Familiární středozemní horečka v České republice

Súhrn

Familiární středozemní horečka (Familiar Mediteranean Fever – FMF) je dobře popsaným monogenním autozomálně recesivním onemocněním s predilekčním výskytem v oblastech kolem Středozemního moře. V tomto sdělení předkládáme zkušenosti z jednoho centra v České republice, kde sledujeme 4 rodiny s pacienty s geneticky prokázanou FMF, bez doložitelné vazby na uvedené lokality. Dále diskutujeme možnosti klinických projevů u heterozygotních pacientů, které se u naší kohorty projevily v několika případech. Klinické projevy u heterozygotů jsou v souladu se světovou literaturou, která v těchto případech připouští dominantní typ dědičnosti, stejně tak pak diskutuje možnosti epigenetického či environmentálního ovlivnění klinických projevů.

Klíčová slova:
environmentální ovlivnění klinických projevů – epigenetické ovlivnění klinických projevů – familiární středozemní horečka – klinické projevy – heterozygotní pacienti

Úvod

Familiární středozemní horečka (FMF) je nejdéle popsanou a nejlépe dokumentovanou jednotkou z celé skupiny periodických horeček, sr. přehledový článek Dallos et al, Vnitř Lék 2014; 60(1): s. 30–37 [5]. Jedná se o monogenní onemocnění, s vysokým výskytem v jasně definovaných populacích, s predilekcí výskytu v oblasti Středomoří. Výskyt v ostatních oblastech je velmi vzácný, i když se zlepšením informovanosti a diagnostických možností, zvláště stanovení kauzálních mutací, se začínají popisy FMF objevovat i mimo typické oblasti [1].

V České republice jsou historicky známy kazuistické případy FMF u pacientů geneticky pocházejících z predilekčních oblastí ve Středomoří, kteří se do České republiky přistěhovali. Hlavně v poslední době je však diagnóza FMF stanovována i u pacientů pocházejících a žijících v České republice bez dohledatelné vazby na oblasti Středomoří. V této práci předkládáme naše zkušenosti z jednoho centra, v němž ve spolupráci s ošetřujícími lékaři pacientů postupně registrujeme 4 rodiny, v nichž byli identifikováni pacienti s FMF, a to jak homozygoti, tak heterozygoti pro FMF asociované mutace.

Pacienti a metody

Pacienti

Přehled rodin a jejich příslušníků uvádí schéma a tab., popis jednotlivých kazuistik následuje v dalším odstavci.

Metody

U všech pacientů byla provedena diagnostika na základě klinických kritérií a rodinné anamnézy. V průběhu sledování byla pravidelně prováděna laboratorní vyšetření rutinními certifikovanými metodami – krevní obraz s diferenciálním rozpočtem ke sledování neutrofilie, FW, CRP, sérový amyloid A (SAA), základní imunologické vyšetření včetně hladin IgD, vyšetření monoklonální komponenty, vyšetření autoprotilátek a základního panelu buněčné imunity včetně aktivace T-lymfocytů.

Genetické vyšetření bylo provedeno v genetické laboratoři Univerzitní dětské nemocnice v Ljubljani (University Children’s Hospital, Ljubljana). Všech 10 exonů a exon/intron regionů MEFV genu bylo sekvenováno na ABI Prism 310 Genetic analyzer.

Kazuistiky

Rodina 1 

Jedná se o velmi rozvětvenou rodinu s kořeny na severní Moravě (schéma). Otec rodiny, který již zemřel, trpěl dle rodinné anamnézy dlouhodobými klinickými příznaky typickými pro FMF. Po celou dobu jeho života mu nebyla stanovena diagnóza FMF.

Pacientka 1 

Tato pacientka je v rodině 1 probandem. Jedná se o 47letou ženu, která má obtíže přibližně od 17 let věku. Klinické příznaky jsou typické pro FMF, jedná se o ataky teplot provázené bolestmi břicha, celkovými příznaky zánětlivého onemocnění, bolestmi kloubů a zduřením v okolí kloubů, která jsou zarudlá a bolestivá. V anamnéze jsou dále opakované hospitalizace pro výše uvedené příznaky a opakované abdominální operace. Po operaci pro mimoděložní těhotenství následovaly opakované zákroky pro srůsty v dutině břišní. V laboratorním vyšetření při atakách vysoké zánětlivé parametry, CRP kolem 160 mg/l, přítomny i další známky zánětu. Pacientka byla vždy léčena komplexně k potlačení zánětu, nicméně cílená léčba byla nasazena až v posledním roce po stanovení diagnózy. Odezva na podávání kolchicinu je pouze částečná, k potlačení příznaků jsou potřeba vyšší dávky.

Pacientka 2 

Tato pacientka je sestra pacientky 1 i pacientky 3. Jedná se o 53letou ženu, u níž se projevy vyskytují přibližně od 28 let věku. Do té doby byla v pořádku, proběhla i 2 těhotenství, která byla bez obtíží, stejně tak i porody. Poté se začaly objevovat nejdříve opakované angíny, které posléze přešly v typické ataky, slučitelné s diagnózou FMF. Ataky jsou provázeny teplotou, únavou, vzedmutím a silnými bolestmi břicha. Ataky jsou kratší, silné příznaky trvají kolem 24 hod, celá ataka ustupuje přibližně do 4 dnů, s opakováním až 2krát do měsíce. Laboratorní vyšetření prokazuje vysoké zánětlivé parametry. Léčena byla dosud symptomaticky, dodržuje na empirické bázi zavedená režimová opatření, dietu s vyloučením mléka a lepku a s omezením cukru pro zjištěný mírný diabetes. Specifickou léčbu na FMF dosud nemá.

Pacientka 2a

Tato pacientka je dcera pacientky 2. Jedná se o 32letou ženu s normální anamnézou v období dětství. V předškolním období měla opakované záněty horních cest dýchacích, posléze nakupení zánětů a opakované tonzilitidy, které vyústily na střední škole v tonzilektomii. Mívá občasné velmi výrazné bolesti břicha, je dokonce po apendektomii bez následně prokázané apendicitidy. Tyto obtíže se objevují v nepravidelných intervalech, většinou odezní spontánně nebo na symptomatické protizánětlivé terapii. Mívá též migrény, je sledována pro rozvíjející se autoimunitní tyreoiditidu. Léčena pro FMF není.

Pacientka 2b

Tato pacientka je rovněž dcerou pacientky 2. Jedná se o 30letou ženu, nosičku mutace M684V v MEFV genu. Její obtíže jsou mírné, v dětství měla ekzém, nyní mívá zduření v retroaurikulární rýze, jinak je v pořádku. Typické ataky nemoci nemá. V roce 2008 prodělala trombózu, pro kterou je léčena a sledována. Laboratorní vyšetření jsou klidná, ale má zvýšené IgD.

Pacientka 3

Tato pacientka je sestrou výše popsaných pacientek 1 a 2. Je sice nosičkou mutace v MEFV genu (schéma), jedná se nicméně o mírnější mutaci K694R a má klinicky minimální obtíže.

Rodina 2 

(schéma)

Pacientka 4 

Tato pacientka je v rodině 2 probandem. Jedná se o 57letou ženu s dlouhodobou a složitou anamnézou, která začíná přibližně okolo 20 let věku opakovanými bolestmi břicha. Stav byl po relativně dlouhou dobu zvládnutelný, nicméně přibližně od 40 let věku dospěl do stadia opakovaných a závažných atak bolestí břicha, přidaly se opakované pleuritidy s mírným výpotkem, ataky posléze provázeny vysokými horečkami s třesavkou, které trvají 1–2 dny. Určité horečnaté příznaky jsou pozorovatelné i před tímto obdobím typických atak. V posledních letech je onemocnění dále komplikováno velmi úporným svěděním a celkovou únavou. Od roku 2011 užívala kolchicin, klinické projevy však na tuto léčbu prakticky nereagují. Od roku 2012 je léčena blokádou IL1. Efekt na klinické projevy je výrazný, dochází k zmírnění atak a jejich menší frekvenci. Efekt však není úplný, navíc jsou aplikace provázeny lokálními reakcemi. V laboratoři došlo na této terapii ke zklidnění zánětlivých parametrů a ke snížení původně mírně vyššího sérového amyloidu A.

Pacient 4a

Tento pacient je synem pacientky 4. Jedná se o 36letého muže s celkově klidnou anamnézou, má však dokumentováno několik atak břišních bolestí. V jeho imunologickém vyšetření je mírně vyšší hladina IgD, jinak jsou výsledky klidné. Při genetickém vyšetření byl prokázán heterozygotní stav a nosičství M694V mutace MEFV genu.

Pacientka 5 

Tato pacientka je matkou pacientky 4. Zatím u nás nebyla vyšetřena, dle údajů své dcery však má obdobné obtíže. V současné chvíli probíhá její genetické vyšetření.

Rodina 3 

Pacient 6 

Pacient, 35letý muž, je v této rodině probandem. V dětství byl zdráv až na opakované bronchitidy v časném školním věku, které však posléze ustaly. Přibližně v 18 letech se začaly objevovat ataky spojené s výraznými bolestmi v levém podbřišku, které se postupně šíří na celé břicho. Stav je provázen horečkou, posléze zvracením. Ataky jsou krátké, kolem 2 dnů, zpočátku i zřídkavé s výskytem 1krát za půl roku. Postupně se frekvence atak zvyšuje. Jeho vyšetření ukazují extrémně zvýšené parametry zánětu, dokonce i v době mimo ataku. Hladiny sérového amyloidu A jsou velmi vysoké. V rodině se vyskytovaly stejné obtíže i u otce probanda, který již zemřel. Sestra probanda má jenom necharakteristické obtíže, její dcera má morbus Crohn. Tato rodina je nyní vyšetřována geneticky.

Shrnutí

Stejně jako rodina 1, rodina 2 a 3 má kořeny a někteří jejich členové stále žijí na severní Moravě. Pozoruhodně všechny tyto rodiny žijí v okruhu 20 km, i když žádné příbuzenské vztahy mezi rodinami se nepodařilo vystopovat. Možné sdílení mutace historicky zavlečené na Moravu v dobách expanze osmanské říše je pouze hypotetické.

Bez rodinné anamnézy

Pacient 7 

Tento pacient nepochází z oblasti Moravy. Jedná se o pacienta s nejzávažnějšími problémy, které vyústily až do život ohrožujících komplikací kardiálního a renálního selhání pro amyloidózu těchto orgánů. Nyní již 61letý pacient trpěl od 12 let věku rekurentními myalgiemi pletenců horních a dolních končetin s výsevy eryzipeloidního exantému a bolestmi břicha. Ataky měly nepravidelnou frekvenci, délku trvání a byly doprovázené výraznou elevací zánětlivých ukazatelů. Febrilie nepatřily k doprovodným klinickým symptomům a v delším časovém horizontu byly spíše méně dominantním příznakem. Pacient byl v dětství opakovaně hospitalizován a vyšetřován řadou specialistů bez jednoznačného nálezu. Pod pracovní diagnózou „suspektní kolagenózy“ byl krátkodobě léčen perorálními glukokortikoidy, které měly efekt na laboratorní parametry zánětu, nicméně neovlivňovaly klinické symptomy, a proto byla léčba postupně ukončena. Postupně pacient přerušil pravidelnou dispenzarizaci, a to pro celkovou frustraci. Intenzita a frekvence atak se postupem času sice snížila, ale v podstatě přetrvávala dlouhodobě. Od roku 2009 pacienta sledoval hematolog pro mikrocytární anémii a suspektní monoklonální gamapatii, malignita byla v té době vyloučena. V roce 2011 došlo k rapidní progresi zhoršení renálních funkcí s nálezem proteinurie, a proto byl pacient odeslán k diagnostické hospitalizaci. Provedená renální bio­psie potvrdila diagnózu sekundární amyloidózy. Po pečlivé analýze anamnézy, klinických projevů a výsledků dalších vyšetření bylo vysloveno podezření na možnost syndromu periodických horeček. Genetická analýza potvrdila mutaci genu MEFV genu K695R v heterozygotní konstituci s přítomností řady polymorfizmů v kódující oblasti MEFV genu. Byla zahájena standardní terapie kolchicinem, která vedla ke zlepšení klinických příznaků, poklesu zánětlivých parametrů (FW, CRP, SAA), ale ne k jejich úplné normalizaci. V časové souvislosti se zahájením léčby však došlo k manifestaci těžké kardiorenální insuficience s nutností hemodialyzační podpory. Myokardiální biopsie prokázala přítomnost tkáňového amyloidu. Rekurence nových atak vedla k iniciaci léčby na základě blokády IL1, která měla výrazný efekt na klinické i laboratorní projevy s normalizací hodnot zánětlivých parametrů, a k absolutnímu vymizení klinických projevů nemoci. Konzervativní postupy také vedly k úpravě kardiálních funkcí, závislost na hemodialyzační podpoře však přetrvává.

Diskuse

Familiární středozemní horečka je v České republice, v srdci Evropy, v zemi bez příbuzenských sňatků a bez patrných etnických kořenů směřujících ke Středomoří, onemocněním raritním a dosud prakticky pouze popisovaným u jedinců pocházejících z endemických oblastí.

V tomto sdělení předkládáme doložené případy z jednotlivých rodin, které ukazují, že toto onemocnění zřejmě nebude takovou zcela neobvyklou situací. Naše kazuistiky dále ukazují na výrazné vyjádření příznaků u heterozygotních nosičů mutací v MEFV genu. Nejméně 2 z našich pacientek s heterozygotním nosičstvím mutace mají plně vyjádřený obraz FMF. Obdobná situace je diskutována i ve světové literatuře [2,3]. Zatím nebyly plně odhaleny faktory, které u AR dědičné choroby vedou k jasným klinickým příznakům u heterozygotů v signifikantním počtu případů. Jedním z diskutovaných bodů je možnost přítomnosti dalších ovlivňujících mutací či polymorfizmů genů účastných v mechanizmech zánětu. Další možností je ovlivnění vnějšími vlivy a způsobem života. Tyto skutečnosti jsou nyní již jasně doloženy, např. na skupinách pacientů s FMF tureckého etnika žijícího jak v Turecku, tak v Německu, kde mají průběh mírnější. Obdobná srovnání proběhla mezi Armény žijícími v Arménii a v USA [4]. Co přesně však z vnějších faktorů přispívá k této diferenci, známo není. I v naší kohortě je zajímavá kazuistika pacientek 1 a 2, které jsou sestry se stejnou mutací. Pacientka 2 má průběh nemoci o poznání mírnější, nicméně sama dodržuje empiricky u ní potvrzená režimová a dietní opatření. Je nemožné posoudit, zda tato opatření opravdu zmírňují klinické projevy, jedná se však o zajímavé pozorování.

Zajímavé jsou i anamnestické a laboratorní údaje dalších pacientů. Pacientka 2 a její dcera 2a měly opakované angíny, další pacienti s mírnější formou nemoci nebo velmi mírnými příznaky (pacienti 2b a 4a) mají vyšší IgD. Vše mohou ovlivnit geny a proteiny zasahující do mechanizmů zánětu.

Dalším pozoruhodným faktem je nahromadění 3 z našich rodin na severní Moravě (obr). Vzhledem k jasné provázanosti výskytu FMF s etnickými skupinami (sefardští Židé 1 : 250, zatímco aškenázští Židé 1 : 73 000, Arméni 1 : 500, Turci 1 : 1 000, u ostatní populace je výskyt vzácný), je takové nahromadění velmi zajímavé, i když v současné chvíli nemáme žádné důkazy o jeho kauzálnosti. V úvahu také připadá možnost vyšší informovanosti lékařů v daném regionu, která vyplývá z výskytu již diagnostikovaných a geneticky potvrzených případů.

Závěr

Cílem našeho sdělení je šíření povědomí o FMF, které by mohlo přispět i k časnější diagnóze u dalších postižených, kteří jistě v České republice jsou. Zpoždění diagnózy od prvních příznaků bylo u našeho pacienta 7 téměř 50 let, během kterých se vyvinula amyloidóza životně důležitých orgánů. Zvláště v této době, v níž je k dispozici velmi účinná léčba kolchicinem, ale hlavně blokádou IL1, je nutností zachytit a léčit tyto pacienty včas.

Práce byla podpořena MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203.

prof. MUDr. Anna Šedivá, DrSc.

Anna.Sediva@fnmotol.cz

Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce: 21. 6. 2013

Přijato po recenzi: 1. 8. 2013