Infekce HIV jako nové onemocnění vnitřního lékařství

Souhrn

Moderní antiretrovirová terapie patří mezi největší úspěchy současné medicíny. Infekce HIV je nyní díky léčbě považována za typicky chronické onemocnění vyvíjející se několik desítek let, a je možné při něm udržet vysokou kvalitu života s očekávanou délkou, která se podstatně neliší od kvality a délky života u obecné populace. V posledních 2 desetiletích dramaticky klesla incidence AIDS (acquired immune deficiency syndrome/syndrom získaného selhání imunity) definujících onemocnění, zejména oportunních infekcí a některých malignit, ale ve srovnání s všeobecnou populací vzrostl počet neinfekčních komplikací, jako jsou kardiovaskulární choroby, venózní a arteriální trombotické stavy, metabolické poruchy, chronická onemocnění jater a ledvin, onemocnění nervového systému, osteoporóza a některé nádory. Tato poměrně rozsáhlá skupina chorob je označovaná jako non-AIDS definující či indikující nemoci a u všeobecné populace je spojována s vyšším věkem a stárnutím. Většina léčených HIV pozitivních jedinců prezentuje abnormální stupeň imunitní aktivace se známkami jisté míry zánětu a hyperkoagulačního stavu, které typicky u všeobecné populace doprovázejí imunologické stárnutí a fenotyp imunosenescence. Příčina tohoto fenoménu není jasná, ale faktorů, které se patofyziologicky mohou uplatňovat, je více, včetně tzv. syndromu reziduální imunitní dysregulace a také samotných antiretrovirotik. Podle změny charakteru chronické infekce HIV je zřejmé, že z infekční nemoci se stává choroba z oblasti vnitřního lékařství. Dominujícími klinickými projevy HIV pozitivních jsou dnes syndromy kardiologické, internistické, geriatrické a onkologické. Tyto trendy si vyžádají revizi dosavadní strategie léčby infekce HIV a multidisciplinární přístup k diagnostice i léčbě. Objasnění těchto fenoménů by bylo přínosem nejen pro léčbu zmíněných chorob u HIV pozitivní, ale také u HIV negativní všeobecné populace.

Klíčová slova:
antiretrovirová terapie – imunitní dysregulace – imunosenescence – infekce HIV – non-AIDS nemoci

Úvod

Moderní antiretrovirová terapie (ART) patří mezi největší úspěchy současné medicíny. ART zásadně změnila prognózu infikovaných lidským virem imunodeficitu (human immunodeficiency virus – HIV) zejména v zemích, ve kterých je zdravotní péče a léčba všeobecně dostupná [1–8,9]. Díky této strategii léčby došlo k dramatickému snížení morbidity a mortality v důsledku infekce HIV a změně původně fatálního onemocnění na chronický, léčbou ovlivnitelný stav [2]. Léčená infekce HIV je nyní považována za typicky chronické onemocnění vyvíjející se několik desítek let, při němž je možné udržet vysokou kvalitu života s očekávanou délkou, která se podstatně neliší od kvality a délky života HIV negativní populace [7,8].

Cíl antiretrovirové léčby

Primárním cílem ART je navození inhibice replikace HIV, což vede k virové supresi a plazmatické viremii s počtem kopií RNA HIV1 pod hladinou detekovatelnosti a k následné regeneraci imunologických funkcí infikovaného jedince. Klinickým důsledkem je zlepšení kvality života, prodloužení života a signifikantně nižší riziko vzniku tzv. nemocí a stavů indikujících i neindikujících syndrom získaného imunodeficitu (acquired immunodeficiency syndrome – AIDS) [2–4].

Nové syndromy

Éra moderní farmakoterapie infekce HIV byla oficiálně zahájena v roce 1996 na Mezinárodní konferenci o AIDS ve Vancouveru. Nicméně během relativně krátké doby se začaly objevovat důkazy, že ART přináší nejenom výhody, ale nese s sebou také jistá úskalí [10]. Bylo zjevné, že při dlouhodobějším užívání antiretrovirotik vznikají morfologické abnormality redistribuce tělesného tuku, které byly definovány jako nové syndromy. Abnormální redistribuce tělesného tuku může mít charakter lipoatrofie s úbytkem podkožního tuku na tvářích, na hýždích či na končetinách s nápadnou prominencí povrchových žil nebo lipohypertrofie s akumulací tukové tkáně na hrudníku s obrazem gynekomastie, v dorzocervikální oblasti jako tzv. buvolí hrb (buffalo hump), v abdominální oblasti nebo lipomatózou ve viscerálních tkáních a orgánech [11]. Kromě somatických změn byly později detekovány metabolické změny jako dyslipidemie (DLP), inzulinová rezistence (IR), diabetes mellitus (DM) a vysoká hladina laktátu. Souhrnné označení morfologických a metabolických změn dalo vznik novému termínu lipodystrofický syndrom při onemocnění HIV/AIDS [12].

Redistribuce tělesného tuku s metabolickými změnami u HIV pozitivních léčených ART nesla základní společné rysy s metabolickým syndromem u všeobecné HIV negativní populace. Proto se po roce 2000 začal užívat termín metabolický syndrom při onemocnění HIV/AIDS [13]. Tato teze byla v té době podpořena některými epidemiologickými studiemi, které poukazovaly na zvýšené kardiovaskulární (KV) riziko u HIV pozitivních, včetně těch, kteří užívali ART. Nejrozsáhlejší a nejreprezentativnější studie Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drug (DAD) prokázala 26% zvýšení rizika akutního infarktu myokardu po 6 letech užívání ART [14]. S metabolickým syndromem při onemocnění HIV/AIDS byly posléze spojovány kromě DLP, IR, DM a viscerální adipozity také hypertenze, poruchy krevní srážlivosti a přetrvávající vysoké hladiny některých markerů zánětu. V roce 2004 byla poprvé chronická (léčená) infekce HIV označena jako perzistující hyperkoagulační stav [15].

Závěry mnoha klinických studií potvrdily, že ART tlumí floridní zánětlivou odpověď, imunitní aktivaci a dysfunkci nejspíše supresí replikace HIV [16]. Některé markery akutního zánětu a imunitní aktivace se po zahájení ART vrací k hodnotám srovnatelným s neinfikovanou populací již během 1. roku léčby. Jiné, včetně perzistující jisté míry imunitní aktivace, však zůstávají neobvykle zvýšené navzdory efektivní ART [17,18].

Non-AIDS definující nemoci

Současná éra léčby infekce HIV je charakterizována jako stav perzistujícího systémového zánětu a tomu odpovídající aktivace koagulace [19]. Podle epidemiologických observačních studií z posledních let významně klesla incidence AIDS definujících onemocnění, zejména oportunních infekcí a některých malignit, ale ve srovnání s všeobecnou HIV negativní populací vzrostl počet neinfekčních komplikací, jako jsou KV choroby, hypertenze, mozkové příhody, venózní a arteriální trombotické stavy, DM, chronické onemocnění jater a ledvin, neurodegenerativní onemocnění, osteoporóza a některé nádory [16,19–24].

Tato poměrně rozsáhlá skupina chorob je označovaná jako non-AIDS definující nemoci a u všeobecné populace je typicky spojována s vyšším věkem a stárnutím [25,26]. Narůstající prevalence non-AIDS onemocnění byla opakovaně prokázana u jedinců infikovaných HIV a léčených ART, kteří dosáhli vysokého počtu CD4⁺ lymfocytů při dlouhodobé konstantní virové supresi [10], což jsou základní známky úspěšné AR léčby. Tato neobvyklá a nečekaná konstelace vedla k úvaze, že imunologická regenerace a reparace antiretrovirovými (AR) léčivy není úplná, ale pouze částečná [10].

Syndrom reziduální imunitní dysregulace

Většina léčených HIV pozitivních jedinců v mnoha případech nejeví klinické známky imunodeficitu, ale typicky prezentuje abnormální stupeň imunitní aktivace se známkami jisté míry zánětu a hyperkoagulačního stavu, které typicky u všeobecné populace doprovázejí imunologické stárnutí a fenotyp imunosenescence [27,28]. Z toho vyplývá, že i při ART, která regeneruje imunitní funkce, je generován dosud blíže neidentifikovaný faktor, který umožňuje předčasný vznik fenotypu imunosenescence a zmíněných neinfekčních non-AIDS onemocnění [10].

Jako vysoce pravděpodobná příčina vzniku non-AIDS onemocnění byl identifikován „syndrom reziduální imunitní dysregulace“ (residual immune dysregulation syndrome – RIDS). RIDS je charakterizován zvýšenou imunitní aktivací s nízkým poměrem CD4/CD8 lymfocytů, zvýšenými známkami zánětu s expresí prozánětlivých cytokinů a zvýšenou aktivací koagulační kaskády [28]. Tento syndrom je evidentní u významné části HIV pozitivních pacientů, u kterých je po zahájení ART dosaženo virové suprese a imunologické regenerace s přiměřeným vzestupem počtu CD4⁺ lymfocytů, což znamená, že jsou splněna základní kritéria efektivní AR léčby [29,30].

Imunitní systém není schopen dosáhnout takové regenerace, při které by došlo nejen ke zvýšení počtu CD4⁺ lymfocytů, ale současně také k normalizaci poměru CD4/CD8 lymfocytů a obnovení jejich homeostázy. Nízký poměr CD4/CD8 lymfocytů je jedním ze znaků imunosenescence a je nezávislým prediktorem všech příčin mortality i u HIV negativní všeobecné populace. Takový fenotyp korelující s fenotypem stárnutí následně spustí kaskádu reakcí, které mají za následek vznik a klinickou manifestaci non-AIDS indikativních onemocnění, která nemají primární vztah k infekci HIV [29,31].

Ke stárnutí HIV pozitivní populace dochází zcela přirozeně chronologicky: pacienti se díky efektivní léčbě dožívají takřka normálního věku. Je však evidentní, že ke stárnutí HIV pozitivní populace dochází také biologicky. Přirozený průběh neléčené infekce HIV je determinován imunitní aktivací jako bezprostředního následku vysoké plazmatické viremie a replikační aktivity HIV. Není však zřejmé, čím je imunitní aktivace indukována v situaci, v níž je jedinec adekvátně léčen a jeho viremie (počet kopií RNA HIV-1) je pod hladinou detekovatelnosti nejmodernějších a nejcitlivějších PCR testů. Nejpravděpodobněji půjde o komplex vzájemně se ovlivňujících patofyziologických procesů, které zahrnují řadu buněčných typů a kompartmentů [32]. Podle některých bude zásadní oslabení funkční bariéry střevní sliznice a translokace mikrobiálních produktů ze střevního lumen do systémového oběhu se všemi dalšími konsekvencemi [33]. Jak bylo zjištěno, sliznice zažívacího traktu je velmi zranitelná HIV a signifikantní deplece CD4⁺ lymfocytů ve sliznici gastrointestinálního traktu přetrvává, i když se jejich počet v systémové cirkulaci zvyšuje. Významnou roli bude zřejmě představovat také lymfocytopenie a dysbalance homeostázy lymfocytů s abnormální hladinou různých cytokinů, reziduální virová replikace ve tkáních [34], současná infekce jinými patogeny (např. CMV), metabolické abnormality [35,36], genetická predispozice, klasické rizikové faktory, ale rovněž samotná AR léčiva.

Studie in vitro ukazují, že v prostředí antiretrovirotik dochází vícečetnými mechanizmy k abnormální kumulaci reaktivních forem kyslíku. Jeden ze zásadních mechanizmů je inhibice mtDNA polymerázy γ a dysfunkce oxidativní fosforylace [37,38]. Některá antiretrovirotika inhibují telomerázu a akcelerují zkracování telomer, přičemž délka telomer je považována za marker replikativního stáří buněk [37,39–40]. Jiná AR léčiva jsou příčinou mutace jaderného proteinu laminu A a jeho excesivního hromadění v jádře, což je mechanizmus, který rovněž vyústí v předčasné stárnutí buňky [37,42,43]. Cílová vazebná místa převážné většiny dosud používaných antiretrovirotik jsou lokalizována intracelulárně a v řadě případů přímo na úrovni hostitelské DNA. Mechanizmů, kterými teoreticky antiretrovirotika mohou ovlivňovat a vychylovat přirozenou homeostázu intracelulárních procesů, je proto mnohonásobně více [2].

Stárnutí HIV pozitivní populace

Nejvyšší počet HIV pozitivních pacientů v USA byl v roce 2001 ve věkové kategorii 35–39 let. O 9 let později to bylo již ve věkové kategorii 45–49 let a v roce 2015 se počet pacientů starších 50 let zvýšil ve srovnání s rokem 2010 o 50 %. Podle italské studie prevalence non-AIDS onemocnění u HIV pozitivních odpovídá HIV negativní populaci, která je nejméně o 10–15 let starší [25].

Matematicko-epidemiologický model holandské národní observační studie ATHENA (The AIDS Therapy Evaluation in the Netherlands) ukazuje, že v roce 2030 bude 73 % infikovaných HIV starších 50 let. Medián věku léčených ART se zvýší ze 43,9 let v roce 2010 na 56,6 let. V roce 2030 bude mít 84 % HIV infikovaných více než jednu komorbiditu, která nemá primární souvislost s HIV, zatímco v roce 2010 to bylo 29 %. Více než 3 komorbidity bude mít v roce 2030 až 28 % infikovaných. Kromě ART bude užívat jinou medikaci 54 % pacientů, zatímco v roce 2010 to bylo pouze 13 % pacientů. Kromě ART bude užívat 3 a více léčiv 20 % pacientů. Převážná většina další léčby a medikace bude z důvodů KV onemocnění [44]. Lze oprávněně očekávat, že obdobný vývoj bude ve všech vyspělých zemích Evropy, včetně České republiky.

Závěr

Podle změny charakteru chronické infekce HIV je zřejmé, že z infekční nemoci se stává choroba z oblasti vnitřního lékařství [45]. Za 20 let AR léčby se profil epidemie HIV ve vyspělých zemích změnil. Dominujícími klinickými projevy HIV pozitivních jsou dnes syndromy kardiologické, internistické, geriatrické a onkologické. Tyto trendy si vyžádají revizi dosavadní strategie léčby infekce HIV a multidisciplinární přístup k diagnostice i léčbě. Exaktní patofyziologické vysvětlení pro předčasné stárnutí a vysokou incidenci neinfekčních non-AIDS onemocnění u HIV pozitivních jedinců zatím chybí. Objasnění těchto fenoménů by bylo přínosem pro léčbu zmíněných chorob nejen u HIV pozitivních, ale také u HIV negativní všeobecné populace.

MUDr. Svatava Snopková, Ph.D.

snopkova.svatava@fnbrno.cz

Klinika infekčních chorob LF MU

a FN Brno,

pracoviště Bohunice

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce 13. 3. 2017

Přijato po recenzi 20. 5. 2017