Personalizovaná farmakoterapie digoxinem

Souhrn

Úvod:
Terapeutické a toxické účinky digoxinu jsou závislé na jeho sérové koncentraci. Současné poznatky prokázaly snížení mortality při chronickém srdečním selhání při koncentraci digoxinu v rozmezí 0,5–0,9 ng/ml.

Cíl:
Ukázat výhody terapeutického monitorování hladin léčiv při personalizované farmakoterapii digoxinem.

Metoda:
Údolní sérové koncentrace digoxinu byly stanoveny imunochemickou metodou MEIA (AxSym Abbott). Pro farmakokinetickou analýzu bylo použito Bayesianské analýzy za pomocí software MW-Pharm 3.30.

Výsledky:
U 6 pacientů ve věku 71–92 let jsou ukázány velké rozdíly v dávce digoxinu potřebné k dosažení terapeutického rozmezí. Tyto dávky se pohybují v rozmezí 0,03–0,25 mg za den.

Závěr:
Terapeutické monitorování hladin léčiv je velice užitečnou metodou k predikci koncentrace digoxinu bez nutnosti dosažení ustáleného stavu.

Klíčová slova:
digoxin – chronické srdeční selhání – personalizovaná farmakoterapie – terapeutické monitorování hladin léčiv

Úvod

Digoxin je používán při léčbě chronického srdečního selhání již déle než 200 roků, dostatečný průkaz účinnosti byl proveden až ve studii DIG [1]. První výsledky této studie ukázaly, že digoxin nesnižoval mortalitu, ale významně ovlivňoval pozitivně kvalitu života. O 6 let později byly zveřejněny první výsledky post-hoc analýzy studie DIG v závislosti na dosažených hladinách Rathorem et al [2]. Autoři rozdělili pacienty podle dosažených koncentrací digoxinu do 3 skupin: 0,5–0,8 ng/ml, 0,9–1,1 ng/ml a ≥ 1,2 ng/ml. Nejnižší koncentrace nejenom že zvyšovaly kvalitu života, ale snižovaly i mortalitu, zatímco koncentrace ≥ 1,2 ng/ml signifikantně zvyšovaly celkovou i kardiovaskulární mortalitu. Ahmed et al [3] provedli další re-analýzu a popsali, že digoxin v rozmezí 0,5–0,9 ng/ml významně snižoval jednoroční mortalitu a hospitalizaci pacientů s chronickým srdečním selháním, kteří byli léčeni ACE inhibitory a diuretiky. Tento pozitivní vliv nízké koncentrace digoxinu oproti dříve doporučovanému terapeutickému rozmezí 0,8–2,0 ng/ml se dá vysvětlit inhibičním vlivem digoxinu na neurohormony při srdečním selhání, zejména sníženou aktivací systému renin-angiotenzin, snížením sérové koncentrace noradrenalinu a vagomimetickým účinkem [4,5]. Hlavním problémem podávání digoxinu při komplexní terapii chronického srdečního selhání bude tedy dosažení koncentrací digoxinu v séru v rozmezí mezi 0,5–1,0 ng/ml. Kardiologická guidelines chronického srdečního selhání americká, evropská i česká doporučují dávky 0,25 mg na den, u pacientů nad 70 let 0,125 mg na den, eventuálně obden [6–8].

Cíl práce

Cílem práce je ukázat, že variabilita dávek digoxinu k dosažení hladin v terapeutickém rozmezí 0,5–1,0 ng/ml je mnohem větší než uvádějí výše citovaná guidelines a ukázat na metodu terapeutického monitorování hladin léčiv (TDM), která dokáže koncentrace digoxinu v séru nejen stanovit, ale i předikovat před dosažením ustáleného stavu.

Metoda

Digoxin byl stanovován imunoanalytickou metodou MEIA na přístroji AxSym Abbott, farmakokinecká analýza prováděna pomocí software MW-Pharm 3.30 MediWare. Digoxin byl odebírán před podáním následující dávky, tedy jako tzv. „trough = údolní“ hladina a současně s vyplněnou žádankou zaslán na Oddělení klinické farmakologie (OKF) FN Ostrava <http://www.fno.cz/oddeleni-klinicke-farmakologie/ke-stazeni>. Pro správné provedení farmakokinetické analýzy je potřeba vyplnit některé základní údaje, jako jsou hmotnost (alespoň přibližná), hodnotu sérového kreatininu, hodnotu kalia, dávkovou anamnézu (dávku digoxinu, cestu podání, délku podávání digoxinu – zda se jedná o odběr krátce po nasazení či v ustáleném stavu), ostatní lékovou anamnézu a odběrový čas (před podáním nebo v případě podezření z intoxikace kdykoliv po podání dávky). Doporučení optimální dávky jsou mimo FN Ostrava posílána následující pracovní den (v rámci FNO nemocničním laboratorním systémem již v den odběru), při analýze hladin digoxinu nad horní hranicí terapeutického rozmezí jsou navíc ihned po interpretaci telefonována nemocničním i mimonemocničním žadatelům. Na našem pracovišti používáme při provádění TDM digoxinu terapeutické rozmezí 0,5–1,2 ng/ml.

Výsledky

Kazuistika 1 

Dávka digoxinu 0,250 mg 1krát1 tbl denně u 79letého muže, koncentrace 1,0 ng/ml (obr. 1). 

Kazuistika 2 

Dávka digoxinu 0,125 mg 1krát1 tbl denně u 92leté ženy, koncentrace 0,65 ng/ml (obr. 2).

Kazuistika 3 

Dávka digoxinu 0,125 mg 1krát 1/2 tbl denně u 75leté ženy, koncentrace 0,95 ng/ml (obr. 3).

Kazuistika 4 

Dávka digoxinu 0,125 mg 1krát 1/2 tbl ob den u 86leté ženy, koncentrace 0,71 ng/ml (obr. 4).

Kazuistika 5 

Dávka digoxinu 0,125 mg 1krát 1 tbl ob den u 71leté ženy na chronické dialýze, koncentrace 0,53–0,68 ng/ml (obr. 5).

Kazuistika 6

Predikce dávky digoxinu u 80letého muže. Při 3. dávce stanoveno 0,75 ng/ml při dávkování 0,125mg 1krát1 tbl denně, doporučeno snížení na 0,125 mg 1krát 1/2 tbl denně s hladinou digoxinu 0,73 ng/ml (obr. 6).

Diskuse

TDM patří mezi základní metody personalizované farmakoterapie a posteriori, tj. stanovení správné dávky léčiva, ve správném dávkovacím intervalu a správným aplikačním způsobem. Námi prezentované kazuistiky ukázaly, že u starých lidí je rozpětí dávek digoxinu, po kterých je dosaženo terapeutického rozmezí, daleko širší než je uváděno v guidelines [6–8]. Dávka digoxinu 0,250 mg/den je považována za kontraindikovanou u pacientů starších 70 let, i když v kazuistice 1 jsme ukázali, že je možno tuto dávku použít. Na druhé straně je doporučována dávka 0,125 mg/den nebo ob den, ale z našich výsledků je vidět, že je potřeba někdy použít ještě menších dávek jako např. 0,125 mg 1/2 tbl ob den (kazuistika 4). Přitom všichni prezentovaní pacienti neměli v současné medikaci látky inhibující MDR1-transportér jako jsou amiodaron, spironolakton, verapamil, klaritromycin, itrakonazol, alprazolam a jiné [9,10]. V dřívějších pracích jsme sami prokázali vliv amiodaronu [11] a kombinace spironolaktonu a karvedilolu [12], který si vynutil snížení dávky digoxinu na 0,125mg 1krát 1/2 tbl ob den, respektive 0,125 mg 1krát 1/2 tbl denně. Farmakokinetický servis za použití Bayesiánského principu, při kterém na základě jedné hladiny a dalších individuálních parametrů pacienta můžeme predikovat, jaká bude hladina digoxinu po dosažení ustáleného stavu již po 3. dávce, a nikoliv po 3 týdnech (kazuistika 6) umožňuje výrazné snížení toxických koncentrací. Ve Fakultní nemocnici Ostrava byly toxické koncentrace digoxinu zjištěny u 3 % pacientů, zatímco v Thomayerově nemocnici v Praze, kde není prováděn farmakokinetický servis, ale jen měření hladin, u 8 % pacientů [13,14].

TDM digoxinu může sloužit i k odhalení non-compliance, která se může projevovat buď jako předávkování nebo poddávkování a vyskytuje se ve 43 % [15]. V této metaanalýze byla též sledována non-compliance digoxinu po propuštění z nemocnice, přičemž průměrná prevalence byla 25,1 %. Non-compliance digoxinu byla dokonce popsána u hospitalizovaných pacientů ve 4,51 %. V našich dřívějších pracích jsme pomocí TDM prokázali non-compliance částečnou i absolutní ve smyslu poddávkování i předávkování, včetně samoléčitelství z nemocničního stolku pacientky [11]. Non-compliance pacienta se může kombinovat také s non-compliance lékaře, který neakceptuje naše doporučení a terapeutické hladiny digoxinu je dosaženo teprve po 3 letech [12].

Závěr

Digoxin v koncentracích 0,5–0,9 ng/ml snižuje mortalitu a hospitalizaci pacientů s chronickým srdečním selháním léčených ACE inhibitory a diuretiky. Dosažení těchto hladin závisí na mnoha faktorech, jako je dávka, věk, hmotnost, pohlaví, renální funkce a lékové interakce. TDM jako metoda klinické farmakologie a personalizované farmakoterapie umožňuje na základě výše zmíněných proměnných stanovit takovou dávku, aby koncentrace digoxinu byla v žádaném rozmezí. Prezentované kazuistiky ukazují, že rozptyl dávek u starých pacientů je mezi 0,03 mg/den až 0,250 mg/den. Autoři navrhují doporučení TDM digoxinu v guidelines České kardiologické společnosti.

Vážený pane profesore,

dovolte, abychom Vám k významnému životnímu jubileu věnovali tento malý dárek ve formě krátkého článku a zároveň Vám popřáli mnoho zdraví, štěstí, spokojenosti a radosti z již 3. generace úspěšných lékařů ve Vaší rodině. Jeden z nás měl možnost 17 let pracovat s Vámi ve výboru České společnosti pro hypertenzi, během nichž obdivoval Vaše kritické myšlení, znalosti a nesmírnou pracovitost, která nám zůstává nedosažitelným vzorem.

doc. MUDr. Milan Grundmann, CSc.

milan.grundmann@osu.cz

Ústavu klinické farmakologie LF OU Ostrava

www.osu.cz

Doručeno do redakce 13. 3. 2015

Přijato po recenzi 8. 4. 2015