Feochromocytom – proč je jeho časná diagnóza pro pacienta důležitá?

Súhrn

Feochromocytom se může projevit různými příznaky, symptomy na podkladě setrvalého nebo paroxyzmálního uvolňování katecholaminů. Arteriální hypertenze může být trvalá nebo záchvatovitá a palpitace jsou většinou projevem sinusové tachykardie. V některých případech, dokonce jako první projev feochromocytomu, se mohou vyskytnout závažné kardiovaskulární komplikace, jako je hypertenzní emergentní situace, ischemie myokardu, kardiomyopatie a srdeční selhání, multisystémová krize nebo šok. Vylučování katecholaminů může být doprovázeno i arytmiemi – tachykardiemi (supraventrikulárními a komorovými) a méně často i bradykardiemi (AV blokem nebo junkčními). Vliv katecholaminů není omezen jen na myokard, ale může také vést k postižení centrální nervové soustavy, jako je tranzientní ischemická ataka nebo cévní mozková příhoda. Protože většina z těchto komplikací může být i život ohrožující, jedinou prevencí je včasná diagnóza a správná léčba, především ve specializovaných centrech.

Klíčová slova:
feochromocytom – hypertenze – ischemie myokardu – katecholaminy – ortostatická hypotenze – poruchy srdečního rytmu – postižení centrálního nervového systému

Úvod

Jako feochromocytom označujeme ty nádory, které vycházejí z dřeně nadledvin a většinou produkují a také vylučují katecholaminy. Nádory vycházející z chromafinní tkáně mimo dřeň nadledviny označujeme jako paragangliomy a typicky se vyskytují v oblasti hlavy a krku a dále hrudníku, břicha i malé pánve. Nádory hlavy a krku většinou bývají sekrečně němé, ostatní mohou také vylučovat katecholaminy, a pak je označujeme jako funkční paragangliomy [1]. V našem přehledu budeme používat termín feochromocytom (FEO) pro funkční nádory. První popis FEO pochází z roku 1886, kdy byla Fränkelem popsána mladá pacientka s bilaterálním tumorem nadledviny, která umřela na maligní hypertenzi [2]. Výraz paragangliom byl zaveden v roce 1908 Aleziasem a Peyronem za účelem popisu extraadrenálních chromafinních tumorů vycházejících z paraganglií a termín feochromocytom (nádor hnědé barvy) byl použit poprvé Pickem v roce 1912. V roce 1922 byly popsány L‘Abbém et al paroxyzmální hypertenzní krize u mladé pacientky, která měla zjištěn FEO při pitvě. První úspěšná operace FEO v Evropě byla provedena v roce 1926 Rouxem ve Švýcarsku a následující rok pak také C. H. Mayoem v USA [3].

Feochromocytom a paragangliom jsou velmi zvláštní nádory, které zajímají nejen patology (dosud nejsou stanovena žádná jednoznačná prognostická data stran predikce případné malignity, a tak zůstává jediným kritériem malignity u FEO přítomnost metastáz, tedy přítomnost chromafinní tkáně v místech, kde se normálně nenacházejí – nejčastěji se jedná o lymfatické uzliny, kosti, játra a plíce), ale také genetiky (do dnešní doby bylo popsáno celkem 18 genů [4], jejichž mutace může být spojena se vznikem feochromocytomu nebo paragangliomu – mezi ty nejtypičtější patří syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie 2. typu, syndrom von Hippelův-Lindauův nebo syndromy mnohočetné paragangliomatózy), biochemiky (v poslední době byl udělán velký pokrok v diagnostice FEO, u nějž je základní metodou pro diagnózu těchto nádorů stanovení metanefrinů, především plazmatických; ukázala se pak i korelace mezi nádorovým biochemickým fenotypem [druhem vylučovaných katecholaminů nebo metanefrinů] a typem genetické mutace [5]). Pro kliniky může být FEO zajímavý především svojí klinickou prezentací, která je ve velké většině případů dána sekrecí katecholaminů (výjimkou může být např. útlak tumorem) a může být velmi variabilní (často bývají projevy velmi nenápadné, a tak je dnes asi 30 % FEO diagnostikováno při vyšetřeních provedených z jiného důvodu [6]). Smyslem tohoto přehledu je právě upozornit na tuto klinickou variabilitu – především na kardiovaskulární projevy, a to včetně těch život ohrožujících. Ty byly dříve také příčinou častých úmrtí na FEO [7] a i dnes mohou být vysvětlením úmrtí u pacientů, u kterých byl FEO diagnostikován až při pitvě [8].

Arteriální hypertenze a ortostatická hypotenze

Arteriální hypertenze se vyskytuje asi u 80–90 % pacientů s FEO. Může se jednat o hypertenzi setrvalou nebo o záchvatovitou, a to i v kombinaci. Zvýšení hladiny noradrenalinu je spojeno se zvýšením periferní cévní rezistence a sníženým srdečním indexem, což vede ke zvýšení systolického i diastolického krevního tlaku. Naopak adrenalin působí i na β₂-adrenergní receptory, a tedy většinou nevede ke zvýšení diastolického krevního tlaku, ale jen k vzestupu systolického krevního tlaku a srdeční frekvence. Náhlá sekrece adrenalinu je spojena i s typickými záchvatovitými projevy, jako jsou palpitace, bolesti hlavy a pocení. Dnes už se málokdy setkáváme s projevy maligní hypertenze, jako je neuroretinopatie. Přesto jsme se nedávno setkali s pacientem, u něhož se FEO projevil náhle vzniklou poruchou vízu následkem těžké hypertenze a s následnou úplnou úpravou zraku po adrenalektomii. Frekvence záchvatů může být různá – od velmi častých obtíží, které má pacient několikrát denně, až po obtíže, které se vyskytují velmi zřídka, tedy i déle než za měsíc. Záchvaty mohou trvat velmi krátce (tedy několik minut), zřídka pak i několik hodin a mohou být vyprovokovány různými podněty (cvičením, močením, příjmem určité potraviny, manipulací s tumorem nebo i určitými léky – máme nedávnou zkušenost s mladou pacientkou, u níž došlo k vyvolání život ohrožujícího FEO záchvatu podáním pervitinu). Vnímavost adrenergních receptorů k vysokým hladinám katecholaminů je u každého pacienta jiná, a tak vlastní hladina katecholaminů nekoreluje se stupněm arteriální hypertenze a přítomností dalších obtíží. U jednotlivého pacienta je však vzestup hladiny katecholaminů spojen s následným vzestupem hodnot krevního tlaku [9].

Pro FEO je ale typický také výskyt ortostatické hypotenze, která se může vyskytnout až u 10–50 % pacientů s FEO [10]. Kombinace arteriální hypertenze a ortostatické hypotenze je pro FEO typická. Pravděpodobným vysvětlením by mohla být hypovolemie a desenzitizace α-adrenergních receptorů.

Pokud u pacienta s FEO provedeme 24hodinové monitorování krevního tlaku, můžeme u těchto pacientů očekávat zvýšenou variabilitu a také absenci (nebo často i vzestup) nočního poklesu krevního tlaku [11,12]. Jedním z možných vysvětlení může být kromě opakovaných vzestupů krevního tlaku také již zmiňovaný sklon k ortostatické hypotenzi (obr. 1) [12].

Arytmie

Stimulace β-receptorů katecholaminy je doprovázena palpitacemi nejméně u 50–70 % pacientů. Sinusová tachykardie se vyskytuje nejčastěji, ale setkat se můžeme i se supraventrikulárními (i fibrilace síní) i komorovými arytmiemi včetně komorové tachykardie (pro FEO je typické i prodloužení QT intervalu, takže se můžeme setkat i s polymorfní komorovou tachykardií). U FEO se však může vyskytnout i reflexní bradykardie nebo dokonce i AV blok vyššího stupně. Zajímavostí je, že se oba typy arytmií (bradykardie a tachykardie) mohou vyskytovat u jednoho pacienta (sami máme zkušenost se 2 takovými pacienty).

Ischemie myokardu

Bolesti na hrudi (doprovázející ostatní záchvatovité obtíže) patří také k typickým obtížím pacientů s FEO. Často bývají tito pacienti podrobováni i invazivnímu vyšetření, jehož výsledek neukáže významnější koronární aterosklerózu. Zavedení troponinů do rutinní klinické praxe pak výrazně zvýšilo i výskyt infarktu myokardu (v tomto případě většinou 2. typu) u těchto nemocných. Vysoké hladiny katecholaminů vedou ke zvýšené spotřebě kyslíku myokardu, vazokonstrikci a vazospazmům, zvýšené agregaci trombocytů nebo i k toxickým účinkům, jako je buněčná smrt nebo fibróza [13]. Často se setkáváme se změnami na EKG – sami jsme se setkali s elevacemi ST úseku, které napodobovaly STEMI, dále inverzí T vlny nebo depresemi ST úseku (obr. 2A). Tyto odchylky se upraví po ústupu klinických obtíží nebo až po úspěšném odstranění tumoru (obr. 2B). Dříve jsme se však mohli setkat u neléčených pacientů s častým uzávěrem koronární tepny jako příčinou úmrtí [7].

Hypertrofie myokardu, (takotsubo) kardiomoypatie a srdeční selhání

Katecholaminy mohou vést různými způsoby k akutnímu i chronickému postižení myokardu. K již výše zmíněným mechanizmům vedoucích k ischemii myokardu se přidává i zvýšená mobilita lipidů, přetížení vápníkem, zvýšená tvorba volných radikálů nebo zvýšená permeabilita sarkolem. Občasný výskyt hypertrofie myokardu u FEO (někdy až v podobě hypertrofické kardiomyopatie) pak většinou nesouvisí s výší krevního tlaku, ale s katecholaminy indukovanou produkcí proteinů [13]. Pokud jsou pacienti pečlivě vyšetřováni, výskyt systolické dysfunkce levé komory nebo akutní katecholaminové kardiomyopatie nemusí být vzácný – v některých případech až 11–20 % [14,15]. Zřídka může být FEO doprovázen kardiomyopatií, často dilatovanou, dnes pak v podobě tzv. takotsubo kardiomyopatie (tento výraz budeme používat i u pacientů s FEO, byť z definice vyplývá, že pro diagnózu takotsubo kardiomyopatie je nutno vyloučit FEO [16]), která je typickým následkem vysokých hladin katecholaminů. Dnes se ukazuje, že takotsubo kardiomyopatie (jak typická s akinézou hrotových oblastí nebo naopak invertovaná s akinézou bazálních částí myokardu) je velmi často komplikací FEO a má horší průběh (a může se i zopakovat) než u pacientů, u kterých byl FEO vyloučen [17]. Co je ale důležité, takotsubo kardiomyopatie může být první manifestací FEO. Častý výskyt ischemických postižení vedoucí až k obrazu ischemické kardiomyopatie na podkladě nediagnostikovaného FEO je jedním z možných vysvětlení smrti bývalého prezidenta USA D. Eisenhowera [18].

Feochromocytomová krize s šokem

Feochromocytomová krize by měla být brána v úvahu u všech pacientů s jinak nevysvětlitelným šokem, srdečním selháním, multiorgánovým selháním nebo s nevysvětlitelnou laktátovou acidózou s horečkami. Ve velké většině se jedná o život ohrožující stavy, často vyžadující i přístrojové podpory oběhu a dýchání. V některých případech může být stav komplikován i současnou nadprodukcí dalších působků, jako je např. interleukin 6. Tento druh život ohrožujících komplikací je typický především pro pacienty s nadprodukcí adrenalinu [19]. Za poslední rok jsme se setkali se 2 pacienty, u kterých byl FEO komplikován multisystémovou krizí – v jednom případě po aplikaci pervitinu a ve druhém případě se jednalo o pacientku, u níž se FEO nejdříve manifestoval v podobě NSTEMI a následně došlo k rozvoji obrazu septického šoku. Obě pacientky jsou nyní po adrenalektomii bez obtíží.

Cerebrovaskulární komplikace

Katecholaminy působí nejen na myokard, ale také na centrální nervovou soustavu v podobě katecholaminy indukované vazokonstrikce nebo vazospazmu vedoucí jen k tranzientní ischemické atace nebo až k dokonané cévní mozkové příhodě [20]. Opakované FEO záchvaty pak mohou vést k opakovaným drobným cévním inzultům s odpovídajícími ischemickými změnami v bílé hmotě a k neurologickému postižení. Cerebrovaskulární komplikace patřily dříve také k častým příčinám úmrtí u pacientů s FEO [7], dnes jsou však popisovány mnohem méně než srdeční komplikace [21]. Hemoragické postižení je také možné – např. krvácení ze sub­arachnoidálního aneuryzmatu u predisponovaných jedinců.

Jaké jsou naše zkušenosti s feochromocytomem na našem pracovišti?

Relativně nedávno jsme publikovali studii, která byla zaměřená právě na výskyt kardiovaskulárních komplikací u pacientů s FEO, kteří byli vyšetřeni na našem pracovišti. V souboru 145 pacientů jsme identifikovali celkem 28 pacientů (19,3 %), u nichž se vyskytla jedna nebo i více kardiovaskulárních komplikací (tab) [22]. S ohledem na to, že se jednalo o soubor pacientů vyšetřených během delšího časového úseku, dá se považovat toto číslo jako spíše nižší s ohledem na zavedení troponinů, akutního echokardiografického vyšetření nebo dokonce i akutní koronarografie do rutinní klinické praxe teprve v nedávné době. Pacienti s kardiovaskulárními komplikacemi měli spíše menší tumory a o trochu více u nich byla přítomna nadprodukce adrenalinu ve srovnání s pacienty bez komplikací. Tento rozdíl ale nedosáhl statistické významnosti. Efekt katecholaminů je zřejmý také nejen na cévní stěnu (rozšíření komplexu intima media karotického řečiště) [23], ale také i v urychlení rychlosti pulzní vlny [24].

Léčba kardiovaskulárních komplikací

Základním léčebným opatřením je na diagnózu FEO vůbec pomyslet. Je velmi pravděpodobné, že časný záchyt těchto nádorů ještě v podobě náhodně zjištěného tumoru nadledviny (případně retroperitonea) je jednou ze základních prevencí těchto komplikací. Je jím také identifikace pacientů s obtížemi, které jsou kompatibilní s diagnózou FEO (např. mladší hubenější diabetici se záchvatovitými obtížemi, kteří jsou léčeni v diabetologických ambulancích pro diabetes mellitus 2. typu). Bohužel existuje ale velké množství pacientů, u kterých se FEO může projevit až v podobě život ohrožující komplikace. Kromě obecných opatření u jednotlivých kardiovaskulárních komplikací (především těch život ohrožujících) je základním opatřením terapie α-blokátory – v naší zemi nejspíše doxazosinem, a pokud je potřeba, tak i betablokátorem [25]. Akutní operace mívá většinou mnohem horší výsledky než stabilizace pacienta a následné odstranění tumoru až s odstupem po adekvátní medikamentózní přípravě [26]. Důležité je také soustředění těchto pacientů do center, která mají dostatečnou zkušenost s léčbou tohoto onemocnění – nejedná se jen o internisty (kardiology, endokrinology), ale také o chirurgy, anesteziology a případně i patology nebo odborníky v nukleární medicíně.

Závěr

Kardiovaskulární komplikace u FEO jsou velmi časté a mohou být i život ohrožující. Jejich nejlepší prevencí je vůbec na tuto diagnózu pomyslet: někdy je FEO označován jako velký imitátor (great mimic nebo masquerader) [27], bylo popsáno více než 80 různých klinických stavů spojených s tímto nádorem. Správná léčba pak může následky těchto komplikací zmírnit nebo dokonce jim i předejít. 

Podpořeno výzkumnými projekty Univerzity Karlovy P25/LF1/2 a P27/LF1/1.

doc. MUDr. Tomáš Zelinka, CSc.

tzeli@lf1.cuni.cz

III. interní klinika - klinika endokrinologie a metabolizmu 1. LF UK a VFN Praha

www.vfn.cz, int3.lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce 18. 2. 2015

Přijato po recenzi 8. 4. 2015