Sedace v intenzivní péči – část I.

Súhrn

Sedace je důležitou součástí péče o ventilované pacienty, jejímž cílem je zlepšit jejich komfort. V tomto přehledovém článku je diskutována adekvátní analgezie, klinické hodnocení hloubky sedace, srovnání lehké a hluboké sedace včetně vlivu na klinicky relevantní výsledky a srovnání nejběžnějších sedativ.

Klíčová slova:

analgezie – sedace – intravenózní anestetika – intenzivní péče

Úvod

Historické ventilátory neumožňovaly kvalitní synchronizaci s pacientem, proto byla hluboká sedace nezbytnou součástí péče o ventilované. Přestože moderní přístroje již hlubokou sedaci nevyžadují, jsou tito pacienti vystaveni řadě stresujících faktorů, které mohou vést k nežádoucí agitaci. Jedná se především o bolest a provádění bolestivých zákroků, ale také o intoleranci tracheální kanyly, dušnost, dyssynchronii s ventilátorem, delirium, strach a úzkost. Na druhou stranu je užití sedace spojené s celou řadou nežádoucích účinků – především hypotenzí (a případně bradykardií), omezenými možnostmi klinického vyšetření, prodloužením délky UPV a hospitalizace, zvýšeným rizikem vzniku deliria a dle některých prací i zvýšením rizika úmrtí. Přestože správným užitím sedace můžeme významně ovlivnit výsledky léčby našich nemocných, není jí často věnována odpovídající pozornost a někdy probíhá až „automaticky“. Cílem tohoto textu je zdůraznit nejdůležitější aspekty správné sedace.

Někteří kriticky nemocní nicméně stále vyžadují hlubokou sedaci jako součást léčby – jedná se například o pacienty s nitrolební hypertenzí, se status epilepticus nebo při použití nervosvalové blokády. Tento přehled je zaměřen na zbývající většinu ventilovaných pacientů v intenzivní péči.

Základem je analgezie

Bolest je u kriticky nemocných běžná a je dále zhoršována prováděním běžných procedur (polohování, odsávání z dýchacích cest, kanylace…). Proto musí být intenzita bolesti monitorována i u ventilovaných pacientů, což může být vzhledem k úrovni vědomí a zajištění dýchacích cest obtížné. U pacientů, kteří nejsou schopni udat intenzitu bolesti (např. s využitím vizuální analogové škály), jsou obvykle sledovány změny vitálních funkcí (např. vzestup tlaku či tepové frekvence), ale výpovědní hodnota je značně omezená. Proto byla vyvinuta skóre pro spolehlivější a objektivnější posouzení bolesti u ventilovaných – např. Behavioral Pain Scale (BPS, tab. 1) [1]. Součtem bodů 3 hodnocených kritérií se získá úroveň bolesti: 0–3 nízká, 4–6 střední a více než 6 silná bolest. Použití skóre pro ventilované (další možností je Critical­‑Care Pain Observation Tool – CPOT [2]) je uvedené v doporučeních americké společnosti intenzivní medicíny (SCCM) [3].

Základem léčby bolesti u ventilovaných pacientů jsou opioidy dávkované dle její intenzity. Výhodné mohou být i některé nežádoucí účinky – především potlačení ochranných reflexů dýchacích cest a aktivity dechového centra, které zlepšují toleranci kanyly a synchronizaci s ventilátorem. Nicméně opioidy mají řadu dalších nežádoucích účinků (sedace, střevní paralýza, delirium…), proto má být užita nejnižší účinná dávka. Snížení potřeby opioidů (především u chirurgických pacientů) lze dosáhnout i současným užitím neopioidních analgetik (např. paracetamol, metamizol, gabapentin nebo pregabalin), jejichž rozbor přesahuje kontext tohoto článku. Je nutné zdůraznit, že adekvátní analgezie, a často i sedace, je nezbytnou součástí provádění bolestivých výkonů na lůžku.

Jak měřit sedaci?

Odpověď na sedativní medikaci je velmi individuální (vliv orgánové dysfunkce, změn farmakokinetiky u kriticky nemocných, abúzu psychotropních látek…), proto je nutné opakované hodnocení úrovně sedace. Pro usnadnění hodnocení i zajištění objektivity byly vyvinuty různé škály. Dříve bylo nejužívanější Ramsay skóre (viz tab. 2), které je však poměrně omezené jak v hodnocení stupně agitace, tak i hloubky sedace. Pro klinické použití jsou nyní doporučovány především Richmond Agitation­‑Sedation Scale (RASS, tab. 3) a Sedation­‑Agitation Scale (SAS, tab. 4), které prokázaly dobrou shodu mezi hodnotiteli a zároveň i spolehlivé rozlišení jednotlivých úrovní sedace [4].

Jak má být sedace hluboká?

Nutnost opakovaného hodnocení hloubky sedace a korekce dávky sedativ sestrami prokázala studie Brook, et al. z roku 1999 [5]. Porovnána byla analgezie a sedace řízená sestrami s cílovým Ramsay 3 oproti sedaci předepsané lékařem. Použití protokolu vedlo ke zkrácení UPV (medián 56 h vs. 117 h) a délky hospitalizace, ale mortalita nebyla ovlivněna.

V roce 2000 byla publikována první studie, která hodnotila koncept denního přerušení kontinuální sedace [6]. Všichni nemocní byli tlumeni na Ramsay skóre 3–4 a v intervenční skupině byla každý den zastavena infuze propofolu nebo midazolamu do obnovy vědomí nebo agitace; v případě potřeby byla sedace obnovena. Výsledkem bylo zkrácení doby UPV ze 7,3 na 4,9 dne a podobné zkrácení délky hospitalizace na JIP bez navýšení komplikací (například self­‑extubace). Dalším rozšířením konceptu, zkoumaném opět na relativně hluboce sedovaných nemocných, byla kombinace přerušení sedace s testem spontánní ventilace, která vedla ke zkrácení délky UPV, délky pobytu na JIP i v nemocnici [7].

Alternativním přístupem bylo trvalé snížení hloubky sedace na cílové RASS skóre -2 až +1 oproti hluboké sedaci s RASS -5 až -3. Metaanalýza 8 randomizovaných studií publikovaných od roku 2007 [3] sice neprokázala snížení mortality, ale lehká sedace vedla ke zkrácení délky UPV (o 0,77 dne) a snížení počtu tracheostomií (relativní riziko = RR 0,57). Nebyly pozorovány rozdíly v četnosti self­‑extubací, deliria nebo post­ ­traumatické stresové poruchy (PTSP).

Naopak kombinace lehké sedace s denním přerušením nevedla ke zlepšení klinických výsledků. Metaanalýza 9 randomizovaných studií neprokázala ovlivnění délky UPV a hospitalizace, mortality, ani četnost komplikací [8]. Výsledky jednotlivých studií byly heterogenní, zkrácení délky ventilace bylo pozorováno jen ve starších pracích, které cílily na hlubší sedaci [6, 7].

Možným dlouhodobým nežádoucím účinkem minimalizace sedace je post­‑traumatická stresová porucha (PTSP). Dlouhodobější výsledky studií jsou značně omezené, ale metaanalýza hodnotící efekt denního přerušení sedace (odds ratio = OR 0,66) a porovnání lehké a hluboké sedace (OR 0,9) neprokázala vyšší riziko PTSP u méně sedovaných nemocných [9].

Vliv časné sedace

V poslední době je pozornost věnována hloubce sedace časně po přijetí do intenzivní péče. Rozsáhlá metaanalýza 9 převážně observačních studií [10] hodnotila vliv lehké vs. hluboké sedace (RASS ≤ 3) během 48 h od přijetí. Data naznačují, že časné užití jen lehké sedace je spojené s nižší mortalitou (9,2 % vs. 27,6 %, OR 0,34), kratší dobou UPV (-2,1 dne), nižší incidencí deliria (OR 0,50) a zkrácením pobytu na JIP (-3 dny). Na druhou stranu malá podskupina 2 randomizovaných studií pokles mortality neprokázala. Tyto závěry potvrdila i velká prospektivní kohortová studie [11], která hodnotila tzv. index sedace (tj. podíl RASS < 0 vůči všem hodnoceným RASS) během 48 hodin po přijetí. Vyšší index sedace byl opět spojen s prodloužením ventilace, vyšší incidencí deliria a vyšší mortalitou.

Nově byla publikována studie ED­‑SED, která sledovala pacienty ventilované na urgentním příjmu [12]. Užití hluboké sedace (RASS ≤ -3) bylo zaznamenáno u 53 % pacientů a často vedlo k hluboké sedaci i během prvních 24 h na JIP (medián RASS -3 u iniciálně hluboce sedovaných vs. -1 u lehce sedovaných). I když byl zaznamenán trend ke zkrácení délky UPV a hospitalizace na JIP, studie významné rozdíly neprokázala.

Data naznačují, že při absenci jasné indikace k hluboké sedaci může časné užití lehké sedace snížit délku UPV, incidenci deliria a mortalitu. K ověření hypotézy jsou nutné randomizované kontrolované studie, ale i tak je lehká sedace u většiny pacientů přinejmenším racionální.

Jde to i bez sedace?

V  multicentrické francouzské studii AWARE [13] byla opakovaně hodnocena agitace, bolest a synchronizace s ventilátorem (bez užití škály na hodnocení sedace) s cílem vyhnout se utlumení nemocných. Preferenčně byla k sedaci užita antipsychotika a antihistaminika (hydroxyzin). Pacienti v intervenční skupině byli dříve extubováni, ale ostatní parametry (délka pobytu na JIP a mortalita) se nelišily; došlo však k 50% navýšení self­‑extubací.

Skupina prof. Tofta zkoumá koncept ponechání ventilovaných nemocných zcela bez sedace. V pilotní studii [14] byla analgezie zajištěna bolusy morfinu. Kontrolní skupina byla tlumena propofolem na cílové Ramsay 3–4 s denním přerušením sedace. Absence sedace vedla ke zvýšení počtu dnů bez UPV (13,8 vs. 9,6 dne) a zkrácení pobytu na JIP (13,1 vs. 22,8 dne), naopak byla častější agitace (20 % vs. 7 %). Byl pozorován trend ke snížení mortality (22 % vs. 38 %). K ověření hypotézy byla provedena multicentrická studie NONSEDA, které randomizovala 700 pacientů. Primární cíl – 90denní mortalita, ani počet dní bez UPV se však mezi skupinami nelišily (výsledky prezentovány na kongresu ESICM 2019). Ze sekundárních cílů došlo ve skupině bez sedace ke snížení incidence trombembolických příhod a akutního renálního poškození.

Srovnání léků pro sedaci

Nejčastějšími léky užívanými pro sedaci jsou agonisté GABAA receptorů (propofol a benzodiazepiny – především midazolam) a agonisté α2 receptorů (dexmedetomidin, případně klonidin). Tradičně byly pro sedaci užívány benzodiazepiny, ale jejich hlavní limitací je dlouhý eliminační poločas, který se v případě midazolamu prodlužuje u renálního selhání. Srovnání benzodiazepinů s modernějšími sedativy se věnovala řada randomizovaných studií. Užití propofolu vedlo ke zkrácení času do lehké sedace a rychlejší extubaci (o 12 h), data na četnost deliria, pro které je užití benzodiazepinů rizikem, nejsou dostupná. Podobně i nahrazení dexmedetomidinem vedlo k rychlejší extubaci a pravděpodobně i ke snížení prevalence deliria, ovšem za cenu častější hypotenze a bradykardie. Na základě těchto rozdílů je v doporučení SCCM preferované užití propofolu nebo dexmedetomidinu před benzodiazepiny [3].

Dexmedetomidin verzus propofol

Zajímavé je porovnání klinických výsledků při užití obou sedativ. Metaanalýza 9 studií [15] neprokázala rozdíl v času do extubace, četnosti hypotenze, délce pobytu na JIP, ani mortalitě. Největší zastoupení (500 pacientů) má studie PRODEX [16], která prokázala jako jediné rozdíly snížený výskyt deliria a lepší komunikaci s pacienty při užití dexmedetomidinu.

Nedávno byla publikována studie SPICE III hodnotící téměř 4 000 ventilovaných pacientů [17]. Byl porovnán dexmedetomidin s obvyklou sedací (propofol nebo midazolam) s cílovým RASS -2 až +1. Dexmedetomidin bylo nutné v prvních dnech často doplnit další sedací (nejčastěji propofol u 65 % pacientů), ale na tom se pravděpodobně podílela indikace hluboké sedace u cca 60 % pacientů v den 1 a 50 % v den 2. Primární cíl – mortalita – se mezi skupinami nelišil. Počet dnů bez kómatu či deliria a dnů bez UPV byl ve skupině užívající dexmedetomidin o 1 den vyšší, což mohlo být způsobeno užitím midazolamu v kontrolní skupině. Podíl pacientů s deliriem se však mezi dexmedetomidinem (40,7 %) a obvyklou péčí (42,5 %) nelišil. Na druhou stranu bylo užití dexmedetomidinu spojeno s častější bradykardií (5,1 % vs. 0,5 %) a hypotenzí (2,7 % vs. 0,5 %).

Praktický způsob využití dexmedetomidinu zkoumala studie DahLIA [18]. Pacientům, kterým delirium s agitací bránilo v extubaci, byl nasazen dexmedetomidin nebo placebo. Většina pacientů byla sedována propofolem, přidání dexmedetomidinu umožnilo snížení dávky propofolu proti placebu. Užití dexmedetomidinu zkrátilo čas do extubace o 19,5 h a trvání deliria o 16 h.

Byl zkoumán i vliv obou léků na synchronii s ventilátorem u pacientů se selhaným testem spontánní ventilace [19]. Při užití dexmedetomidinu byl trend k nižší asynchronii než s propofolem, ale významný rozdíl byl zaznamenán pouze v 1 z 8 časů. V této indikaci je nepochybně prostor pro opioidy, které jsou v potlačení dechového úsilí podobně jako ve zlepšení synchronie s ventilátorem účinnější a nezpůsobují nadbytečnou sedaci [20].

Dvě studie hodnotily vliv na hemodynamiku u pacientů v septickém šoku. V retrospektivní studii se nelišila incidence hypotenze, která byla definovaná jako pokles MAP o 10 mmHg nebo vzestup dávky vasopresoru o 20 %, ale bradykardie byla častější ve skupině užívající dexmedetomidin (5,4 % vs. 0 %) [21]. Naopak prospektivní cross­‑over studie hodnotící potřebu vasopresorů při změně sedace propofol → dexmedetomidin → propofol u pacientů sedovaných na průměrné RASS -4 zaznamenala nižší dávky noradrenalinu při podávání dexmedetomidinu [22]. Zde je nutné zdůraznit, že nežádoucí hemodynamické účinky obou léků jsou závislé především na dávce. Snížení hloubky sedace u nadměrně tlumených pacientů vede u většiny nemocných k oběhové stabilizaci.

Jak ve studii SPICE III, tak ve studii PRODEX [16] bylo nedosažení cílové sedace častější u dexmedetomidinu než u propofolu. Z toho důvodu není dexmedetomidin vhodný pro nemocné vyžadující hlubokou sedaci, například při užití nervosvalové blokády. Naopak propofol má specifické nežádoucí účinky – především propofolový infuzní syndrom (PRIS) a hypertriglyceridemii, jejichž popis přesahuje téma článku.

Důležitým parametrem pro běžné použití je i cena, která je závislá na dávce a aktuální nabídce. Pokud bychom srovnali maximální dávku dexmedetomidinu 1,4 µg/kg/h a propofolu 4 mg/kg/h u 80kg jedince, vychází denní náklady cca na 4 500 Kč pro dexmedetomidin a 420 Kč pro propofol.

Další léky

Dalším nadějným lékem by mohl být ketamin. Jeho užití u chirurgických nemocných vedlo v některých studiích ke snížení spotřeby opioidů bez nežádoucích účinků na motilitu střeva. Přidání ketaminu v dávce 0,2 mg/kg/h (cca 15 mg/h) nebo placeba k analgosedaci ventilovaných nemocných sice neovlivnilo spotřebu remifentanylu, ani délku UPV a hospitalizace, ale došlo ke snížení incidence (21 % vs. 37 %) a délky trvání (2,8 vs. 5,3 dne) deliria [23]. Podobně vedlo podání 0,5 mg/kg ketaminu u starších pacientů před kardiochirurgickým výkonem ke snížení incidence deliria (3 % vs. 31 %) [24]. Možným vysvětlením jsou jeho anti­‑inflamatorní účinky vedoucí k neuroprotekci. Na druhou stranu velká studie PODCAST, která hodnotila podání 0,5 nebo 1 mg/kg ketaminu po úvodu do anestezie před velkým výkonem, neprokázala ovlivnění incidence deliria a užití ketaminu bylo spojeno s halucinacemi a nočními můrami [25].

Klonidin je méně selektivní alfa2 agonista s delším eliminačním poločasem (8 h verzus 2 h pro dexmedetomidin). Metaanalýza studií [26], kde byl klonidin podáván jako adjuvantní sedativum v dávce 0,9–3 μg/kg/h kontinuálně i.v., prokázala snížení spotřeby sedativ, ale za cenu vyššího výskytu hypotenze. Žádný ze sledovaných klinických cílů nebyl podáním klonidinu ovlivněn. Jen jedna randomizovaná studie srovnávala klonidin s dexmedetomidinem pro sedaci 70 ventilovaných, převážně chirurgických pacientů [27]. Medián dávky byl 0,4 μg/kg/h pro dexmedetomidin a 1,4 μg/kg/h pro klonidin (denní dávka pro 75kg jedince cca 2500 μg). Cílové sedace (Ramsay 3–4) bylo dosaženo u 86 % pozorování ve skupině s dexmedetomidinem proti 62 % při užití klonidinu; záchranou léčbu diazepamem vyžadovalo více pacientů léčených klonidinem (40 % vs. 23 %). Hlavní nežádoucí účinek – hypotenze – byl častější u pacientů s klonidinem (31 % vs. 9 %). Na základě uvedených dat nelze klonidin pro rutinní sedaci doporučit.

V rámci multimodální sedace mohou být podávána i antipsychotika. Jejich účinnost byla zkoumána především v prevenci a terapii deliria s převážně negativními výsledky [28, 29], ale využívá se i jejich nežádoucího účinku – sedace. Potenciálním omezením jsou nežádoucí účinky – především prodloužení QT intervalu a vznik extrapyramidových příznaků. Výhodnější profil mají antipsychotika 2. generace, která mají nežádoucí účinky výrazně redukované [29]. Přesto je třeba opatrnosti zvláště při současném užití jiných léků prodlužujících QT interval (např. chinolony, amiodaron a flukonazol). Vhodné jsou především olanzapin a kvetiapin, které mají výraznější sedativní účinek. Výhodou kvetiapinu může být i kratší biologický poločas (cca 7 hodin), který umožňuje rychlejší titraci. Klinická data hodnotící sedativní využití antipsychotik nejsou dostupná.

Závěr

U analgosedace je podobně jako u dalších terapeutických možností nutné zvažovat její přínos vůči rizikům. Základem je zajištění adekvátní analgezie. Pro většinu pacientů v intenzivní péči bylo prokázáno, že použití jen minimální sedace (cílové RASS ideálně 0, s rozpětím -2 až +1) je spojeno se zkrácením délky ventilace a pobytu na ICU. Z hlediska volby ideálního léku je situace méně jednoznačná – je vhodné se vyhnout benzodiazepinům, ale propofol a dexmedetomidin poskytují ve většině situací srovnatelné výsledky.

PROHLÁŠENÍ AUTORŮ: Prohlášení o původnosti: Práce je původní a nebyla publikována ani není zaslána k recenznímu řízení do jiného média. Střet zájmů: Vznik tohoto článku byl inspirován diskuzí s firmou Fresenius Kabi, s. r. o., distributorem přístroje CONOX v České republice a platinovým partnerem ČSIM. Firma nijak nezasahovala do složení autorského týmu, rozsahu či obsahu článku. Autoři nedostali za tento článek finanční, ani jinou odměnu a nemají ve vztahu k tématu žádný střet zájmů. Podíl autorů: PS – tvorba manuskriptu, JK, JB, VŠ – korekce manuskriptu. Všichni autoři rukopis četli, souhlasí s jeho zněním a zasláním do redakce časopisu Anesteziologie a intenzivní medicína. Financování: Žádné.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

Článek přijat redakcí: 11. 2. 2020; Článek přijat k tisku: 6. 4. 2020; Cit. zkr: Anest intenziv Med. 2020; 31(1–2): 18–22

MUDr. Pavel Suk, Ph.D.,

pavel.suk@fnusa.cz