Léčba bortezomibem u pacientů s onemocněním z depozice lehkých řetězců imunoglobulinu

Souhrn

Onemocnění z depozice lehkých řetězců (light chain deposition disease – LCDD) patří mezi vzácná systémová onemocnění způsobená monoklonální proliferací terminálně diferencovaných B-lymfocytů s produkcí volných lehkých řetězců imunoglobulinu a jejich ukládáním především v ledvinách či v dalších tkáních. Náplní sdělení je poukázat na úskalí diagnostiky této klinické jednotky a na příkladu série 4 nemocných s LCDD předložit důkazy o vysoké účinnosti léčby s bortezomibem z pohledu hematologické i orgánové terapeutické odezvy. Z našeho hodnocení vyplývá, že léčba bortezomibem je u LCDD velmi rychlá a účinná, bývá však při intenzivním dávkovacím schématu doprovázena řadou nežádoucích účinků. Z nich je nejzávažnější periferní neuropatie, ohrožující i případné setrvání nemocného v léčbě. Méně intenzivní režimy (tzv. bortezomib weekly) představují alternativu s nižším výskytem nežádoucích účinků. Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou autologní transplantace krvetvorných buněk je u vhodných kandidátů doporučeným a relativně bezpečným postupem. Orgánová léčebná odezva se významně opožďuje za hematologickou odezvou a zůstává otázkou, zdali je postižení tkání depozity lehkých řetězců plně reverzibilní.

Klíčová slova:
autologní transplantace krvetvorných buněk – bortezomib – hematologická léčebná odezva – onemocnění z depozice lehkých řetězců – orgánová léčebná odezva

Úvod

Onemocnění z depozice lehkých řetězců (light chain deposition disease – LCDD) je vzácná klinická jednotka patřící do skupiny monoklonálních gamapatií. Je obvykle charakterizována nadměrnou tvorbou volných lehkých řetězců imunoglobulinu a jejich ukládáním v parenchymatózních orgánech [1]. Na rozdíl od mnohočetného myelomu má odlišnou anatomickou distribuci depozit, charakter depozit (nefibrilární a bez afinity ke konžské červeni) pak LCDD odlišuje od primární systémové AL-amyloidózy, se kterou může být v počátcích onemocnění zaměněno [2].

Nejčastěji bývají onemocněním postiženy ledviny, může však postihnout též játra, srdce či jiné orgány. Ukládání volných lehkých řetězců v orgánech vede k postupnému zhoršování až ztrátě jejich funkce, vedoucí k ledvinnému, srdečnímu či jaternímu selhání, odpovědnému za nepříznivou prognózu nemocných s LCDD [1].

Léčba LCDD je obdobná jako u mnohočetného myelomu (MM) a spočívá v chemoterapeutickém ovlivnění základního procesu, kterým je klonální proliferace plazmatických buněk v kostní dřeni. Na rozdíl od MM je účinnost tzv. konvenčních chemoterapeutických režimů u LCDD podstatně nižší a léčba bývá častěji provázena nežádoucími účinky [3]. K ovlivnění prognózy u vhodných nemocných významně přispívá podání vysokodávkované chemoterapie s podporou autologní transplantace krvetvorných buněk (HD-ASCT), je však často ovlivněno horší tolerancí vysokodávkovaných režimů. Kromě toho dle některých studií přetrvává i po tomto léčebném postupu dlouhodobě postižení ledvinných funkcí bez významného zlepšení [4,5].

Navzdory četným randomizovaným studiím u mnohočetného myelomu byl dosud jen v omezené míře zkoumán vliv nových biologických působků (tj. talidomidu, lenalidomidu a bortezomibu) na LCDD. Cílem předložené práce je zhodnocení účinku indukční léčby bortezomibem u 4 nemocných s LCDD léčených na našem pracovišti v období let 2010–2012.

Soubor nemocných

V letech 2010–2012 byli na III. interní klinice – nefrologické, revmatologické a endokrinologické FN Olomouc vyšetřeni celkem 4 nemocní (3 muži, 1 žena, věk 34, 47, 50 a 56 let) pro monoklonální gamapatii spojenou s renální nedostatečností. Všichni nemocní měli zvýšenou hladinu sérového kreatininu (111–445 µmol/l), nefrotickou proteinurii (2,14–11,44 g/24 hod), v močovém sedimentu různý stupeň glomerulární erytrocyturie (28–177 ery/µl), vyšší hladinu NT-proBNP (1 194–5 518 ng/l) a normocytární anémii (Hb 85–115 g/l).

Pouze u jednoho nemocného byla zachycena přítomnost celé molekuly monoklonálního imunoglobulinu (IgG lambda, 11,6 g/l); tento nemocný měl současně jako jediný dominantní lehký řetězec lambda (535 mg/l). Všichni ostatní nemocní měli dominantní podíl volných lehkých řetězců kappa (614–2 215 mg/l), které jsou u LCDD popisovány častěji (na rozdíl od AL-amyloidózy vyznačující se především depozicí lehkých řetězců lambda).

U 2 nemocných byla LCDD prokázána společně s mnohočetným myelomem (infiltrace kostní dřeně myelomovými plazmocyty 20–30 %, přítomnost osteolytického postižení), jeden z nich pak měl histologicky prokázánu i systémovou AL-amyloidózu. U zbylých 2 nemocných se jednalo o samostatný výskyt LCDD bez asociace s další formou monoklonální gamapatie.

Diagnóza onemocnění byla u všech jedinců potvrzena histologicky z bioptického vzorku ledviny, s charakteristickým nálezem mezangiální proliferace, intersticiální fibrózy s tubulární atrofií a pozitivní imunofluorescencí dominantního lehkého řetězce (3krát kappa, 1krát lambda), a s výjimkou jednoho nemocného (který měl současně též mnohočetný myelom a AL-amyloidózu) též s negativitou barvení konžskou červení. Charakteristický histologický obraz postižení ledvin onemocněním z depozice lehkých řetězců ukazuje obr.

U 3 nemocných dominovaly v popředí klinického obrazu otoky dolních končetin a obtížně kontrolovatelná hypertenze.

Léčba

Všichni nemocní byli v rámci indukční léčby zajištěni režimem se začleněním bortezomibu. U 3 nemocných se jednalo o kombinační režim VD (bortezomib a dexametazon), u jednoho nemocného jsme přistoupili po 2 cyklech režimu CTD (cyklofosfamid, talidomid, dexametazon) k změně talidomidu za bortezomib v režimu CVD (cyklofosfamid, bortezomib, dexametazon).

Dva nemocní ukončili bortezomibový režim předčasně z důvodu toxicity (periferní neuropatie 2. stupně interferující s denními činnostmi) po 2, resp. 5 cyklech léčby. Jeden nemocný i přes zřejmý efekt terapie v průběhu léčby zemřel ve spádovém nemocničním zařízení na komplikující infekční onemocnění s ukončenými 7 cykly chemoterapie. Všichni tito jedinci užívali bortezomib ve schématu 1,3 mg/m² v den 1, 4, 8 a 15 v 28denním cyklu, dexametazon ve 2 pulzech 40 mg v den 1–4 a 15–18, pacient léčený režimem CVD užíval denní perorální dávku cyklofosfamidu 50 mg, vše ve zvyklém profylaktickém zajištění dle protokolů České myelomové skupiny [6]. Poslední nemocný měl s ohledem na předchozí zkušenost se závažnou neurologickou toxicitou podáván bortezomib pouze v týdenní modifikaci 1,3 mg/m² (tzv. režim bortezomib weekly).

U 2 nemocných bylo po indukčním režimu přistoupeno ke sběru periferních kmenových buněk s následnou podporou autologní transplantace krvetvorných buněk.

Výsledky

Jeden z nemocných v průběhu léčby podlehl akutnímu epidemickému respiračnímu onemocnění, po 8 měsících od zahájení systémové chemoterapie. Onemocnění v této době bylo ve velmi dobré parciální remisi, nehematologickou léčebnou odezvu s ohledem na krátký časový interval nebylo možné stanovit (nemocný ještě neukončil léčbu, přesto vykazovaly výsledky sérových hladin dusíkatých katabolitů a proteinurie setrvalý trend k pozvolnému poklesu).

Hematologická léčebná odezva byla u všech nemocných velmi rychlá. Během 2 cyklů léčby bortezomibem došlo k významnému poklesu sérových hladin volných lehkých řetězců pod 10 % vstupní hodnoty. Došlo také k významnému poklesu proteinurie – u 2 nemocných k normalizaci hladin bílkoviny v moči (< 0,15 g/24 hod) a u jednoho nemocného s významným vstupním postižením ledvin k poklesu na < 30 % vstupní hodnoty (11,44–3,75 g/24 hod) s vymizením monoklonální komponenty v moči včetně imunofixačního vyšetření.

Poměrně záhy (během 4 měsíců) došlo též u 2 nemocných k normalizaci krevního tlaku s možností snížení antihypertenzní terapie a také k ústupu otoků dolních končetin. U jednoho nemocného se otoky podstatně zmenšily, v různé míře ale přetrvávají i 2 roky po ukončení léčby, rovněž krevní tlak zůstává v pásmu mírné hypertenze (do 160/90 mm Hg) i přes intenzivní antihypertenzní léčbu.

V průběhu terapie se začaly u všech nemocných postupně normalizovat hodnoty krevního obrazu, byť s určitou (několikaměsíční) časovou prodlevou, do 2 let se hladina hemoglobinu upravila u všech hodnotitelných nemocných. Podstatně pomalejší léčebnou odezvu zaznamenaly parametry orgánového postižení ledvin. V průběhu prvních 2 cyklů došlo u všech nemocných k mírnému poklesu sérové hladiny kreatininu, v dalším sledování nicméně přetrvávaly hodnoty dusíkatých katabolitů na stejné úrovni (Kr 110–250 µmol/l). Teprve po > 12–20 měsících od ukončení chemoterapie je zřejmý trend ke spontánnímu poklesu sérového kreatininu a u jednoho nemocného bylo dosaženo úplné úpravy sérových hladin kreatininu, zatím ale i nadále s jistým snížením glomerulární filtrace (GF MDRD 1,04 ml/s).

Prakticky všichni nemocní užívající bortezomib v intenzivním neredukovaném schématu zaznamenali nežádoucí účinky spjaté s léčebným protokolem. U všech došlo ke klinickým projevům periferní neuropatie (stupeň 2–3 dle National Cancer Institute – NCI), u 2 z nich bylo nutné léčbu ukončit po 2. resp. po 5. cyklu z důvodu progredující neuropatie. Jeden z nemocných prodělal v průběhu léčby opakované respirační infekce (zánět průdušek, zápal plic), jak virového, tak i bakteriálního původu. U jednoho z nemocných vznikl v průběhu léčby protrahovaný neinfekční průjem (afebrilní, s negativním screeningem infekčních onemocnění), a navíc též týden trvající epizoda škytavky nereagující na konvenční léčebné postupy (zřejmě ve vztahu k pulzům steroidů, s vymizením po jejich ukončení). Poslední pacient, který byl léčen v šetrnější „nízkodávkové“ modifikaci režimu VD (bortezomib podáván 1krát týdně), nezaznamenal v průběhu léčby žádnou významnější nežádoucí událost. Léčebný efekt na sérovou hladinu volných lehkých řetězců, proteinurii, kreatinemii a hemoglobin ukazuje graf (A,B,C,D).

Diskuse

Diagnóza onemocnění z depozice lehkých řetězců bývá zřídkakdy odhalena při prvním kontaktu nemocného se zdravotnickým pracovištěm. Mnohem častěji jsou nemocní vyšetřováni a léčeni pro přidružené příznaky, jako refrakterní hypertenze, nefrotický syndrom či renální insuficience, která bývá vztažena k vaskulární nefroskleróze či jiné potenciální a pravděpodobnější příčině. Přetrvávání komplikací či případný záchyt monoklonální komponenty v séru nebo v moči nemocného by ale mělo vést k důkladnějšímu vyšetření. Zejména neodpovídající zvýšená hladina sérového kreatininu s proteinurií a hematurií předpokládá důslednou diagnostiku včetně histologického ověření vzorku z ledviny. Přestože vlastní diagnóza spočívá plně na erudici zkušeného histopatologa, mnohé může napovědět přítomnost zvýšené hladiny volných lehkých řetězců imunoglobulinu v séru, předpokládající některou z forem monoklonálních gamapatií.

Histologický obraz LCDD bývá obdobný jako u diabetické nefrosklerózy, s charakteristickou nodulární glomerulosklerózou (na rozdíl od diabetické s pravidelnou distribucí nodulů v glomerulu, bez hyalinózy) s proliferací mezangia, ztluštěním bazálních membrán a tubulární atrofií [1,2,5]. Významným vyšetřením podporující diagnózu LCDD je imunofluorescenční nález lineární fluorescence podél bazálních membrán. V elektronovém mikroskopu jsou pak zřetelná jemná nebo hrubá granulární depozita podél endotelu tubulů, jevící afinitu k strukturálně zachovalé bazální membráně, někdy s náhodně orientovanými fibrilami o tloušťce 15–25 nm [6,7]. V glomerulech je nalézán nefibrilární elektrondenzní obsah podél bazálních membrán a v mezangiálních kličkách. Někdy bývají depozita i v Bowmanově pouzdru a malých arteriolách mezi myocyty [2]. Charakteristický histologický obraz LCDD s barvením hematoxylinem-eozinem, zobrazením membrán dle Jonese a typické imunofluorescence kappa lehkých řetězců s negativitou lehkých řetězců lambda demonstruje obr. Obvyklým postupem po odběru histologického vzorku z ledviny je jeho fixace. U LCDD má i nativní vzorek obdobnou výtěžnost, přesto především z důvodu dalšího zpracování a uchování vzorku je jeho fixace vhodná [8]. Nejjednodušším doporučovaným postupem je použití roztoku formaldehydu, který následně umožní všechna rutinní histologická barvení včetně většiny imunohistologických metod [9]. V případě potřeby může být část vzorku transferována do jiného činidla i pro potřeby elektronové mikroskopie s pouze malým dopadem na kvalitu zobrazení.

Postižení ledvin s přítomností volných lehkých řetězců může být také projevem mnohočetného myelomu, u nějž je ale diagnostika obvykle snazší, nebo též systémové AL-amyloidózy, s níž může být klinický obraz i morfologický nález na ledvinách snadno zaměněn. Kromě rozdílu v barvitelnosti konžskou červení (AL-amy­loidóza se barví, zatímco LCDD nikoli) jsou na rozdíl od systémové amyloidózy depozita lehkých řetězců u LCDD neorganizovaná, granulární, podél bazálních membrán. AL-amyloidóza tvoří organizovaná depozita s přítomností fibril. Důvod je především v odlišné patogenezi, která u amyloidózy spočívá v postupném prodlužování pseudokrystalické formy, zatímco u LCDD jde o jednorázovou precipitaci abnormálních lehkých řetězců imunoglobulinu s indukcí akumulace extracelulární matrix [1,2,11]. Ta je následně zodpovědná za ztlušťování tubulární bazální membrány, nodulární glomerulosklerózu a intersticiální fibrózu.

Vlastní léčba LCDD není dosud uspokojivě rozřešena. Jak již bylo zmíněno, vzhledem k původu lehkých řetězců v patologicky změněných plazmatických buňkách kostní dřeně vycházejí léčebná schémata z obdobných protokolů pro mnohočetný myelom. Na rozdíl od MM je však LCDD mnohem vzácnější a nejsou tak k dispozici průkazné důkazy na dostatečných souborech nemocných, které by opravňovaly k užití určitých schémat. Příkladem může být i zmiňovaný nedostatečný efekt konvenční chemoterapie, byť je zacílena na obdobnou klonální populaci plazmocytů. Navíc jsou nemocní s LCDD, obdobně jako pacienti se systémovou AL-amyloidózou „křehcí“ a mnohem náchylnější k nežádoucím účinkům intenzivních chemoterapeutických postupů. Díky rychlému účinku bortezomibu a jeho významnému efektu u MM včetně nemocných s renálním selháním se objevila v současné odborné literatuře řada prací poukazující na účinnost bortezomibu také u LCDD. Jeho efektivita však byla ověřena pouze na malých souborech, případně ve formě kazuistických sdělení [11–16]. Rovněž námi předložený soubor dokazuje výjimečný efekt režimu VD, kdy prakticky během 2 cyklů chemoterapie došlo u všech nemocných k podstatnému snížení sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu a tedy k rychlé a hluboké hematologické odezvě (graf). Na druhou stranu i tito nemocní zaznamenali řadu nežádoucích účinků, spojených především s neurotoxicitou bortezomibu. Absence periferní neuropatie u nemocného s rozvolněným schématem aplikace bortezomibu (tzv. bortezomib weekly) naznačuje možnou cestu ke snížení nežádoucích účinků léčby při zachování účinnosti léčebného protokolu. V souhlasu s ostatními ojedinělými zprávami, i v našem malém souboru došlo v krátké době k příznivému ovlivnění sérové hladiny dusíkatých katabolitů, přesto ale zůstaly hladiny významně nad horní hranicí normálního rozmezí a teprve při delším časovém odstupu došlo k jejich dalšímu postupnému poklesu, jak jsme předpokládali v předchozích sděleních s kratší dobou sledování nemocných [17,18]. Přetrvávání postižení ledvin i po dosažení signifikantní léčebné odezvy připouští možný patogenetický vliv dalších procesů (jako je proliferace extracelulární matrix a intersticiální fibróza), které jsou zpočátku indukovány depozicí lehkých řetězců, následně se ale stávají na tomto prvotním poškození nezávislé.

Popisovaná časná rekurence proteinurie po ukončení léčby bortezomibem [12] pak naznačuje potřebu prodlouženého podávání léčby k zamezení opětovného návratu onemocnění. Dva z našich nemocných byli po ukončení indukční léčby zajištěni též autologní transplantací kostní dřeně. Průběh vlastní transplantace byl u obou příznivý, bez významnějších komplikací i přes očekávání horší tolerance léčby. K hodnocení léčebné odezvy na HD-ASCT u těchto jedinců je zatím příliš brzy, neboť k vlastnímu výkonu byli přijati s onemocněním, které již bylo po předchozí indukční léčbě bortezomibovým režimem v uspokojivé hematologické remisi, a zatím jsou v potransplantační fázi sledováni poměrně krátkou dobu (10, resp. 12 měsíců). V potransplantačním období došlo k další úpravě sérových hladin dusíkatých katabolitů a u jednoho z nemocných též k úplné normalizaci sérového kreatininu, byť s přetrváváním mírně snížené glomerulární filtrace.

Naše hodnocení patří k celosvětově pilotním pracím hodnotícím indukční léčbu bortezomibem u nemocných s LCDD. Přes malý počet pacientů a různou klinickou manifestaci byli všichni léčeni obdobným terapeutickým režimem s obdobnými výsledky. Cílem bylo poukázat na úskalí diagnostiky této vzácné jednotky a současně zohlednit současné terapeutické možnosti i případné nežádoucí účinky s použitím jednoho z nových působků s biologickým mechanizmem účinku, bortezomibu.

Závěr

Z předložené práce vyplývá, že léčba bortezomibem je rychlá, efektivní a vede k hluboké hematologické remisi, je však nutno použít méně intenzivní režimy a pokud možno léčit dostatečně dlouho k zajištění dlouhodobé léčebné odezvy. Rizika vyplývající z bortezomibového režimu zahrnují především vznik či prohloubení periferní neuropatie a případně zažívací diskomfort. Orgánová léčebná odezva se významně opožďuje za hematologickou odezvou a zůstává i nadále otázkou, zdali je postižení tkání depozity lehkých řetězců plně reverzibilní.

Sdělení bylo zpracováno za podpory grantů: IGA MZ CR NT14393, NT14400, NT 12451–5 a NT 12215–4.

MUDr. et Mgr. Jiří Minařík, Ph.D.

abretina@email.cz

Hemato-onkologická klinika LF UP a FN, Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 2. 5. 2014

Přijato po recenzi 23. 6. 2014