Aktuální možnosti biologické léčby idiopatických střevních zánětů – editorial

Idiopatické střevní záněty představují celospolečensky závažný problém nejen medicínský, ale také sociální a ekonomický. Etiologie obou hlavních zástupců idiopatických střevních zánětů (Inflammatory Bowel Disease – IBD), ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, je neznámá a patogeneze obou nemocí je známa jen neúplně. Jedná se o imunologicky zprostředkovaná chronická zánětlivá onemocnění. Onemocnění vzniká a reaktivuje se u geneticky predisponovaných jedinců faktory zevního prostředí, které přechodně poškozují slizniční bariéru. Dochází k poškození rovnováhy mezi prospěšnými a patogenními střevními bakteriemi a ke stimulaci T buněčné imunitní odpovědi na podskupinu střevních komenzálních bakterií. Onemocnění je heterogenní, se širokým spektrem střevních i mimostřevních projevů, charakterizované rozmanitými genetickými abnormalitami, přitom různé genetické abnormality vedou k podobným fenotypickým projevům [1,2]. Incidence a prevalence idiopatických střevních zánětů vzrůstá a postihuje zejména mladé lidi v reproduktivním věku. V Evropě je postiženo 2,5–3 milionů lidí a přímé náklady na jejich léčbu tvoří téměř 6 biliónů euro ročně [3,4].

Léčba biologickými preparáty znamená podávání látek s přísně vyhrazeným mechanizmem účinku a specifickou cílovou strukturou. Cílem zásahu je molekula s klíčovým postavením v patogenezi nemoci. Aktuálně se u idiopatických střevních zánětů se jedná zejména o látky inhibující prozánětlivé cytokiny (TNFα), inhibitory adhezivních molekul a inhibitory interleukinu 12/23.

TNFα je klíčový prozánětlivý cytokin produkován zejména aktivovanými makrofágy a T-lymfocyty. Indukuje tvorbu mnoha prozánětlivých cytokinů (IL1, IL6), zvýšením exprese adhezních molekul na endoteliálních buňkách a leukocytech zvyšuje migraci leukocytů. Podílí se na remodelaci celé střevní stěny a má vliv na vznik chronických a ireparabilních změn, jako jsou striktury lumen střeva, rozšíření stěny střeva a zmnožení perienterického tuku. TNFα také ovlivňuje epiteliální buňky a zvyšuje prostupnost střevní bariéry pro ionty a bakteriální a potravinové alergeny. Počet buněk produkující TNFα výrazně je ve sliznici GIT pacientů s IBD výrazně zvýšen.

Infliximab, adalimumab a golimumab jsou biologika ze skupiny protilátek anti-TNFα určená k terapii středně a vysoce aktivních forem IBD. Zavedení infliximabu v roce 1993 do léčby znamenal hlavní pokrok ve vedení léčby pacientů s těžkým průběhem Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy a osob s fistulující formou Crohnovy choroby [5]. Od roku 2007 je schválen v léčbě Crohnovy choroby a od roku 2012 i ulcerózní kolitidy adalimumab. Od roku 2013 je schválen golimumab k léčbě pacientů s ulcerózní kolitidou ve stadiu střední a vysoké aktivity, u nichž selhala konvenční medikamentózní terapie. Stejně jako infliximab nebo adalimumab patří mezi imunoglobuliny třídy IgG1. Nejsou rozdíly v účinnosti u Crohnovy choroby mezi infliximabem a adalimumabem, nicméně údaje týkající se ulcerózní kolitidy napovídají, že infliximab je oproti adalimumabu i golimumabu efektivnější [6,7]. Biosimiliární infliximab je k dispozici od září roku 2013.

Současná medikamentózní terapie IBD včetně anti-TNF nedosahuje optimální efektivity a u těžkých forem dlouhodobě selhává. V klinické praxi na indukční léčbu anti-TNFα příznivě odpoví 90 % pacientů. V 1. roce udržovací léčby terapii ukončí 20–30 % pacientů pro ztrátu odpovědi nebo výskyt nežádoucích účinků. K další sekundární ztrátě odpovědi nebo ukončení léčby pro infekční komplikace a imunopatologické projevy dochází u 10–15 % nemocných ročně. Různé a značně odlišné fenotypické projevy IBD nasvědčují tomu, že při spuštění zánětu může být ve hře několik různých patofyziologických mechanizmů, které nakonec vedou k podobným chorobným projevům. Pokroky v poznání patogeneze IBD a procesu imunitní odpovědi v trávicí trubici vedly v nedávné době k vývoji nových biologických preparátů.

Zánětlivé reakce v trávicí trubici je zprostředkována zejména T-lymfocyty. T-lymfocyty cirkulují mezi krevním řečištěm a periferními lymfatickými orgány bez schopnosti infiltrovat tkáně v místě zánětlivé reakce. Po setkání s antigenem (prostřednictvím antigen prezentujících buněk) v lymfatických uzlinách dochází k jejich aktivaci, klonální expanzi, a tím k přeměně v efektorové T-lymfocyty. Během tohoto procesu exprimují lymfocyty na svém povrchu receptory označované jako integriny. Jejich prostřednictvím pak dochází k uchycení a migraci T-lymfocytů z cévního řečiště do tkáně na místo, kde cévní endotel exprimuje příslušné povrchové ligandy (selektiny a adresiny). Aktivované lymfocyty ve tkáni střeva exprimují na svém povrchu preferenčně integrinové molekuly označované jako α4β7. Klíčovým ligandem pro tento typ integrinu je tzv. mucosal addressin cell adhesion molecule 1, zkráceně MAdCAM-1. Tento typ adresinové molekuly se vyskytuje na endotelu slizničních kapilár tenkého a tlustého střeva a v přilehlých Peyerových plátech. Blokádou vazby α4β7 integrinu na MAdCAM-1 lze zasáhnout do průběhu zánětlivé reakce v oblasti trávicí trubice.

Prvním představitelem této generace tzv. antiintegrinových protilátek byl natalizumab, celosvětově využívaný k terapii roztroušené sklerózy. Natalizumab je monoklonální protilátkou třídy IgG4 cílenou proti integrinové podjednotce α4. Vazbou na ni blokuje nejen aktivitu integrinu α4β7 (ve střevě), ale také integrinu α4β1, který je přítomen na povrchu leukocytů celého těla (vyjma neutrofilů). Cílovým ligandem integrinu α4β1 je adresin VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) a jejich vzájemná vazba umožňuje migraci aktivovaných leuko­cytů do většiny orgánů, včetně centrálního nervového systému [8–11]. To je vysvětlením vzniku závažných mozkových komplikací, které mohou při imunosupresi mozkové tkáně vzniknout. Jedná se oportunní infekci způsobenou JCV (John Cunningham Virus) vznikající při oslabení imunní odolnosti CNS (např. při HIV) a způsobí tzv. progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Toto onemocnění má vysokou morbiditu a mortalitu a není známa kauzální léčba. V Evropě není léčba Crohnovy choroby natalizumabem povolena, je použitelný jen u pacientů s roztroušenou sklerózou.

Vedolizumab je monoklonální protilátka cílená na α4β7 integrin a selektivně brání migraci GIT tropních lymfocytů do střevní submukózy, a tím brání zánětu v trávicí trubici. Byla prokázána její účinnost jak ve studiích, v nichž byla většina zařazených pacientů v minulosti léčena anti-TNF preparáty, tak i v reálné klinické praxi. Léčba vedolizumabem prokázala příznivý bezpečnostní profil [12]. Dosud nebyl zjištěn případ PML a s léčbou není ani spojeno zvýšené riziko vážných oportunních infekcí. Infuzní reakce, střevní infekce, malignity a autoimunní případy se vyskytly vzácně. Pro léčbu byl schválen v roce 2014, od 1. 12. 2017 je léčba hrazena dospělým pacientům se středně těžkou a těžkou ulcerózní kolitidou a těžkou formou Crohnovy choroby, u kterých došlo k selhání konvenční terapie a léčba přípravky ze skupiny anti-TNF je kontraindikována.

Další nový biologický přípravek představuje ustekinumab, který je úspěšně využíván v terapii psoriázy. Jedná se o humánní monoklonální IgG1 protilátku proti podjednotce p40 interleukinu 12 a 23, které sehrávají jednu z klíčových rolí v onemocnění zprostředkované imunitním systémem. Vazbou znemožňuje interakci s IL12β1 receptorem lokalizovaným na povrchu aktivovaných T-lymfocytů, NK buněk a antigen prezentujících buněk, snižuje sekreci INFγ a TNFα mononukleárními buňkami. Dne 11. 11. 2016 Evropská komise schválila indikaci ustekinumabu v léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u kterých buď odpověď na konvenční terapii, nebo na anti-TNFα nebyla dostatečná nebo odezněla nebo tito pacienti léčbu netolerovali nebo je tato léčba kontraindikována. V ČR je tato léčba hrazena od 1. 2. 2018. V klinických studiích i reálné klinické praxi byla potvrzena vysoká efektivita ustekinumabu. Bezpečnostní profil tohoto léku je velmi příznivý, výskyt nežádoucích účinků ve studiích nebyl vyšší v porovnání s placebovou skupinou [13–15].

V současné době jsou na prahu zavedení do klinické praxe nové molekuly úspěšné v klinických studiích. Jedná se zejména o antiadhezivní molekulu etrolizumab a perorální inhibitor Janus kinázy – tofacitinib. Dále se zkoumají inhibitory cytokinů interleukinu 13 (tralokinumab, anrunkinzumab, bertilimumab), interleukinu 6 (tocilizumab), interleukinu 23 (MEDI2070), inhibitory signálních cest zánětlivých cytokinů (JAK inhibitor laquinimod, perorální SMAD7 antisense oligonukleotid mongersen, perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 apremilast) a další. Klinický výzkum je zaměřen jak na účinnost, tak na bezpečnost léčby. Zvažují se kombinace jednotlivých biologik. Na trh směřují nová biosimilární léčiva.

Doručeno do redakce 11. 2. 2018

prim. MUDr. Tomáš Douda, Ph.D.

tomas.douda@fnhk.cz

II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN v Hradci Králové

www.fnkh.cz