Patogenéza zmien vnútorného prostredia pri akútnom svalovom kompartment syndróme

Souhrn

Akútny svalový kompartment syndróm vzniká náhlym zvýšením tlaku v anatomickom priestore, ktorý je ohraničený málo poddajným obalom. Každá svalová skupina, ohraničená fasciou, prípadne aj kosťou, vytvára svalový kompartment, v ktorom sa môže zvýšiť tlak. Zvyšujúci sa intrakompartmentový tlak spôsobuje klesanie perfúzneho tlaku, svalové bunky trpia ischémiou s poruchou tvorby a utilizácie energetických substrátov. Porucha metabolizmu buniek je spočiatku funkčná a reverzibilná, časom progreduje do ireverzibilných zmien a končí myonekrózou. Obnovením prekrvenia sa síce odstráni lokálna ischémia, ale následný reperfúzny syndróm so sprievodným oxidačným stresom je ďalším zdrojom progresie lokálneho patologického procesu. Obnovením cirkulácie sa ložisko stáva súčasťou vnútorného prostredia, produkty myonekrózy a tiež v mieste lézie aktivované imunokompetentné bunky prúdia krvou do celého organizmu. Lokálne aktivovaný endotel je mohutným zdrojom mediátorov zápalu. Prozápalový stav indukuje rozvoj protizápalových regulačných mechanizmov a od ich vzájomnej inter­akcie závisí výsledný efekt lokálny aj celkový.

Klíčová slova:
akútny svalový kompartment syndróm – ischémia svalu – rabdomyolýza – reperfúzny syndróm

Úvod

Svaly sú anatomicky usporiadané v skupinách – kompartmentoch, ohraničených fasciou, prípadne aj kosťou. Elasticita fascie je nízka, elasticita kosti je z praktického hľadiska nulová. Ak sa obsah kompartmentu zväčší náhle, resp. rýchlejšie, ako je schopnosť obalu prispôsobiť sa zväčšujúcemu volumu, vzniká akútny svalový kompartment syndróm (ASKS). Lokálny klinický obraz ochorenia podmieňujú poruchy metabolizmu tkanív a buniek v postihnutom kompartmente, celkové vznikajú propagáciou procesu v štádiu reperfúzie.

Pojem kompartment syndróm, definovaný v roku 1975 Matsenom, je označenie, ktoré sumarizuje staršie i nové etiologické a patofyziologické poznatky a zároveň odstraňuje množstvo synoným (Volkmannova ischémia, ischemická kontraktúra, myolýza, crush syndróm, funkčná ischémia, lokálna ischémia a ďalšie).

Definícia

Akútny svalový kompartment syndróm vzniká náhlym zvýšením tlaku v svalovom kompartmente ohraničenom málo poddajným obalom.

Pod pojmom ASKS sa väčšinou myslí na akútny končatinový kompartment syndróm, ale postihnuté môžu byť aj iné svalové skupiny, najmä na trupe. Každá svalová skupina je kompartmentom ohraničeným málo elastickým osteofibróznym tkanivom. Stúpajúci tkanivový tlak (TT) pôsobí na obsah kompartmentu (svalové bunky, krvné cievy, nervy a intersticiálne priestory) a vytvára charakteristický lokálny a celkový klinický obraz.

Patogenéza vzniku ASKS

Stúpajúci TT pôsobí na všetky štruktúry postihnutého kompartmentu. Výsledný efekt závisí od závažnosti vyvíjajúcej sa ischémie a tiež od rezistencie jednotlivých štruktúr kompartmentu na ischémiu. Prietok krvi v postihnutom kompartmente nezávisí iba od TT v kompartmente. Jeho vplyv na rozvoj ischémie modifikuje systémový TK: čím je vyšší, tým dlhšie sa udrží adekvátna perfúzia tkaniva postihnutého kompartmentu pri narastajúcom TT. Preto pre posúdenie vplyvu rastúceho TT na štruktúry kompartmentu sa používa perfúzny tlak (PT – stredný artériový tlak, kompartmentový tlak), ktorý je rozdielom medzi stredným artériovým tlakom a TT v kompartmente.

Stredný artériový tlak je ukazovateľom kompartmentového prekrvenia, vyjadruje pulzový prietok krvi v tepnách:

Pulzový tlak je rozdiel medzi systolickým a diastolickým systémovým tlakom krvi.

Pri stúpajúcom TT klesá PT a rozvíja sa ischémia postihnutých tkanív [40].

Príčiny vzostupu TT možno zhrnúť do 2 základných skupín (tab): zmenšenie veľkosti kompartmentu a zväčšenie náplne kompartmentu.

Rabdomyolýza z ischémie s následným edémom postihnutého tkaniva, stúpaním TT a klesaním PT môže viesť ku vzniku ASKS. Je však možná aj postupnosť opačná – primárny vzostup TT v kompartmente (napr. hematóm) má za následok rozvoj ASKS. Z tohto pohľadu môže byť ASKS príčinou rabdomyolýzy alebo jej následkom [10].

Spúšťačom kaskády procesov, vedúcich k rabdomyolýze pri hypoxii, je nedostatok energie v bunke. Z hľadiska bunky sa nedostatok energie môže vyvinúť z endogénnych alebo exogénnych príčin. Endogénne príčiny zahŕňajú najmä poruchy aktivity enzýmov zodpovedných za metabolizmus energie (vrodené alebo získané) [9,16,45], exogénnou príčinou je nedostatok substrátov pre tvorbu energie. Najčastejším chýbajúcim substrátom je kyslík. Jeho nedostatok môže byť absolútny – ischémia tkaniva pri poruchách perfúzie, ale aj relatívny, keď nároky tkaniva na kyslík sú vyššie ako jeho dostupnosť (nadmerná svalová práca, kŕče) [16,42,50,51]. Citlivosť na ischémiu závisí najmä od typu bunky, ale aj od jej momentálneho metabolického stavu. V svalových kompartmentoch sú na ischémiu najcitlivejšie svalové bunky, ktoré dosiahnu ireverzibilné štádium poškodenia približne po 4 hodinách [16]. Červené svalové vlákna, bohaté na mitochondrie, ktoré získavajú energiu oxidatívnou fosforyláciou, sú na ischémiu citlivejšie ako vlákna biele, bohaté na glykogén [32]. Periférne nervy si udržia vitalitu približne 8 hodín, tukové tkanivo 13 hodín, koža 24 hodín a kosti až 4 dni [52]. Ak nedôjde v tomto časovom intervale k odstráneniu ischémie, vzniká gangréna. Ak sa ischémia odstráni, vyvíja sa reperfúzny syndróm, ktorý obvykle stráca výlučne lokálny charakter. V tejto fáze zohráva dôležitú úlohu organizmus ako celok (vek, komorbidita, funkčná rezerva systémov, kapacita antioxidačných systémov). Metabolický a biochemický obraz týchto dvoch po sebe nasledujúcich fáz (ischémia, reperfúzia), vznikajúcich na jednom etiologickom podklade, sa výrazne líši.

Ischémia svalu

Ischémia vzniká vtedy, keď nároky tkaniva na kyslík sú vyššie, ako je potenciál jeho tvorby. Pracujúci sval najprv využije bezprostredne prístupnú zásobu kyslíka v myoglobíne. Ak ischémia pokračuje, klesajúca syntéza makroergických fosfátov v bunke nestačí na udržiavanie fyziologického metabolizmu [10]. Oxidatívna fosforylácia v mitochondriách sa pri nedostatočnom prísune kyslíka utlmí, svalová bunka získava ďalšiu energiu anaeróbnou glykolýzou z glykogénu za vzniku laktátu. Anaeróbna glykolýza, ak nie je krátkodobá, znamená pre bunku okrem nízkej produkcie energie aj hromadenie produktov glykolýzy, najmä laktátu. Obidva deje majú spočiatku reverzibilný charakter, navonok sa prejavujú ako dysfunkcia bunky. Ak sa ischémia neodstráni, nadobúdajú ireverzibilný charakter a vyúsťujú do myonekrózy.

Bunkové membrány udržiavajú stálosť zloženia intracelulárneho priestoru a zabezpečujú výmenu látok a informácií s extracelulárnym priestorom. Pri nedostatku energie nedokážu bunkové membrány udržať gradient medzi prostrediami, ktoré oddeľujú, dochádza k difúzii látok v smere koncentračných gradientov (schéma 1). Hypoxiou podmienená dysfunkcia bunkovej membrány je spočiatku reverzibilná, do bunky vstupujú malé molekuly minerálov, najmä sodíka a chloridov. Bunka sa ich nadbytku, bez adekvátne pracujúcej sodíkovej pumpy, nevie zbaviť. Stúpaniu intracelulárnej osmolarity pri rastúcom množstve minerálov bráni súčasný presun vody. Presun vody z intravaskulárneho prostredia do intracelulárneho znamená pre bunky edém a pre organizmus hypovolémiu s hemodynamickou instabilitou [39,45,51,56]. Nadbytkom intracelulárneho sodíka aktivovaná Na+/K+-ATPáza odčerpáva i tak nedostatočnú intracelulárnu zásobu ATP [48]. Degradáciou makroergických fosfátov vzniká hypoxantín a uvoľňuje sa fosfor. Hypoxantín sa vo fáze reperfúzie zúčastňuje na rozvoji oxidačného stresu. Bunky v kľudovom režime aktívne udržiavajú intracelulárnu koncentráciu vápnika na veľmi nízkej hladine. Presuny vápnika cez sarkoplazmatické retikulum reguluje Ca²⁺-ATPáza, ďalšou reguláciou je protismerný transmembránový pohyb vápnika a sodíka (Ca²⁺/Na⁺ exchanger), ktorý je spriahnutý so sodíkovou pumpou (Na⁺/K⁺-ATPáza) [35,60]. Obidva enzýmy sú pre bunku vitálne a významne akcelerujú pokles nedostatkového ATP [51]. Vtok vápnika do bunky aktivuje početné metabolické procesy. Zvýšená hladina vápnika v myocyte aktivuje svalové kontrakcie prehlbujúce deficit energie [9]. Aktivácia kalcium-dependentných proteáz a fosfolipáz vedie k deštrukcii myofibrilárnych, cytoskeletálnych a membránových proteínov [3,12,27,51,58]. Vápnikom aktivovaná fosfolipáza A atakuje fosfolipidy v bunkových membránach. Progredujúce zmeny viskozity sarkolémy sú príčinou prieniku intracelulárnych makromolekúl do interstícia. Konečným stavom je úplná dezintegrácia sarkolémy, pri ktorej vznikajú toxické produkty podieľajúce sa na bunkovej smrti [22]. Z uvoľnených fosfolipidov sa remodeláciou vytvára faktor aktivujúci trombocyty (PAF – platelet-activating factor), ktorý okrem trombocytov ovplyvňuje ďalšie bunky, najmä leukocyty a endotelové bunky. Ich prostredníctvom modifikuje imunitnú a zápalovú reakciu, včítane oxidačného vzplanutia, a zvyšuje prokoagulačnú pohotovosť [63]. Vápnikom aktivované proteázy štiepia štrukturálne proteíny na osmoticky aktívne peptidy. Peptidy sa insuficientnou bunkovou membránou dostávajú do interstícia, kde tvoria osmotickú nálož, podmieňujúcu ďalšie presuny vody – v interstíciu vzniká edém, v intravaskulárnom priestore sa prehlbuje dehydratácia. Niektoré z nich sú v štádiu reperfúzie detekovateľné v krvi a sú dôležitými markermi myolýzy. Hypokalciémia, spôsobená redistribúciou vápnika, je len dočasná. Normalizácia, prípadne až hyperkalciémia vzniká vyplavením nahromadeného vápnika zo svalov, zvýšením hladiny parathormónu a hypervitaminózou D v neskorších štádiách [55]. Nahromadenie vápnika v nekrotickom svalovom tkanive, potencované súčasnou hyperfosfatémiou, môže byť aj ireverzibilné so vznikom heterotopických osifikácií [34,35]. Pri proteolýze sa tvoria a do obehu difundujú silné kyseliny, spolupodieľajúce sa na rozvoji metabolickej acidózy. Hlavným zdrojom acidózy je laktát, ktorý vzniká v hypoxickom svalovom tkanive pri anaeróbnej glykolýze [3]. Táto acidóza môže byť krátkodobo výhodná (kyslejšie pH zvyšuje katalytické pôsobenie niektorých enzýmov), ale keď sa včas neodstráni, podieľa sa na nekróze hypoxických buniek. Enzymatická výbava svalovej bunky neumožňuje zmetabolizovať laktát ani po obnovení dodávky kyslíka. V štádiu reperfúzie sa laktát presúva krvou do pečene, ktorá ho transformuje na využiteľné zdroje energie. Acidóza uľahčuje únik draslíka z buniek. Draslík, tvoriaci katiónový pár glykogénu a bielkovinám, je po ich degradácii v bunke nadbytočný, difunduje do extracelulárneho priestoru a spôsobuje hyperkaliémiu, výraznejšiu v štádiu reperfúzie. Stúpajúci TT v kompartmente blokuje najprv vénový systém, neskôr aj systém artériový, rozsah ischémie narastá [6,28]. Nervový systém je v kompartmente rezistentnejší ako svalové bunky, ale po 8 hodinách dochádza aj k jeho ireverzibilným zmenám [52]. Hypoxické poškodenie myocytov s deštrukciou lipoproteínových štruktúr vyústi do dezintegrácie membrán – rabdomyolýzy. Výsledkom hypoxie svalového tkaniva je lokálny edém buniek a interstícia s rôzne závažnou poruchou vitality postihnutých buniek – až po myonekrózu. Ak je ischemické tkanivo uzatvorené v relatívne málo poddajnom obale, narastajúci edém spôsobuje v postihnutom kompartmente vzostup TT.

Reperfúzia svalu

Ak sa svalová ischémia včas neodstráni, vzniká lokálne ložisko s poruchou vitality štruktúr kompartmentu. Rezistencia bunky na ischémiu závisí najmä od typu bunky, ale aj od jej metabolického stavu pred inzultom, od stavu antioxidačného systému, imunitného systému a samozrejme od dĺžky a závažnosti ischémie. V štádiu ischémie nie je prerušený (alebo aspoň výrazne obmedzený) iba prítok krvi, ale aj jej odtok. Produkty rabdomyolýzy sa do obehu buď nedostanú vôbec, alebo len v obmedzenom množstve, proces má dočasne prevažne lokálny charakter. Po obnovení prietoku sa postihnutý svalový kompartment stáva súčasťou krvného obehu, do obehu sa dostávajú produkty myonekrózy a imunokompetentné bunky aktivované v mieste nekrózy.

Lokálne následky reperfúzie

Po obnovení krvného prietoku vzniká v postihnutej oblasti reaktívna hyperémia spôsobená najmä vzostupom aktivity induktívnej NO-syntázy (iNOS) [55]. Endotel kapilárneho systému, aktivovaný vznikajúcou zápalovou reakciou, má zvýšenú permeabilitu pre vodu, ale aj bielkoviny, najmä albumín, čo sa prejaví presunom vody z intravaskulárneho prostredia do interstícia. Do jednej postihnutej dolnej končatiny sa môže takto presunúť nezriedka aj 10 litrov tekutiny [55]. V mieste postihnutých svalov vzniká tvrdý edém, intersticiálna tekutina vytvára pod kožou vezikuly, ktoré časom splývajú do búl. Reperfúzia vedie v ischemickom ložisku k naštartovaniu oxidačného stresu s tvorbou voľných kyslíkových radikálov (VKR) a ďalších reaktívnych foriem kyslíka a dusíka [21,37,61]. Degradáciou makroergických fosfátov vzniká v ischemickom ložisku hypoxantín, ktorý sa v štádiu reperfúzie metabolizuje xantínoxidázou na xantin a kyselinu močovú (schéma 2). Pri tejto reakcii vznikajú VKR a tiež peroxid vodíka [62]. Peroxid vodíka nie je síce VKR, ale v prítomnosti tranzitných kovov dáva vysoko reaktívny hydroxylový radikál. Na rozdiel od superoxidu dobre preniká biologickými membránami do intracelulárneho prostredia. Propagáciou voľnoradikálových reakcií na biomolekuly svalov sa ložisko poškodenia tkaniva zväčšuje. Expresia adhéznych molekúl na povrchu endotelových buniek a produkcia chemotaktických faktorov v ložisku vedie k infiltrácii polymorfonukleárnymi leukocytmi a ďalšími imunokompetentnými bunkami. Zápalom aktivované bunky uvoľňujú do okolia ďalšie proteolytické enzýmy, VKR, prostaglandíny a cytokíny [26,46,51]. Dezintegrácia mitochondriálnych membrán a uvoľnenie zložiek mitochondriálneho respiračného reťazca, napr. cytochrómu c, môže naštartovať apoptotickú kaskádu myocytov, vedúcu k ich programovanej smrti a amplifikácii poškodenia svalového tkaniva [13]. Ložisko poškodenia je tiež zdrojom tkanivového faktora, ovplyvňujúceho hemostázu. Aktiváciou imunitného systému nekrotickými produktmi vzniká lokálna zápalová reakcia, ktorej úlohou je likvidácia devitalizovaného tkaniva. V štádiu reperfúzie sa proces môže generalizovať za vzniku systémovej zápalovej reakcie (systemic inflammatory response syndrome – SIRS). Súčasne so zápalovou reakciou sa aktivuje aj kompenzačná protizápalová odpoveď (compensatory antiinflammatory response syndrome – CARS).

Celkové následky reperfúzie

V štádiu postischemickej reperfúzie sa do obehu dostávajú látky z ischemického ložiska a lokálne aktivované imunokompetentné bunky. V obehu sú detekovateľné produkty myonekrózy, niektoré intracelulárne bielkoviny a peptidy sa rutinne používajú ako markery rabdomyolýzy. Cytokíny sa spočiatku produkujú monocytmi a aktivovanými endotelovými bunkami v mieste lézie, po obnovení perfúzie aktivované imunokompetentné bunky spôsobia generalizáciu aktivácie endotelu. Aktivovaný endotel sa manifestuje štrukturálnymi a metabolickými zmenami [31]. Edém endotelových buniek je hlavnou príčinou patologickej permeability pre bielkoviny. Z intravaskulárneho priestoru unikajú najmä malé, onkotický tlak podmieňujúce, molekuly albumínu. Poklesom onkotického tlaku sa presúva voda z intravaskulárneho priestoru do interstícia. Výsledkom sú intersticiálne edémy a hypovolémia s hypotenziou [1]. Expresia adhéznych molekúl na povrchu endotelových buniek a produkcia chemokínov spôsobujú migráciu leukocytov do subendotelových priestorov. Ložisko rabdomyolýzy nadobúda charakter „endokrinného orgánu“ tvoriaceho pro- aj protizápalové mediátory. Cytokíny sú zodpovedné za väčšinu prejavov zápalu [20,31]. Účinkom na CNS spôsobujú celkové príznaky (horúčka, nechutenstvo) a syntézou releasing hormónov regulujú činnosť adenohypofýzy a následne hypofyzárne hormóny ovplyvňujú periférne endokrinné žľazy (CRH-ACTH/nadoblička – glukokortikoidy, TRH-TSH/štítna žľaza – tyreoidálne hormóny). Cytokíny pôsobia aj priamo na periférne tkanivá a modifikujú činnosť orgánov. Ak produkcia mediátorov zápalu vedie k hemodynamickej instabilite, dochádza k malignizácii SIRS. Zápalová reakcia má „likvidačný“ charakter, jej úlohou je eliminovať príčinu, ktorá ju vyvolala, bez adekvátnej kontroly alteruje aj makroorganizmus. Kontrolu za fyziologických okolností zabezpečuje rovnováha s protizápalovým účinkom CARS, ktorá sa realizuje prostredníctvom celulárnej aj humorálnej imunity [2]. Ak je SIRS a CARS v rovnováhe, dochádza k likvidácii vyvolávajúcej noxy, bez neadekvátneho poškodenia organizmu. Pri narušení rovnováhy môže dôjsť k poškodeniu organizmu s rozvojom syndrómu multiorgánového zlyhávania (multiple organ dysfunction syndrome – MODS), zlyhania (multiple organ failure syndrome – MOFS), prípadne až ku jeho smrti.

Biochemický obraz rabdomyolýzy

Produkty rabdomyolýzy v krvi dokazujú existenciu krvného prietoku v ischemickej oblasti. Ak vo fáze ischémie nie je venostáza v mieste lézie kompletná, nájdeme markery rabdomyolýzy aj v tomto štádiu, ale k výraznému vzostupu dochádza až po reperfúzii. Vtedy sa do obehu vyplavujú markery myolýzy vytvorené počas ischémie, ale aj následne počas reperfúzneho oxidačného stresu. V súčasnosti používané markery myolýzy sú po chemickej stránke zväčša bielkoviny, alebo peptidy vznikajúce ich degradáciou. V bunke sú lokalizované v cytosóle, alebo sú súčasťou intracelulárnych štruktúr. Už vo včasnej fáze ischémie s poruchou permeability membrány sa do extracelulárneho prostredia dostávajú cytosólové bielkoviny. Rýchlosť úniku z bunky ovplyvňuje ich veľkosť – malá molekula myoglobínu sa v periférnej krvi nájde skôr, ako väčšia molekula cytosólového enzýmu laktátdehydrogenázy. Pri poruche permeability zohráva úlohu aj koncentračný gradient medzi intracelulárnou a extracelulárnou koncentráciou bielkoviny. Degradáciu intracelulárnych štruktúrnych bielkovín spôsobujú proteázy cytosólové a proteázy lokalizované v lyzozómoch. Troponíny, aj keď ich hlavný pool nie je cytosólový, sa v periférnej krvi objavujú skoro najmä pre ich citlivosť voči cytosólovým proteázam. Lyzozómy sú ešte po 3–4 hodinách ischémie natívne, na proteolýze intracelulárnych bielkovín sa podieľajú časove až neskôr.

Kreatinkináza a myoglobín

Kreatinkináza (CK) a myoglobín sú špecifické pre bunky kostrových svalov. Obidve sa v sére zdravých jedincov nachádzajú v nízkej koncentrácii, ktorá po svalovej námahe môže mierne stúpať. V neprítomnosti srdcového, alebo mozgového infarktu možno viac ako 5-násobné zvýšenie aktivity CK interpretovať ako rabdomyolýzu [24]. Pri aktivite vyššej ako 85 µkat/l je pravdepodobnosť rozvoja akútnej renálnej insuficiencie viac ako 50 % [24]. Pri ASKS je vzostup aj viac ako tisícnásobný [30,33], v extrémnych prípadoch môže aktivita CK dosiahnuť aj hodnoty niekoľko stotisíc µkat/l, čo nespôsobuje žiadne iné ochorenie [10,49]. Aktivita CK v sére začína stúpať po 2–12 hodinách trvania rabdomyolýzy, vrchol dosiahne po 1–3 dňoch a vracia sa k norme na 3.-5. deň po jej odoznení [54]. Vzostup aktivity CK je úmerný rozsahu nekrotického ložiska [27]. V porovnaní s myoglobínom má dlhší polčas rozpadu (1,5 dňa), preto pretrváva v sére dlhšie [23].

Aminotransferázy

Aminotransferázy sa vo všeobecnosti interpretujú ako pečeňové enzýmy. Nie sú však pre pečeň špecifické, nachádzajú sa vo viacerých tkanivách, vysokú aktivitu vykazujú najmä vo svaloch. Vzhľadom na množstvo svalovej hmoty, aktivita aminotransferáz, najmä aspartátaminotransferázy (AST), môže pri myonekróze dosiahnúť extrémne vysoké aktivity.

Troponíny

U troponínov je cenná ich kardiošpecificita, pri ASKS sa v sére spočiatku nezvyšujú. Prípadný vzostup je až v štádiu multiorgánového zlyhávania s alteráciou myokardu a zlyhávaním obličiek.

Myoglobín

Najvčasnejším markerom rabdomyolýzy je myoglobín, ktorý môže byť detekovateľný v periférnej krvi už po 1–2 hodinách ischémie. Má veľmi krátky polčas rozpadu (2–3 hod) [23]. Na eliminácii sa okrem pečene podieľa aj filtrácia do moču [30]. V intervale 2–6 hodín stúpajú aktivity enzýmov – CK, LD a AST. V súčasnosti sa iné markery v rutinnej diagnostike nepoužívajú, ale experimentálne sa skúša prínos stanovenia ľahkých a ťažkých myozínových reťazcov, enzýmov glutamátdehydrogenázy, aldolázy, karboxylázy III, glykogénfosforylázy a iných.

Kreatinín

Kreatinín vzniká z kreatínfosfátu svalov, vylučuje sa obličkami. V stave bez rabdomyolýzy je najmä markerom obličkových funkcií (glomerulárnej filtrácie). Pri rabdomyolýze kreatininémia výrazne stúpa aj v štádiu bez renálnej insuficiencie, vyvíjajúca sa renálna insuficiencia ju potencuje [16].

C-reaktívny proteín

Pečeň pod vplyvom cytokínov, najmä IL6 a glukokortikoidov, produkuje vo zvýšenej miere reaktanty akútnej fázy, čiastočne aj na úkor bielkovín fyziologického spektra. Najčastejšie sledovaným je C-reaktívny proteín (CRP). Vzhľadom na jeho polčas rozpadu 12–24 hod odráža koncentrácia v sére aktuálnu aktivitu zápalového procesu.

Dysproteinémie

Hyperproteinémiu s hyperalbuminémiou v počiatočnom štádiu ochorenia spôsobuje dehydratácia v dôsledku presunu vody z intravaskulárneho do intracelulárneho a intersticiálneho priestoru ischemického svalstva.

Vyvíjajúca sa systémová zápalová reakcia a katabolický stav vedú k hypoproteinémii a najmä hypalbuminémii, na ktorých sa podieľa redistribúcia, pokles proteosyntézy a straty [16]. Redistribúciu spôsobuje zvýšená permeabilita aktivovaného endotelu v mieste ischemického ložiska a pri generalizácii zápalovej reakcie v celom cievnom riečisku. Albumín uniká do interstícia, v interstíciu narastá edém, alterujúci metabolizmus postihnutých tkanív, v krvnom obehu sa vyvíja hypalbuminémia s hypoproteinémiou. Pokles proteo­syntézy, ako dôsledok dysfunkcie pečene, sa objavuje približne u 25 % pacientov [25]. Ďalšie prehĺbenie hypoproteinémie a hypalbuminémie spôsobujú priame straty dermofasciotomickou ranou pri chirurgickej liečbe ASKS.

Minerály

Difúziou iónov v smere koncentračných gradientov vzniká v periférnej krvi hyperkalémia, hyperfosfatémia, hyperurikémia a hypokalciémia, ktorá v ďalšom vývoji prechádza často do hyperkalciémie [24].

Koncentrácia draslíka je v svalových bunkách asi 30-násobne vyššia ako v krvi. Pri nekróze 100 g svalového tkaniva sa do obehu uvoľní približne 15 mmol draslíka, čo predstavuje vzostup jeho sérovej koncentrácie približne o 1 mmol/l. Katabolizmus a acidóza spôsobujú všeobecnú redistribúciu draslíka z intracelulárneho do extracelulárneho prostredia. Znížené vylučovanie draslíka do moču pri renálnej insuficiencii hyperkalémiu potencuje. Hyperkalémia, najmä pri súčasnej hypokalciémii, predisponuje k dysrytmiám srdca, koncentrácia draslíka nad 7 mmol/l je častou príčinou morbidity a mortality pri rabdomyolýze [16,58].

Stanovenie sodíka v moči s následným výpočtom frakčnej exkrécie môže pomôcť v diferenciálnej diagnostike akútnej tubulárnej insuficiencie na podklade ASKS (EF > 1 %) a prerenálnej azotémie (EF < 1 %) [12,58].

Hypokalciémiu spôsobuje presun vápnika z krvného obehu do nekrotického svalového tkaniva v skorých štádiách rabdomyolýzy. Vo fáze reštitúcie svalového tkaniva ju obvykle vystrieda hyperkalciémia, ktorá je dôsledkom uvoľňovania akumulovaného vápnika zo svalov počas ich reštitúcie [24], sekundárneho hyperparatyreoidizmu, prípadne môže byť aj iatrogénna po podaní vápnika v dobe hypokalciémie [8]. Pri ťažkej hypoproteinémii je množstvo vápnika viazaného na bielkovinu znížené, v sére býva hypokalciémia s fyziologickou koncentráciou ionizovaného vápnika. Na hyperfosfatémii sa okrem úniku fosfátov z nekrotických buniek do extracelulárneho prostredia môže spolupodieľať aj rozvoj renálnej insuficiencie. Hyperfosfatémia inhibíciou 1α-hydoxylázy suprimuje tvorbu aktívneho vitamínu D a zasahuje do metabolizmu vápnika [16].

Hypeurikémia

Kyselina močová je konečným produktom metabolizmu purínov. Pri rabdomyolýze vzniká z purínov jadier deštruovaných buniek, ale aj metabolizmom nadmerne produkovaného hypoxantínu pri ischémii [10].

Reakcia vzdialených orgánov

Orgány reagujú na rozvoj generalizovanej zápalovej reakcie metabolickými zmenami, ktoré sa odrazia v ich funkcii a majú svoj biochemický ekvivalent v sére.

Najčastejšie komplikácie myolýzy:

• akútna obličková nedostatočnosť – myorenálny syndróm
• kardiorespiračná nedostatočnosť
• metabolická acidóza
• diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC)

Renálna insuficiencia

Asi u 10–50 % pacientov s rabdomyolýzou sa vyvinie akútna renálna insuficiencia [59]. Funkciu obličiek ovplyvňujú viaceré mechanizmy. Zo svalov uvoľňovaný myoglobín je nízkomolekulárna, filtrabilná bielkovina, ktorá od plazmatickej koncentrácie 15 mg/l dáva moču charakteristické červeno-hnedé sfarbenie. Ak koncentrácia myoglobínu v moči prevýši 1 g/l, prejaví sa klinicky [36]. Myoglobín precipituje na úrovni distálneho tubulu s Tammovom-Horsfallovým mukoproteínom. Precipitáciu potencujú zvýšená urikosuria a kyslá reakcia moču (v katabolizme je predpoklad oboch stavov) [18,58]. Priama toxicita myoglobínu sa prejaví najmä vo vzťahu k bunkám proximálneho tubulu, ktoré reabsorbujú prefiltrovaný myoglobín [8,21,37]. Množstvo rezorbovaného železa z myoglobínu prevýši schopnosť lyzozómov konvertovať ho na ferritín [16]. Železo môže byť donorom, alebo akceptorom elektrónov. Voľné dvojmocné železo sa oxiduje na trojmocné za vzniku hydroxylového radikálu s toxickým účinkom na biomolekuly, najmä lipidy. Propagáciou voľnoradikálových reakcií z lipoperoxidov na ďalšie biomolekuly sa zväčšuje rozsah poškodenia. Niektoré staršie práce dokazujú ochranný vplyv podávania antioxydancií na renálne funkcie pri experimentálnej rabdomyolýze [22]. V experimente rabdomyolýza u zvierat s nízkou hladinou glutatiónu viedla ku akcentácii obličkového poškodenia. Podanie redukovaného glutatiónu alebo chelátov pred navodením rabdomyolýzy pôsobilo na obličky protektívne [4,14,15,17,31,38,53]. Toxicita myoglobínu spolu s obštrukciou tubulov a vazokonstrikciou spôsobujú akútnu obličkovú nedostatočnosť [11]. Priamu toxicitu pre renálne tubulárne bunky predstavujú aj filtrabilné puríny uvoľnené z jadier pri myolýze [57].

Podľa Kroužeckého et al je priama toxicita hému výraznejšia ako priama toxicita železa. Enzým hemoxygenáza (HO) katalyzuje degradáciu hému na biliverdín, železo a oxid uhoľnatý. Konštitutívnu hemoxygenázu (izoformy HO-2 a katalyticky neaktívnu HO-3) syntetizujú mnohé tkanivá. Izoforma HO-1 sa syntetizuje ako reakcia na oxidačný stres. Jej inhibícia u zvierat s experimentálne navodenou rabdomyolýzou vedie k rýchlemu a ireverzibilnému poškodeniu tubulárnych buniek. Naopak, indukcia podaním malej dávky myoglobínu pred vyvolaním rabdomyolýzy má na obličky protektívny účinok [27].

Okrem priameho organického poškodenia obličiek sa na rozvoji obličkovej nedostatočnosti podieľa aj ich hypoperfúzia. Pri zachovanej diuréze bývajú v moči pigmentové valce, moč má nízku mernú hmotnosť (v štádiu izostenurie ± 1 010 kg/m³) a vysokú frakčnú exkréciu sodíka [58,62]. V priebehu reperfúzie a generalizácie zápalovej reakcie dochádza pri poklese onkotického tlaku (únik albumínu dysfunkčným endotelom do interstícia) k hypovolémii. Renálna vazokonstrikcia je multifaktoriálna, podieľa sa na nej zvýšený tonus sympatika aj pokles produkcie vazodilatačne pôsobiacich prostaglandínov a oxidov dusíka.

Perfúziu obličiek zhoršuje rozvoj DIC, ktorú naštartujú z lézie uvoľnené prokoagulačné a trombolytické faktory (tromboplastín a tkanivový plazminogén) [5,10,29,37].

Kardiorespiračná nedostatočnosť

Prozápalové cytokíny produkované počas ischémie bunkami v mieste lézie a v štádiu reperfúzie aj ďalšími bunkami (imunokompetentné bunky, endotel) majú priamy kardiodepresívny účinok na kontraktilitu myokardu. Aj keď je srdce vitálnym orgánom a je prednostne saturované krvou, intersticiálny edém pri systémovej zápalovej reakcii sa na srdci prejaví menšou elasticitou komôr a ich horším plnením s poklesom rázového objemu. Vzostup kardiošpecifických troponínov nebýva výrazný, zvyšuje sa pri oligoanurii (retencia malej filtrabilnej bielkoviny).

V pľúcach sa pri SIRS vyvíja nekardiálny edém pľúc. Jeho hlavnými zložkami sú generalizovaný intersticiálny edém, znížená produkcia, alebo zmena zloženia surfaktantu, hypoxická vazokonstrikcia a DIC. Prenos plynov cez alveolo-kapilárnu membránu viazne, rozvíja sa hypoxia s hyperkapniou.

Metabolická acidóza

Pankreas je orgán veľmi citlivý na ischémiu, hypoperfúzia a intersticiálny edém sa prejavia vzostupom amylazémie, výraznej najmä pri oligoanurii (filtrabilná bielkovina).

Diseminovaná intravaskulárna koagulácia

SIRS vedie ku aktivácii koagulačného systému a inhibícii antikoagulačných a fibrinolytických mechanizmov. Aktivácia koagulácie s tvorbou fibrínu je kľúčovým faktorom v imunitnej reakcii organizmu proti mikroorganizmom [44]. Nadmerná aktivácia koagulácie môže viesť ku tvorbe mikrovaskulárnych trombov – DIC a dysfunkcii orgánov. V experimente aktivuje koagulačnú kaskádu v septickom stave najmä, ak nie výlučne, tkanivový faktor. Inhibítory tvorby tkanivového faktora znižujú mortalitu, pravdepodobne útlmom ako koagulačnej tak zápalovej reakcie [19].

Záver

Rabdomyolýzu pri akútnom svalovom kompartment syndróme (tiež crush syndróm v chirurgii katastrof) poznajú v súčasnosti najmä úrazoví chirurgovia ako komplikáciu poranení, zriedkavejšie ako následok dlhodobej imobilizácie pacienta pri operácii [7,47]. S celosvetovým trendom pribúdania intoxikácií (alkohol, drogy) sa s ním stretáva čoraz širšie spektrum lekárov, pre ktorých predstavuje novšiu diagnózu. Intoxikovaný človek s poruchou vedomia, dlhodobo zotrvávajúci v nezmenenej polohe, si váhou vlastného tela obmedzuje krvný prietok v svalových skupinách najbližšie ku podložke. Hypoxiou s následnou myonekrózou bývajú postihnuté svaly v netypických, a preto nečakaných lokalizáciách. V niektorých polohách (napr. poloha „modliaceho sa mohamedána“) je súčasne postihnutých väčšie množstvo malých svalových skupín končatín, hrudníka aj brušnej steny. Zmena polohy tela po nadobudnutí vedomia obnoví síce krvný prietok, ale reperfúzna reakcia v nekrotickom ložisku s rozvojom zápalovej reakcie lokálny stav akcentuje. Pacient s bolesťami postihnutých svalov hľadá pomoc u praktického lekára. Bez správnej diagnózy a adekvátnej liečby sa lokálna zápalová reakcia môže generalizovať a vyústiť až do multiorgánového zlyhávania. Najčastejšie sa manifestuje ako myorenálny syndróm, na ktorom sa významne spolupodieľa aj toxický účinok myoglobínu na obličky. Pacient sa s akútnou renálnou insuficienciou dostáva na oddelenie interné, urologické alebo nefrologické.

Nerozpoznanie prvých príznakov spustí kaskádu procesov, ktoré môžu viesť k poškodeniu zdravia pacienta, prípadne až k jeho smrti. Preto je veľmi dôležité na túto diagnózu myslieť, aktívne ju u rizikových skupín obyvateľstva vyhľadávať a zabezpečiť adekvátnu prevenciu, konzervatívnu a chirurgickú liečbu.

MUDr. Angela Molčányiová, Ph.D.

molcanyia@unlp.sk

Labmed, a.s, Košice, Slovenská republika

www.unlp.sk

Doručeno do redakce dne 19. 9. 2013

Přijato po recenzi dne 12. 12. 2013