Renální denervace u pacientů s rezistentní hypertenzí:
je možné ji ještě resuscitovat?

Súhrn

Je jen mále oblastí ve vnitřním lékařství, které zaznamenaly extrémně rychlý rozmach a implementaci do klinické praxe v posledních 5 letech, jako je katetrizační renální denervace (RDN) u pacientů nejen s rezistentní hypertenzí. Základním problémem, který nebyl dostatečně řešen ve všech studiích s RDN, je skutečnost, že více než 50 % pacientů s tzv. rezistentní hypertenzí jsou ve skutečnosti nemocní neukáznění a neadherující k zavedené mediaci. Výsledky studie SYMPLICITY HTN-3 neprokázaly žádné rozdíly mezi změnou krevního tlaku u pacientů s provedenou RDN proti skupině s tzv. falešnou procedurou, tedy pokračující medikamentózní terapií. Budoucnost RDN je více než otazná a je potřeba vrátit se zpět k animálním studiím, které ověří reálnou efektivitu RDN redefinovat populaci pacientů indikovaných k RDN a ověřit použitelnost nově vyvinutých technologií.

Klíčová slova:
renální denervace – renální sympatická inervace – rezistentní hypertenze

Úvod

Je jen mále oblastí ve vnitřním lékařství, které zaznamenaly extrémně rychlý rozmach a implementaci do klinické praxe v posledních 5 letech, jako je katetrizační renální denervace (RDN) u pacientů nejen s rezistentní hypertenzí, ale i v jiných indikacích, jako např. srdeční selhání, obstrukční spánková apnoe, hypertenze u pacientů s renální insuficiencí, diabetes mellitus, náhlá smrt, fibrilace síní aj. Hypertenze je nepochybně celosvětový problém, neboť se dotýká přibližně 20–30 % dospělé populace s tendencí k nárůstu díky stárnutí populace, a to i přes edukaci pacientů a snahu o zlepšení diagnostiky a léčby tohoto onemocnění [1]. V České republice máme tedy v současné době více než 2 miliony hypertoniků, z nichž přibližně 10 % trpí rezistentní hypertenzí, která je definována jako krevní tlak vyšší než 140/90 mm Hg za předpokladu léčby minimálně 3 antihypertenzivy, z nichž jedno je diuretikum [2]. Základním problémem, který nebyl dostatečně řešen ve všech studiích s RDN, je skutečnost, že více než 50 % pacientů s tzv. rezistentní hypertenzí jsou ve skutečnosti nemocní neukáznění a nekompliantní k zavedené antihypertenzní i jiné medikaci [3].

Koncept patofyziologického pohledu na účast sympatiku ve vzniku a udržení hypertenze je stár téměř 80 let [4]. V 60. letech minulého století bylo publikováno několik prací s výsledky chirurgické sympatektomie u pacientů s nezvládnutelnou hypertenzí se slibnými výsledky. Nicméně invazivita výkonu a především komplikace neumožnily rozšíření této metody do klinické praxe [5]. Před více než 10 lety se objevilo několik animálních studií, prokazujících esenciální roli sympatiku v experimentálním modelu hypertenze u zvířat včetně průkazu zvýšených hladin katecholaminů [6]. Časné klinické studie prokázaly rovněž významnou roli sympatiku u nemocných s hypertenzí [7].

Výše uvedené skutečnosti vedly velmi rychle, aniž byly důkladně ověřeny v různých animálních modelech a studiích fáze II, podobně jako problematika kmenových buněk u pacientů po infarktu myokardu, k realizaci prvních klinických studií. SYMPLICITY HNT-1 [8] měla design nerandomizované klinické studie a následující SYMPLICITY HTN-2 byla koncipována jako otevřená randomizovaná studie [9]. Obě uvedené studie neměly kontrolní skupinu s placebem. Prezentace výsledků na všech důležitých celosvětových medicínských fórech ukázala dramatický pokles systolického i diastolického krevního tlaku v 6 měsících po provedené RDN o 32/12 mm Hg měřeného v ambulanci, proti nesignifikantním změnám v kontrolní skupině [9]. Výše uvedené výsledky byly pak potvrzeny stabilitou poklesu tlaku s trendem k dalšímu snížení po 3 letech, a to v obou výše uvedených studiích. Dále systematická metaanalýza všech majoritních studií s RDN prokázala jasný trend ve prospěch renální denervace proti konzervativní medikamentózní léčbě (tab. 1) [10].

Nicméně v této době bylo již jednoznačně cítit ne zcela seriózní tlak firem na vývoj stále nových technologií katétrů a zdrojů energie, a to včetně v prostředí České republiky. Dnešním pohledem můžeme jistě hovořit o tzv. company driven technology se všemi negativními důsledky.

Jako rána z čistého nebe zapůsobila krátká tisková zpráva společnosti Medtronic, INC (Mountain View, CA, USA) v lednu tohoto roku o ukončení studie SYMPLICITY HTN-3 a následná publikace výsledků [11]. Na rozdíl od předchozích studií SYMPLICITY HTN-1 a SYMPLICITY-2 měla tato studie na základě požadavku FDA kontrolní skupinu se zavedením katétru, nicméně bez aplikace radiofrekvenční energie (slepá procedura). Primární endpoint – změna systolického tlaku v ambulanci za 6 měsíců – byl 14 ± 24 mm Hg u RDN a 12 ± 26 v placebové skupině (p = 0,26).

Další subanalýza dat ze studie SYMPLICITY HTN-3 neprokázala snížení systolického ani diastolického krevního tlaku v režimu ambulantního monitorování dat v 6 měsíci po výkonu (graf 1) [12].

Rovněž nebyly, s výjimkou pacientů s diabetem a afroamerické populace, u níž byl efekt RDN prakticky minimální, nalezeny žádné rozdíly v definovaných subpopulacích pacientů (tabulka 2).

Není tedy divu, že se krátce po publikaci výsledků objevila celá řada teorií, proč výsledky studie SYMPLICITY HTN-3 dopadly tak, jak dopadly. Prvním důležitým faktorem byla kritika skutečnosti, že se nejednalo o dobře definovanou skupinu pacientů s prokazatelnou kompliancí k léčbě a skutečnou rezistentní hypertenzí [13]. Dalším slabým bodem bylo opět hodnocení ambulantního krevního tlaku jako primární endpoint studie. Nyní prezentovaná Bakrisova subanalýza vlivu RDN na vývoj tlaku krve sledovaný ambulantním monitorováním TK opět nepřinesla žádný rozdíl mezi intervenovanou a konzervativně léčenou skupinou pacientů [12], a tedy jasné vysvětlení rozdílu výsledků všech 3 publikovaných studiích (graf 2).

Autoři dále uvádějí rozdíl ve výsledcích u katetrizátorů, kteří měli zkušenost s ≤ 5 výkony renální denervace, a mezi zkušenějšími, kteří provedli ≥ 5 výkonů. Přitom ve studii provedlo pouze 1 výkon 31 katetrizátorů. Zde můžeme opět sledovat linii simplifikace procedury: zadavatel klinického hodnocení nebral v úvahu skutečnost, že intervenční kardiolog nemá vůbec zkušenosti s aplikací radiofrekvenční energie a že RDN je zcela jiný výkon nežli angioplastika koronární tepny. Ve studii bylo provedeno 364 procedur 111 katetrizátory. Při kontrolní angiografii provedené po výkonu mělo 41 % pacientů přítomno 1 známku, resp. 16 % pacientů 2 známky efektivní aplikace RF energie (tzv. notches) [14]. Dle mého názoru byla zásadní chyba absence definice reálné adherence pacientů k antihypertenzní léčbě – studie nezavzala do protokolu vůbec stanovení plazmatické hladiny antihypertenziv [3].

Studie PRAGUE 15, která srovnávala RDN a farmakologickou léčbu HN včetně subanalýzy plazmatické hladiny antihypertenziv na 4 českých pracovištích se zkušeností s RDN, neprokázala žádný rozdíl mezi RDN a léčbou medikamentózní ve smyslu snížení systolického a diastolického krevního tlaku [15].

Je zajímavé sledovat, jak se skupina autorů poměrně agresivně prezentujících koncept RDN, po letech vrací ke kořenům renální denervace a konstatuje, že v animální studii na prasečím modelu byla největší koncentrace sympatické inervace a ganglií v oblasti proximální renální arterie, nicméně dále od vlastního lumen tepny. Vlastní ablace mutlielektrodovým katétrem zasáhla pak < 40 % sympatické inervace v oblasti ostia renální tepny [16]. To je také ve shodě s výsledky subanalýzy SYMPLICITY HTN-3, která prokázala pozitivní korelaci mezi počtem ablačních lézí na pacienta a poklesem TK, který byl vyšší u RDN proti falešné proceduře [12]. Navíc je k dispozici zajímavá kazuistika pacienta, který podstoupil nekomplikovanou renální denervaci a 12 dnů poté zemřel na disekci ascendentní aorty, která nebyla v souvislosti s výkonem RDN. Histologie renálních tepen prokázala, že poškození stěny tepny radiofrekvenční energií nepenetrovalo > 2 mm vně lumen, a nepostihlo tak výrazně sympatické nervy v adventicii a v okolí [17]. Vlastní pilotní studie na modelu ovce potvrzuje výše uvedenou skutečnost, že vzdálenost sympatických nervů a ganglií může být skutečnou limitací pro trvalé poškození těchto struktur (obr).

Závěr

Závěrem lze konstatovat, že v současné době, máme-li validovat skutečnou efektivitu RDN, je třeba zodpovědět 5 základních okruhů otázek:

1. Redefinovat skupinu pacientů indikovaných k provedení renální denervace, tedy pacientů s jasně zvýšenou sympatickou aktivitou a pravděpodobně i suboptimální odpovědí na antagonisty aldosteronu. Recentně publikovaná práce konsorcia evropských center se zkušeností s RDN uvádí, že pouze 40 % referovaných pacientů bylo skutečně indikovaných k provedení RDN [18].
2. Ověřit efektivitu RDN s použitím nových technologií katétrů a zdrojů energie. Katétry s jednobodovou aplikací nejsou srovnatelné se současně používanými katétry s vícebodovou aplikací, rovněž radiofrekvenční energie není ideálním zdrojem. Jistě systémy pro transkutánní aplikaci ultrazvuku s představou vytvoření efektivní a bezpečné léze sympatické inervace renální tepen jsou dle mého soukromého názoru nerelevantní vizí a nebezpečným pokusem na pacientech.
3. Je potřena věnovat výrazně vyšší pozornost tréninku katetrizátorů provádějících renální denervaci a individuálně, dle použité technologie, stanovit minimální počet procedur pod dozorem protektora, než může katetrizátor pracovat samostatně.
4. U každého pacienta by měla být ověřena, nejlépe opakovaně, kompliance k léčbě antihypertenzivy stanovením plazmatických hladin jednotlivých antihypertenziv. Řada pacientů zavzatých do studií s RDN neužívala trvale antagonisty aldosteronu, jež se ukázaly efektivnější v poklesu tlaku než vlastní renální denervace [19].
5. Bude potřeba vrátit se k animálním studiím, které ověří skutečnou efektivitu výkonů ve smyslu jak akutního, tak zejména trvalého postižení sympatické inervace renálních tepen a srovnat nově vyvíjené technologie s původními.

prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, MBA

milos.taborsky@fnol.cz

I. interní klinika kardiologická LF UP a FN, Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 9. 11. 2014

Přijato po recenzi 13. 11. 2014