Relabující autoimunitní pankreatitida 1. typu: kazuistika

Súhrn

Autoimunitní pankreatitida (AIP) je raritní chronické onemocnění slinivky břišní. V dnešní době jsou známy 2 formy onemocnění, AIP 1. a 2. typu. V kazuistice popisujeme případ 31leté pacientky přijaté pro obstrukční ikterus a bolesti v epigastriu. Endoskopická cholangiopankreatikografie (endoscopic retrograde cholangiopancreatoscopy – ERCP) prokázala stenózu suprapapilárního choledochu, CT vyšetření břicha a endosonografické vyšetření slinivky zobrazily difuzní zvětšení žlázy se známkami typickými pro autoimunitní pankreatitidu. V séru pacientky byla zjištěna zvýšená hladina IgG4 (3,8 g/l, norma 0,08–1,4 g/l). Byla stanovena diagnóza AIP 1. typu a nasazena léčba prednisonem v dávce 30 mg/den, její efekt byl verifikován klinicky a pomocí zobrazovacích metod. Poté byla denní dávka snižována o 5 mg prednisonu za týden. I přes klinickou remisi u pacientky přetrvávala elevace sérové hladiny IgG4. Za 25 měsíců od první ataky došlo k relapsu onemocnění. V této době již byly ve slinivce patrny kalcifikace. Po iniciálním zaléčení relapsu prednisonem byla nasazena udržovací imunosupresivní terapie azatioprinem. Autoři diskutují poznatky o rizikových faktorech relapsu, indikaci dlouhodobé imunosupresivní léčby a optimálního sledování s ohledem na prognózu pacientů s AIP 1. typu.

Klíčová slova:
autoimunitní pankreatitida 1. typu – dlouhodobé sledování – léčba – relaps

Úvod

Autoimunitní pankreatitida (AIP) je raritní chronické onemocnění slinivky břišní. Jedná se o relativně nedávno identifikovanou jednotku. V posledních 2 desetiletích byly podrobně popsány charakteristické znaky onemocnění při vyšetření neinvazivními zobrazovacími metodami i jeho klinický a laboratorní obraz. V roce 2011 byl publikován mezinárodní konsenzus diagnostických kritérií – International Consensus of Diagnostic Criteria (ICDC) [1]. Pro českou odbornou veřejnost doporučení diagnostiky zpracovali Dítě et al [2]. Na základě histomorfologických a klinických rozdílů jsou známé 2 formy onemocnění. AIP 1. typu je charakteristická lymfoplazmocytárním infiltrátem pankreatu s IgG4 pozitivními buňkami a zvýšenou sérovou hladinou imunoglobulinů IgG4. V dnešní době je pokládána za pankreatickou manifestaci systémového onemocnění, tzv. IgG4 asociované nemoci. AIP 2. typu (idiopatická centroduktální chronická pankreatitida) je naproti tomu považována výlučně za onemocnění slinivky, častěji se vyskytuje u pacientů s idiopatickými střevními záněty a v histologickém obraze se objevují epiteliální granulární léze (GEL). Obě formy probíhají pod obrazem akutních atak, nejtypičtějším projevem je obstrukční ikterus a difuzní nebo fokální zvětšení slinivky. V této fázi onemocnění je zásadní diferenciální diagnostika proti pankreatickému karcinomu. Charakteristická je dobrá odpověď na léčbu kortikoidy vedoucí k navození remise. Relaps se vyskytuje u 27–50 % pacientů [3–7], zejména u AIP 1. typu. U části pacientů onemocnění progreduje do chronické pankreatitidy [7–10]. Zásadními otázkami v dnešní době jsou: jakým způsobem tyto pacienty dlouhodobě sledovat; zda lze predikovat relaps nebo identifikovat pacienty v riziku progrese do chronické pankreatitidy a kdy a jakým způsobem indikovat dlouhodobou imunosupresivní terapii.

Popis případu

31letá žena s anamnézou diabetes mellitus 1. typu a autoimunitní hypotyreózy byla v červenci roku 2014 přijata na naši kliniku pro ikterus a kolikovité bolesti v pravém podžebří. Předcházely tomu asi měsíc trvající mírné intermitentní tlakové abdominalgie v epigastriu. Vstupní hodnoty laboratorních parametrů vykazovaly známky cholestázy (AST 7,5 μkat/l, ALT 11,7 μkat/l, ALP 17,1 μkat/l, GGT 19,7 μkat/l, bilirubin celkový 160,2 μmol/l, glykemie 10,4 mmol/l) a hraničně zvýšenou sérovou amylázu (2,2 μkat/l). Krevní obraz i CRP byly v normálním rozmezí. Transabdominální ultrasonografické (USG) vyšetření břicha zobrazilo dilataci intrahepatálních a extrahepatálních žlučovodů a sludge ve žlučníku. Pankreas byl v USG obraze povšechně zvětšený (průměr hlavy 34 mm, těla 28 mm), hypo­echogenní, dobře ohraničený, bez výpotku v okolí, bez dilatace hlavního vývodu. Vzhledem k trvajícím známkám obstrukce žlučových cest pacientka následně podstoupila endoskopickou retrográdní cholangiopankreatikografii (ERCP). Bylo zobrazeno hladkostěnné zúžení intrapankreatického choledochu a suprastenotická dilatace žlučových cest (obr. 1). Hlavní pankreatický vývod měl při vyšetření normální morfologii. Do žlučovodu byl zaveden plastikový duodenobiliární stent (10 Fr, 7 cm).

Stěrová cytologie a mikroexcize ze stenózy provedená během ERCP nepřinesla dostatečně validní materiál k patologickému posouzení. Vyšetření CA 19–9 v séru bylo negativní. Po zavedení drenáže žlučových cest dochází k poklesu bilirubinu, jaterních enzymů i normalizaci sérové amylázy.

V rámci došetření nálezu na slinivce a stenózy žlučovodu pacientka podstoupila CT vyšetření břicha. Byl patrný edém parenchymu žlázy se ztrátou lobulární struktury a s opožděným vysycováním kontrastní látkou. Zvětšení žlázy bylo více vyjádřeno v oblasti těla a kaudy, vytvářejíc tak typický „sausage-like“ obraz (obr. 2).

Následně jsme ještě pro diagnostické rozpaky doplnili endoultrasonografické (EUS) vyšetření pankreatu a žlučových cest. Výsledek podpořil podezření na auto­imunitní pankreatitidu (obr. 3).

Imunologické vyšetření séra pacientky prokázalo zvýšenou hodnotu imunoglobulinů třídy IgG4 (3,8 g/l, norma 0,08–1,4 g/l) i celkových imunoglobulinů třídy G (21,2 g/l). Antinukleární protilátky (ANA) a revmatoidní faktor (RF) byly v normě.

Vzhledem k výsledkům vyšetření byla stanovena diagnóza autoimunitní pankreatitidy 1. typu a zahájena kortikoterapie – byl nasazen prednison v dávce 30 mg/den (tělesná hmotnost pacientky 52 kg, brán ohled na labilní diabetes 1. typu s nutností úprav inzulinové terapie po nasazení kortikoidů). Za 4 týdny po nasazení byla při vyšetření transabdominálním ultrazvukem patrna normalizace morfologie pankreatu. Pacientka podstoupila kontrolní ERCP s extrakcí duodenobiliárního stentu, stenóza intrapankreatického choledochu zobrazená při předchozím vyšetření již nebyla patrná (obr. 1).

Denní dávka prednisonu byla po 4 týdnech detrahována o 5 mg/týden. I přes normalizaci klinického stavu, jaterních testů a morfologického nálezu na slinivce nedošlo dle výsledků vyšetření zobrazovacími metodami po iniciální terapii k normalizaci sérových hodnot IgG4. Léčbu v dávce prednisonu 5 mg/den jsme proto prodloužili na 6 měsíců, pak jsme ji na žádost pacientky vysadili. Po léčbě bylo dosaženo minimální hodnoty IgG4 1,85 g/l (norma do 1,4 g/l). Poté postupně narůstala až na hodnotu 3,4 g/l, která byla stabilní více než rok. Klinické kontroly pacientky probíhaly v 1. roce po 3 měsících, poté po 6 měsících, slinivka zůstávala při USG kontrolách normální velikosti, základní biochemické parametry a krevní obraz v normě.

25 měsíců po první atace byla pacientka akutně vyšetřena pro intermitentní bolesti v epigastriu trvající asi 14 dnů, postupně se změnou charakteru do typických biliárních kolik. V laboratorních výsledcích byly opět známky cholestázy, bez elevace CRP či leukocytů, a hraničně zvýšená sérová amyláza. Hodnota IgG4 dosáhla 7,56 g/l a celkové imunoglobuliny třídy G 20,2 g/l, CA 19–9 bylo v normě. Při EUS vyšetření se opět zobrazila objemově zvětšená hypoechogenní žláza utlačující duodenum a intrapankreatický žlučovod. Nově byly difuzně patrné bodové kalcifikace a fokální drobné dilatace hlavního pankreatického vývodu do průměru 3–4 mm. Pacientka opět podstoupila ERCP se zavedením duodenobiliárního stentu. Stav byl vyhodnocen jako relaps AIP a byl nasazen prednison v dávce 30 mg/den s dobrým efektem. Analogicky jako při léčbě iniciální ataky jsme denní dávku po 4 týdnech začali detrahovat o 5 mg/týden. Vzhledem k průběhu onemocnění bylo rozhodnuto o ponechání dlouhodobé imunosupresivní terapie. Pro nevhodnost udržovací terapie kortikoidy (labilní diabetes 1. typu) byla po vysazení prednisonu zahájena medikace azatioprinem. Pacientka je nyní léčena cílovou dávkou 125 mg/den (2,3 mg/kg/den) po dobu 4 měsíců, zatím bez známek relapsu či komplikací léčby. U pacientky se během sledovaného období nevyskytly jiné projevy IgG4 asociované nemoci.

Diskuse

Diagnóza autoimunitní pankreatitidy se v posledních letech dostala do povědomí gastroenterologů i specialistů jiných odborností jako součást IgG4 asociované nemoci. Epidemiologie tohoto onemocnění v České republice není známa. V Japonsku, odkud tradičně pochází nejvíce dat ohledně AIP, se prevalence odhaduje na 4,6 případů na 100 000 obyvatel, roční incidence 1,4/100 000 [11]. AIP 1. typu je celosvětově častější, v Asii se vyskytuje téměř výhradně, v Evropě a Spojených státech amerických představuje více než 80 % případů [12,13]. O frekvenci tohoto onemocnění v ČR můžeme zprostředkovaně usuzovat z několika prací. Při analýze výskytu AIP v resekátech slinivky po operaci pro suspektní karcinom byla tato histologicky identifikována u 5,1 % případů [14]. Další česká práce z roku 2008 uvádí výskyt AIP u 4,7 % pacientů z jednoho pracoviště, u nichž byla původně diagnostikována jako idiopatická chronická pankreatitida [15].

Symptomatologie autoimunitní pankreatitidy může být různá. Nejtypičtější akutní manifestací je vznik obstrukčního ikteru, který může být nebolestivý nebo spojen jen s mírnou epigastrickou bolestí. Příznaky typické pro akutní pankreatitidu jako výrazné abdominalgie a zvýšení sérové amylázy nad 3násobek normy jsou pozorovány spíše u AIP 2. typu, i když ani zde nejsou pravidlem [14]. U AIP 1. typu mohou být postiženy i jiné orgány v rámci systémové IgG4 asociované nemoci (sklerotizující cholangoitida, sklerotizující sialoadenitida – retroperitoneální fibróza, tyreoiditida, tubulointersticiální nefritida, pneumonitida atd). Jejich přítomnost je důležitým vodítkem pro stanovení správné diagnózy [1]. Bolest typu biliární koliky, která se objevila u naší pacientky, není typická. Možným vysvětlením je koincidence s cholelitiázou.

AIP 1. typu nejčastěji postihuje muže staršího věku, maxi­mum incidence je mezi 6. a 7. dekádou. U AIP 2. typu jsou pacienti průměrně o 10 let mladší [13]. Navzdory tomu není neobvyklé, že se onemocnění diagnostikuje i u mladých dospělých, jak tomu bylo v našem případě. Jsou dokonce popsány i případy manifestace nemoci v dětském věku.

Zobrazení parenchymu slinivky v akutním stadiu nemoci vykazuje charakteristický obraz při vyšetření USG, CT či MRI. Při CT zobrazení bývá klasicky pankreas difuzně zvětšen, se setřelou lobulární strukturou, „sausage-like“ tvaru, hladkých okrajů a může být patrno hypodenzní (na MRI hyposignální na T2 vážených obrazech) „halo“ kolem pankreatu. Typické je snížené sycení žlázy kontrastní látkou proti zdravému pankreatu v arteriální fázi [17]. Méně častý je fokální otok parenchymu nebo hypodenzní pankreatická masa (tumor), o to větší však činí diagnostické rozpaky. Peripankreatický prosak či tekutinové kolekce nepatří do obrazu AIP. Pro stanovení diagnózy AIP je důležité i zobrazení pankreatického vývodu (pomocí endoskopické retrográdní pankreatikografie – ERP či pankreatikografie pomocí MRI – MRP). Patognomická je dlouhá rovná striktura větší než třetina celkové délky nebo vícečetné striktury, bez prestenotické dilatace či dilatace postranních větví vycházejících z postiženého úseku [1]. Ze sérologických markerů bývá u AIP pozorováno zvýšení celkových IgG, podtřídy IgG4, z autoprotilátek ANA či RF. I když elevace IgG4 je charakteristickým znakem AIP 1. typu, není zcela specifická. Byly pozorovány zvýšené hodnoty IgG4 u pankreatického [18–20] i cholagiogenního karcinomu [21] a některých dalších patologií. Pro diagnózu AIP je signifikantní elevace IgG4 nad 2násobek normy [1]. Za pozornost stojí, že existuje i séronegativní forma AIP 1. typu (s neprokazatelným signifikantním zvýšením sérového IgG4) [22]. Do diagnostického algoritmu patří i vyšetření CA 19–9.

Stanovení diagnózy AIP 1. typu v kazuistice je v souladu diagnostickými kritérii dle mezinárodního konsenzu (ICDC) [1]. Tyto jsou pro AIP 1. typu shrnuty v tab. 1 a 2.

Jak je patrno z popisu případu, podkladem pro definitivní diagnózu byly typické změny parenchymu slinivky v zobrazení CT a EUS a nálezu zvýšeného sérového IgG4 > 2násobek normy. Pankreatický vývod měl při ERP normální morfologii. U pacientky jsme neidentifikovali postižení jiných orgánů (OOI) dle uvedených kritérií. Bio­psie pankreatu u pacientky provedena nebyla. Je známo, že histologické vyšetření při splnění jiných kritérií dle ICDC k stanovení definitivní diagnózy AIP 1. typu často nutné není. Na rozdíl od AIP 2. typu se správnou diagnózu AIP 1. typu bez histologického průkazu podaří stanovit až u 70 % pacientů [12]. Při jakýchkoliv atypických nálezech je ale nezbytná EUS fine needle aspirační biopsie (EUS–FNAB) k vyloučení přítomnosti onkologicky suspektních buněk.

Potvrzením diagnózy byla u pacientky dobrá odpověď na kortikoterapii. I když až 30 % AIP 1. typu může regredovat spontánně [16], kortikoterapie je obecně uznávanou léčbou u symptomatických pacientů. Až do konce roku 2016 zatím nebyl publikován jednoznačný mezinárodní konsenzus v terapeutických postupech. Iniciální dávka prednisonu je dle jednotlivých doporučení buď fixní 30–40 mg/den [12,13] nebo vypočtena z hmotnosti pacienta v dávce 0,6–1 mg/kg/den [1]. V této dávce se prednison ponechává po dobu 2–4 týdnů. ICDC [1] navrhuje zhodnocení efektu léčby pomocí zobrazovacích metod a CA19–9 po 2 týdnech kortikoterapie. Poté se denní dávka snižuje o 5 mg za týden.

Četnost relapsů po ukončení kortikoterapie se u AIP 1. typu pohybuje od 27–50 % [7–10]. Léčba relapsu obvykle probíhá analogicky s terapií první ataky, jak jsme postupovali i u našeho případu.

Vzhledem k vysokému riziku relabujícího průběhu se nabízí otázka udržovací terapie po navození remise. „Západní“ pracoviště tradičně preferovala ukončení léčby po 12 týdnech dle názoru, že riziko relapsu nepřevyšuje riziko komplikací spojených s dlouhodobou kortikoterapií [12]. V Asii je naopak narůstající evidencí podporovaný trend prodlužovat udržovací léčbu (v denní dávce 2,5–5 mg prednisonu), v současnosti jsou dokonce k dispozici data o efektu 3–5leté léčby [23]. Za alternativu kortikoterapie v udržovací léčbě je považován azatioprin v dávce 2–2,5 mg/den [16]. Zkušenosti jsou i s použitím ritu­ximabu [24]. Výzkum se v dnešní době obrací k identifikaci prediktorů relapsů, případně prediktorů progrese AIP do chronické pankreatitidy, které by mohly vést k optimalizaci indikace a délky udržovací terapie v budoucnu.

Prediktivní hodnota monitorování sérových hodnot IgG4 zůstává nejasná. Problémem je, že po navození remise vždy nedochází k normalizaci IgG4. Naopak, u 28–42 % pacientů zůstává hladina IgG4 zvýšená i po klinickém a morfologickém zlepšení, ale jen u části z nich se vyvine relaps [7,18]. Rovněž snaha o stanovení hodnoty rizikové pro vzplanutí onemocnění je zatím ne­úspěšná. V recentně publikované multicentrické japonské studii byla zvolena jako možný cut-off pro predikci relapsu hodnota 2,8 g/l. Tato hodnota vycházela z dat pro riziko relapsu u jiných IgG4 asociovaných onemocnění [25]. Korelace u AIP 1. typu však potvrzena nebyla [23]. Navzdory tomu by v klinické praxi narůstající sérové hodnoty IgG4 měly být signálem k častějším kontrolám, aby došlo k co nejrychlejšímu záchytu klinických a radiologických známek relapsu [18]. Z dalších studovaných prediktivních faktorů se zvýšené riziko relapsu opakovaně prokázalo u pacientů s difuzním postižením pankreatu a obstrukčním ikterem v úvodu onemocnění [23,26].

Zkušenosti s dlouhodobým průběhem onemocnění a prognózou pacientů s AIP jsou zatím omezené. Když Yoshida et al před 20 lety předložili koncept autoimunitní pankreatitidy jako zcela nové nozologické jednotky [27], předpokládalo se, že onemocnění neprogreduje do obrazu pokročilé chronické pankreatitidy. Později se ukázalo, že morfologické změny (kalcifikace, nepravidelnosti pankreatického vývodu, atrofie žlázy) a exokrinní i endokrinní insuficience se vyvinou až u jedné třetiny pacientů do 3 let od stanovení diagnózy [7]. Důvodem je zřejmě perzistující zánětlivá reakce v pankreatu i v době klinické remise. Kalcifikace se téměř výhradně rozvíjí u AIP 1. typu (u 5–42 % pacientů). Rizikovým faktorem je relabující průběh (hlavní mechanizmus u naší pacientky), konzumace alkoholu (> 50 g/den), zúžení Wirsungova či Santoriniho vývodu. Zajímavé je, že chronická forma AIP nebývá spojena s algiemi typickými pro jiné formy chronické pankreatitidy [8]. Z uvedených skutečností vyplývá i předpokládané zvýšené riziko karcinomu pankreatu u pacientů s AIP. Data o synchronně a metachronně diagnostikovaných karcinomech pocházejí z kazuistik a kohortových studií, incidence kolísá od 0 do 4,2 % při době sledování 33–75 měsíců [8]. Je dokumentováno i zvýšené riziko extrapankreatických karcinomů při IgG4 asociovaném systémovém onemocnění [28]. Z praktického hlediska je proto potřeba zvažovat riziko záměny incidentálního karcinomu za relaps onemocnění, vhodná je kontrola sérového CA 19–9 a při jakýchkoliv pochybnostech časná indikace EUS-FNAB.

Závěr

Autoimunitní pankreatitida je vzácné chronické onemocnění slinivky břišní. Nejčastěji se manifestuje nebolestivým obstrukčním ikterem a difuzním zvětšením pankreatu. Může mít i fokální charakter, proto je důležitá v diferenciální diagnostice pankreatického karcinomu. V současné době jsou k dispozici mezinárodním konsenzem schválená diagnostická kritéria pro toto onemocnění [1]. Autoimunitní pankreatitida se vyskytuje ve dvou formách. AIP 1. typu je častější, je součástí IgG4 asociované systémové nemoci a vykazuje elevaci IgG4 v séru. Tato forma onemocnění má často relabující průběh. Iniciální ataku i relaps lze úspěšně léčit kortikosteroidy. Optimální strategie predikce relapsů a dlouhodobé imunosupresivní terapie v jejich prevenci je zatím ve fázi výzkumu. V dohledné době by měl být publikován mezinárodní konsenzus pro léčbu autoimunitní pankreatitidy schválený v červnu roku 2016 na konferenci International Association of Pancreatology. Vzhledem k riziku relapsů, progrese do chronické pankreatitidy a možnosti rozvoje karcinomu pankreatu by měli být pacienti s AIP v dlouhodobé dispenzarizaci specialisty.

Tato práce vznikla na Masarykově univerzitě v rámci projektu Diferenciální diagnostika a odhad prognózy interních nemocí, ev. číslo MUNI/A/0949/2016, podpořeného z prostředků účelové podpory na specifický vysokoškolský výzkum, kterou poskytlo MŠMT v roce 2017.

MUDr. Alena Ondrejková

ondrejkova@fnusa.cz

Gastroenterologické oddělení II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 27. 2. 2017

Přijato po recenzi 18. 3. 2017