncentraci glykemie ve 2. hod tohoto testu. Porovnával se efekt losartanu s HCTZ vs verapamil SR s trandolaprilem. Kombinace losartanu s HCTZ významně zvýšila koncentraci glykemie ve 2. hod (v průměru o 1,44 mmol/ l), zatímco kombinace verapamilu SR s trandolaprilem snížila tuto glykemii (v průměru o 0,22 mmol/ l) statisticky nevýznamně.

Sartan a hydrochlorothiazid byly použity např. ve studiích LIFE a SCOPE, kde byl prokázán jejich dobrý efekt. Ve studii LIFE byla u 90 % nemocných použita kombinace losartan + hy-drochlorothiazid nebo kombinace atenolol + hydrochlorothiazid [24]. Obě ramena měla srovnatelný pokles krevního tlaku. Přesto podání losartanu bylo spojeno s 13% poklesem relativního rizika primárního kombinovaného cíle kardiovaskulární mortality a morbidity. Losartan + HCTZ také snížil fatální a nefatální mozkové cévní příhody o 25 % a výskyt nového diabetu o 25 %. Z uvedeného vyplývá především, že zcela nevhodná je kombinace beta‑blokátor + hydrochlorothiazid.

V nedávno publikované studii CAMUI měla kombinace losartan + HCTZ stejný antihypertenzní účinek jako losartan + amlodipin a překvapivě vedla k většímu snížení mikroalbuminurie [25].

Metabolické účinky thiazidů na glycidový metabolizmus se bohužel nekompenzují kombinací s metabolicky protektivními léky. Tedy ani v kombinaci s moderními antihypertenzivy není účinek HCTZ dostatečně dobrý.

Závažnou problematikou je i tolerance a z toho plynoucí compliance pacienta. Z klinické praxe i ze studií víme, že nejlépe snášená antihypertenziva jsou sartany, a tím je také dána nejlepší adherence k léčbě u sartanů. Studie publikovaná v časopisu Circulation uzavírá [26]: Při srovnání adherence k léčbě thiazidy s ostatními třídami antihypertenziv je adherence k thiazidům významně nižší. Můžeme tudíž zbořit další mýtus o toleranci thiazidů: thiazidy nepatří mezi dobře tolerované léky.

U nežádoucích účinků thiazidů sice záleží na dávce, přesto Verdecchia provedl metaanalýzu studií léčby hypertenze a porovnal léčebné větve, v nichž byla obsažena diuretika, s léčebnými větvemi bez diuretik [27]. Zjistil, že i při nižších a středních dávkách thiazidy evidentně zvyšují riziko vzniku nového diabetu 2. typu. U pacientů užívajících diuretika, ať už samotná nebo v kombinaci s beta-blokátory, ve srovnání s pacienty, kteří užívali inhibitory RAAS nebo blokátory kalciových kanálů, byla incidence vzniku nového diabetu o 15– 40 % vyšší. Nabízí se vysvětlení, že thiazidová diuretika zhoršují inzulinovou senzitivitu tak, jako to dělají ně­kte­ré beta-blokátory, ale samozřejmě na druhé straně ACE I a sartany naopak inzulinovou senzitivitu zlepšují.

Kombinace diuretika s beta‑blokátorem je indikovaná v případě srdečního selhání jako součást další léčby dysfunkce levé komory [28,29]. Pozor ale na významně vyšší výskyt diabetes mellitus při této kombinaci.

Kombinace diuretika a blokátoru vápníkových kanálů se doporučuje hlavně u systolické hypertenze starších osob [30]. Tato kombinace byla použita s dobrým efektem ve studiích FEVER, ELSA a VALUE. Ve studii SYST EUR aktivní léčba hypertenze nitrendipinem (případně kombinací antihypertenziv –  přidáván enalapril nebo hy-drochlorothiazid) snížila celkový počet cévních mozkových příhod o 42 %, nefatální cévní mozkové příhody byly dokonce sníženy o 44 %. Nově se doporučuje i kombinace Ca blokátor + indapamid. Fixní kombinace není v ČR registrována žádná.

Indapamid (IDP) v léčbě hypertenze

Indapamid je řazen k saluretikům s nižším diuretickým účinkem, ale současně je to diuretikum s výborným vazodilatačním účinkem a je vhodný pro kombinační terapii nejlépe s inhibitory RAS. Působí podobně jako thiazidy nebo chlorthalidon, čili způsobuje vylučování většího množství sodíku a vody. Má vazodilatační efekt, a to nejen nepřímý jako u thiazidů, ale též přímý: indapamid se váže na proteiny ve stěně cévní a více reguluje vstup kalcia do svaloviny, čímž způsobí větší vazodilataci. Indapamid má řadu dat ze studií, zejména se jedná o studie v kombinační terapii. Srovnání HCTZ vs indapamid ukázalo, že indapamid je velmi účinný na snižování krevního tlaku u starších jedinců. Ve studii X‑ CELLENT byl indapamid stejně účinný jako amlodipin a/ nebo candesartan u pacientů se systolicko‑diastolickou hypertenzí [31]. U pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí snižoval indapamid systolický tlak více a diastolický méně než amlodipin či candesartan, což je výhodné.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená roční studie srovnávala účinnost léčby fixní kombinací perindopril/ indapamid v dávkách 2/ 0,625 mg/ den a účinnost léčby atenololem v dávce 50 mg/ den. U pacientů s hypertenzí nespecifikované závažnosti byla hodnocena tuhost arterií, vlnové odrazy v karotidě, systolický krevní tlak (TKs) v karotidě a pulzní tlak (PT) [32]. Ve srovnání s atenololem vyvolala kombinace perindopril/ indapamid signifikantně vyšší pokles systolického krevního tlaku a pulzního tlaku v brachiálních arteriích i v centrálních arteriích. Oba druhy léčby snížily rychlost šíření aortální pulzní vlny, avšak pouze léčba kombinací perindopril/ indapamid dosáhla zpoždění odrazu vlny v karotidě.

Kombinace ACE‑inhibitor, perindopril a indapamid byla vyzkoušena v několika velkých klinických studiích –  PROGRESS, ADVANCE a HYVET [9].

Z pohledu primární prevence je léčba vysokého krevního tlaku základním krokem ke snížení výskytu cévních mozkových příhod, resp. k jejich posunutí do vyšších věkových skupin. V oblasti sekundární prevence nebyla dlouho dostatečná data, což bylo základem pro vznik studie PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study). Tato studie byla dvojitě slepá, randomizovaná a zahrnula nemocné, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku. Aktivní léčba spočívala v podávání perindoprilu 4 mg samostatně nebo v kombinaci s indapamidem 2,0 mg nebo 2,5 mg. Celkem bylo randomizováno 6 105 nemocných, z nichž 3 051 bylo na aktivní léčbě (58 % kombinace a 42 % monoterapie perindo-prilem). Na placebu bylo tedy 3 054 nemocných. Průměrná doba sledování byla 3,9 let a pokles krevního tlaku na aktivní léčbě byl 9,0/ 4,0 mm Hg. Tento pokles byl více vyjádřen u nemocných na kombinační léčbě než na monoterapii (12,3/ 5,0 vs 4,9/ 2,8 mm Hg).

Aktivní léčba vedla ke statisticky významnému snížení rizika CMP oproti placebu, a to o 28 % (p < 0,0001). Snížení výskytu CMP se týkalo všech podtypů CMP a bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, diabetes mellitus či hypertenzi. Došlo taktéž ke snížení velkých koronárních příhod (o 26 %). Snížení nefatálního infarktu myokardu bylo o 26 % a ve stejném procentu byl snížen i výskyt nového srdečního selhání. Tento efekt na kardiální příhody byl vyjádřen u nemocných se známou ICHS, ale i u nemocných, kteří dosud žádný projev ICHS neměli. U pacientů s recidivou CMP došlo i k významnému snížení výskytu demence a k menšímu snížení kognitivních funkcí.

K zabránění jedné kardiální či mozkové příhodě bylo potřeba léčit 17 nemocných po dobu 5 let. Kombinace perindoprilu s indapamidem byla zřetelně lepší než placebo, ale i než samotný perindopril. Studie PROGRESS potvrdila, že podávání perindoprilu s indapamidem nemocným po cévní mozkové příhodě je bezpečné a účinné.

Studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN MR Controlled Evaluation trial) byla koncipována jako randomizovaná, prospektivní, multicen-trická a placebem kontrolovaná [33]. Do studie byli zařazeni pacienti s diabetem mellitem 2. typu starší 55 let. Pro zařazení museli mít nejméně jeden rizikový faktor pro rozvoj KV komplikací, nebo u nich musela být přítomna nejméně jedna mikrovaskulární či ma­krovaskulární komplikace diabetes mellitus. Cílem studie bylo zjistit účinek snížení TK a intenzivní kontroly glykemie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Snížení TK se opíralo o fixní kombinaci inhibitoru ACE (perindopril) a diuretika (indapamid) v počáteční dávce 2,0 mg perindoprilu a 0,625 mg indapamidu denně, která se zvýšila po 3 měsících na dávku 4,0 mg perindoprilu a 1,25 mg indapamidu denně, v porovnání s placebem. Primární kombinovaný parametr (vznik makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací) byl léčbou významně snížen o 9 %. Výskyt makrovaskulárních nebo mikrovaskulárních příhod samotných vykazoval rovněž pokles, který však nebyl statisticky významný. Ze sekundárních parametrů bylo významné především snížení celkové mortality o 14 %. Taktéž KV mortalita významně poklesla o 18 % vlivem fixní kombinace perindoprilu s indapamidem. Všechny koronární příhody byly významně sníženy o 14 %. Z parametrů ledvinné funkce byl významně snížen výskyt nově vzniklé mikroalbuminurie o 21 %. Studie ADVANCE přinesla po studiích HOT a UKPDS důkazy o významu snížení TK na nižší hodnoty u diabetiků.

Naprosto nejasná byla otázka, zda u nemocných s hypertenzí zjištěnou ve věku nad 80 let máme zahájit antihypertenzní terapii. Studie HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial) přináší velmi důležité důkazy o tom, že léčba hypertenze indapamidem, ke kterému byl u více než 70 % pacientů přidán perindopril, přináší výrazný příznivý účinek u velmi starých hypertoniků a vede ke snížení rizika úmrtí ze všech příčin, snížení fatálních CMP a ke snížení incidence srdečního selhání [34].

Metaanalýza ukazuje, že kombinace perindopril + indapamid je účinná na snížení krevního tlaku, na oddálení kardiovaskulárních příhod a nezvyšuje výskyt nového diabetes mellitus [33– 35]. Studie ASCOT, HYVET a ADVANCE jsou taktéž jediné, které prokazují snížení celkové mortality [36,37]. Léčba kombinací perindopril/ indapamid je dobře tolerována, nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly kašel a bolest hlavy.

Fixní kombinace s diuretiky v léčbě hypertenze

Zlepšení diuretické léčby u hypertenze spočívá v užití fixních kombinací [20,38,39], přidání diuretika do trojkombinací, a také podávání spironolaktonu u rezistentní hypertenze [30].Naopak hlavní nevýhodou diuretik jsou nežádoucí metabolické účinky (především hydrochlorothiazid) s nárůstem vzniku nového diabetes mellitus a vzestupem kreatinu či kyseliny močové. Známé jsou i iontové dysbalance především u vyšších dávek diuretik. Metabolické nežádoucí účinky nebyly pozorovány u indapamidu, proto je toto diuretikum doporučováno i diabetikům. Fixní kombinace registrované v České republice v roce 2013 ukazuje tab. 5.

Závěr

Diuretika mají samozřejmě v léčbě hypertenze své důležité místo. Diuretikum by mělo být vždy 3. lékem v kombinační antihypertenzní léčbě, ale jistě jej lze volit jako 1. nebo 2. lék u ně­kte­rých hypertoniků. Při volbě diuretika bychom měli volit metabolicky neutrální indapamid nebo chlorthalidon. Na základě dat z uvedených studií rovněž můžeme tvrdit, že hydrochlorothiazid není tím nejvhodnějším diuretikem. V kombinační léčbě je nejvíce dat s kombinací perindopril + indapamid a do budoucna (snad již v roce 2013) se můžeme těšit na trojkombinaci perindopril + amlodipin + indapamid.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a European Regional Development Fund – Project FNUSA‑ ICRC (No. CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123).

Tento článek věnujeme našemu příteli a učiteli prof. MU Dr. Karlovi Horkému, DrSc., k jeho významnému jubileu. S profesorem Horkým nás pojí dlouholeté přátelství, a proto mu přejeme, aby nám ještě mnoho let vydrželo ve zdraví a plné síle.

Jindra a Lenka Špinarovi a Jiří Vítovec

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnbrno.cz

e‑mail: jspinar@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 26. 4. 2013