Léčba hypertenze u chronické renální insuficience

Súhrn

Cílem léčby arteriální hypertenze u nemocných s chronickou renální insuficiencí je dosažení cílových hodnot krevního tlaku, snížení kardiovaskulární morbidity a mortality a zpomalení progrese renálního postižení. Základem je kombinovaná farmakologická léčba, kterou doplňují dietní a režimová opatření. Všechny třídy antihypertenziv jsou u chronické renální insuficience účinné. Jejich výběr a dávkování závisí na závažnosti renální nedostatečnosti a způsobu eliminace. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, AT1- blokátory a nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, které kromě antihypertenzního mají také antiproteinurický efekt, patří mezi léky první volby u hypertenzních nemocných s renální insuficiencí. Základním předpokladem bezpečné léčby je včasné zahájení monitorace funkce ledvin a hladiny sérového draslíku.

Klíčová slova:
arteriální hypertenze - renální insuficience - inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu - AT1-blokátory - diuretika - blokátory kalciových kanálů

Úvod

Arteriální hypertenze je přítomna u 60-80 % nemocných s chronickým postižením ledvin ve stadiu renální insuficience. Podle etiologie převažuje sekundární renální parenchymatózní hypertenze nad renovaskulární hypertenzí a esenciální hypertenzí s druhotným renálním postižením.

Přítomnost arteriální hypertenze u chronické renální insuficience významně zvyšuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu [1,2] a ohrožuje nemocné urychlením progrese ledvinové nedostatečnosti směrem k renálnímu selhání a potřebě náhrady funkce ledvin dialýzou nebo transplantací [3].

Základní cíle léčby hypertenze u chronické renální insuficience

1. Normalizace systémového krevního tlaku k cílovým hodnotám podle druhu a pokročilosti onemocnění ledvin. U všech nemocných s renální insuficiencí má být krevní tlak snížen na hodnoty 130/80 mm Hg, při současné proteinurii přesahující 1 g/24 hodin až na 125/75 mm Hg [4,5]. Požadavek na dosažení cílových hodnot krevního tlaku je důraznější u diabetických renálních onemocnění.
2. Zábrana vzniku či ovlivnění již přítomných poškození cílových orgánů a léčba klasických a renálně specifických rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění.
3. Zpomalení progrese chronických onemocnění ledvin k zábraně nebo oddálení vzniku terminálního selhání vyžadujícího náhradu funkce ledvin dialyzační nebo transplantační léčbou.

Léčebné postupy u renální hypertenze

Léčebné postupy u renální hypertenze zahrnují:

• A. Nefarmakologická opatření
• B. Farmakologickou léčbu

Zvláštnosti léčby renální hypertenze

Ve srovnání s léčbou esenciální a sekundární nerenální hypertenze:

• a) Individualizace podle druhu a pokročilosti renálního onemocnění, stavu funkce ledvin a sodíkové homeostázy.
• b) Základem léčby je farmakoterapie, kterou doplňují nefarmakologická opatření. Vzhledem k převažujícímu střednímu a těžšímu stupni hypertenze je většinou zapotřebí kombinace více léků. Při závažnější renální nedostatečnosti s hladinou sérového kreatininu 400-500 mmol/l je nutné současné podání 3 až 5 antihypertenziv.
• c) Výběr a dávkování antihypertenziv v závislosti na způsobu eliminace léčiva z organizmu a na úrovni funkce ledvin (tab. 1).

Nefarmakologická opatření

Jejich cílem je nejen snížení krevního tlaku, ale také kontrola rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění a doprovodných onemocnění. Opatření zahrnují doporučení platná při léčbě esenciální hypertenze (tab. 2) [6].

Zanechání kouření

Nikotin obsažený v tabáku vede ke krátkodobému zvýšení aktivity sympatického nervového systému (SNS). Vyplavení cirkulujících katecholaminů následně zvyšuje hodnotu krevního tlaku a tepové frekvence. Okamžitý presorický efekt kouření je průkazný kontinuálním ambulantním monitorováním krevního tlaku [7].

Snížení tělesné hmotnosti

Vede k poklesu krevního tlaku a má příznivé účinky i na jiné přidružené stavy - inzulinovou rezistenci, diabetes mellitus, hyperlipidemii a hypertrofii levé srdeční komory. Pokles tělesné hmotnosti o 10 kg může vést ke snížení systolického krevního tlaku o 5–20 mm Hg [8].

Dostatečná fyzická aktivita

Zvyšuje parasympatický tonus a snižuje sympatickou aktivitu [9]. Příznivé ovlivnění aktivity vegetativního nervového systému vede ke snížení hladiny cirkulujících katecholaminů, poklesu systémové arteriální rezistence, zlepšení inzulinové senzitivity a k úpravě lipidového spektra. U středně závažné a velmi pokročilé renální insuficience je však rozsah možné fyzické aktivity limitovaný přítomností komplikací provázející ledvinovou nedostatečnost (anémie, kostní a kloubní poruchy).

Snížení nadměrné konzumace alkoholu

Při požívání alkoholu se uplatňuje efekt dávky: malé množství alkoholu působí do jisté míry protektivně na srdečně-cévní systém, ale s vyšší dávkou požívaného alkoholu stoupá z kardiovaskulárních příčin [10]. Toleruje se konzumace maximálního denního množství 20–30 g alkoholu u mužů a polovinu tohoto množství u žen.

Omezení příjmu soli

Příjem kuchyňské soli má být nižší než 6 g denně (= 100 mmol sodíku). Snížení obvyklého příjmu soli z 12-16 g na polovinu má za následek průměrný pokles krevního tlaku o 4–6 mm Hg u významného počtu tzv. „sodík-senzitivních“ hypertoniků [11]. Dietní opatření musí respektovat skutečnost, že u chronických onemocnění ledvin je omezena schopnost jak vylučování, tak i zadržování sodíku v organizmu. U osob s chronickou renální insuficiencí a polyurií se doporučený příjem soli řídí obsahem sodíku vyloučeným do moči za 24 hodin (1g NaCl = 17 mmol sodíku).

Ostatní dietní opatření

Substituce draslíku na úkor sodíku může snižovat krevní tlak, ale mechanizmus, kterým se tak děje, není zatím zcela jasný (možný vliv draslíku na potlačení proliferace hladkých svalových buněk v cévní stěně). V případě nutnosti zvýšeného dietního příjmu draslíku v polyurickém stadiu chronické renální insuficience, nebo naopak jeho omezení při poklesu diurézy je žádoucí sledovat kromě 24hodinového množství draslíku vyloučeného do moči také jeho sérovou hladinu a stav acidobazické rovnováhy. Podle studie DASH vyšší spotřeba ovoce, zeleniny a ryb spolu s nižší konzumací potravin obsahujících nasycené tuky a cholesterol může významně přispět k poklesu krevního tlaku [12].

Farmakologická léčba

Přítomnost ledvinové nedostatečnosti vyžaduje kombinovanou antihypertenzní léčbu. Dosažení cílového TK je v klinické praxi dosti obtížné, a to i při použití kombinace většího počtu léků [13]. Hlavní zásady farmakoterapie renální hypertenze uvádí tab. 3.

Požadavky na ideální antihypertenzivum - dlouhodobý účinek, ovlivnění systémové i glomerulární hypertenze, antiproteinurický účinek, extrarenální eliminace, metabolická neutralita a dobrá snášenlivost - nesplňuje žádná ze základních tříd léků pro léčbu hypertenze.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI)

ACEI jsou léky první volby u hypertenzních onemocnění ledvin se současnou proteinurií anebo s renální insuficiencí. V porovnání s jinými antihypertenzivy mají větší antiproteinurický účinek, a to při srovnatelné kontrole krevního tlaku [14]. Renální účinek ACEI se uskutečňuje ovlivněním hemodynamických (snížením glomerulárního tlaku preferenční dilatací eferentní arterioly, poklesem hyperfiltrace) a nehemodynamických mechanizmů (omezením trofického působení angiotenzinu II na glomeruly, tubuly a ledvinové intersticium).

Před zahájením léčby ACEI je třeba posoudit jak závažnost poruchy funkce ledvin, tak i stav vodní a elektrolytové rovnováhy s případnou korekcí dehydratace a úpravou diuretické léčby. Léčba se zahajuje nízkou úvodní dávkou ACEI (tab. 4). V závislosti na velikosti poklesu filtrační funkce ledvin se pokračuje buď sníženou denní dávkou ACEI nebo prodloužením dávkovacího intervalu [15]. K bezpečné udržovací dávce ACEI u hypertenze s renální insuficiencí lze dospět pozvolným zvyšováním při monitoraci renální funkce a sérové hladiny draslíku (S-K⁺). Neexistuje žádná absolutní hodnota sérového kreatininu (S-Kr), která by vylučovala zahájení léčby ACEI při dodržení redukovaného dávkování a také včasné a časté laboratorní kontroly.

K zesílení jak antihypertenzního, tak i antiproteinurického účinku ACEI dochází snížením přívodu soli nebo kombinací s diuretiky (mimo kalium šetřící) a nedihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů. Nesteroidní antirevmatika a antacida účinek ACEI snižují. Naopak ACEI omezují účinnost erytropoetinu při léčbě renální anémie u pokročilé renální insuficience.

Nežádoucí renální účinky ACEI

a) Zhoršení funkce ledvin

Počáteční přechodné snížení ledvinné funkce provázející antihypertenzivní léčbu je výsledkem snížení krevního tlaku a nezávisí na druhu antihypertenziva. U ACEI je tato komplikace častější, protože snížení glomerulárního tlaku vyvolané poklesem systémového krevního tlaku je zvýrazněno současnou dilatací eferentních arteriol glomerulů. Ke snížení filtrační funkce ledvin v souvislosti s léčbou ACEI dochází především u nemocných s renální insuficiencí nebo se srdečním selháním.

Malé neprogredující zvýšení S-Kr při léčbě ACEI není důsledkem strukturálního poškození ledvin, ale projevem příznivého ovlivnění renální hemodynamiky - úpravy zvýšeného intraglomerulárního tlaku [16]. Nejčastěji se projeví během 1. týdne léčby, dosahuje vrcholu ve 2. týdnu a doznívá ve 3-4. týdnu, kdy dochází ke stabilizaci [17]. Nepřesahuje-li vzestup S-Kr 20-30 % výchozí hodnoty a nezvyšuje se při dalším sledování, není překážkou další léčby pomocí ACEI [18]. U většiny léčených se funkce ledvin v období následujících 2 měsíců zlepší nebo upraví [16].

Zvýšení S-Kr > 30 % výchozí hodnoty narůstající při dalším sledování vyžaduje přerušení léčby pomocí ACEI a pátrání po možných příčinách renální dysfunkce [18,19]:

1. hemodynamicky významné stenóze obou renálních tepen (nebo tepny solitární funkční ledviny)
2. sníženém intravaskulárním objemu při omezeném příjmu tekutin, gastroenteritidě či diuretické léčbě [20,21]
3. poklesu efektivního intravaskulárního objemu u závažnějšího srdeční selhání [20,22]
4. zvýšené renální vazokonstrikci při současné léčbě nesteroidními antirevmatiky či cyklosporinem [18].

Akutní selhání ledvin u osob léčených ACEI - predispozicí je diuretiky vyvolaná deplece sodíku a přítomnost chronické renální insuficience [20,23]. Převážně jde o asymptomatické, neoligurické (s normální diurézou či polyurií), hyperkalemií provázené selhání ledvin, které je téměř vždy reverzibilní [23]. Může být ovlivnitelné ambulantně přerušením léčby pomocí ACEI, diuretiky nebo obojího [24]. Potřeba hemodialyzační léčby je jen u malé části nemocných [20].

Preventivní opatření při včasném a důsledném provedení pomáhají omezit míru poklesu ledvinné funkce (tab. 5).

b) Hyperkalemie

Blokáda vzniku angiotenzinu II vyvolaná ACEI snižuje tvorbu aldosteronu, který je hlavním hormonálním stimulem močové exkrece draslíku. K nárůstu sérové hladiny draslíku (S-K⁺) nad 5.1 mmol/l dochází přibližně u 10 % léčených ACEI [25]. U jedinců s normální funkcí ledvin zvýšení S-K⁺ nepřesahuje 0.5 mmol/l. K závažnější hyperkalemii může dojít u nemocných s renální insuficiencí, při současné léčbě kalium šetřícími diuretiky, kaliovými suplementy a nesteroidními antirevmatiky. U jedinců s chronickým onemocněním ledvin je nutné vyšetřit S-K⁺ na konci 1. týdne po zahájení léčby ACEI. Podání kalium šetřícího diuretika spironolaktonu v dávce 25 mg (ojediněle 50 mg) denně u nemocných se srdečním selhání léčených ACEI je možné jen v kombinaci s kličkovými diuretiky.

Preventivní opatření ke snížení kalemie jsou nutná již při zvýšení hladiny S-K⁺ nepřesahujícím 5,6 mmol/l [18]. Při jejich dodržení (tab. 6) je výskyt závažnější hyperkalemie vedoucí k přerušení dalšího podávání ACEI nízký, a to i u nemocných se střední nebo závažnou chronickou renální insuficiencí. Přesáhne-li S-K⁺ hodnotu 5,6 mmol/l je nutné nahrazení ACEI jinými antihypertenzivy.

Antagonisté angiotenzinu II ( AT₁- blokátory )

AT₁-blokátory ve srovnání s ACEI účinněji ovlivňují systém renin-angiotenzin. Blokáda AT₁-receptorů brání vzniku většiny nepříznivých účinků angiotenzinu II - vazokonstrikci, zvýšené sekreci aldosteronu, tkáňové proliferaci, účasti při vzniku remodelace a hypertrofie myokardu. Na rozdíl od působení ACEI se nezvyšuje hladina bradykininu. Vazba angiotenzinu II na volné AT₂-receptory působí vazodilataci a brzdí buněčný růst. Do 1. generace AT₁-blokátorů patří losartan a valsartan. Ve 2. generaci jsou kandesartan, irbesartan, eprosartan a telmisartan. AT₁-blokátory mají s ACEI srovnatelný účinek při snížení krevního tlaku i proteinurie [26]. Losartan má oproti ostatním AT₁-blokátorům navíc urikosurický účinek. Výhodou AT₁-blokátorů v léčbě hypertenze je velmi dobrá snášenlivost - výskyt nežádoucích účinků je na úrovni placeba.

Rozdíl mezi ACEI a AT₁-blokátory [27] vychází z odlišných farmakokinetických a farmakodynamických vlastností:

1. Výraznější pokles glomerulární funkce při léčbě ACEI souvisí se zvýšenými hladinami bradykininu.
2. ACEI s výjimkou fosinoprilu, trandolaprilu a spiraprilu se vylučují převážně ledvinami (tab. 7), naopak AT₁-blokátory hlavně játry nebo játry a ledvinami (tab. 8).

Výskyt mírného zvýšení sérového kreatininu u lehké chronické renální insuficience je při léčbě AT₁-blokátory srovnatelný s ACEI [28]. Nevyžadují redukci dávkování u osob s mírnou nebo středně závažnou renální insuficiencí. Opatrnost se doporučuje při hodnotě clearance kreatininu 0,25 ml/s.

Diuretika

Mechanizmy, kterými diuretika snižují krevní tlak, nejsou ani po 40 letech jejich používání dostatečně objasněny:

1. natriuretický účinek s redukcí plazmatického objemu a srdečního výdeje [29,30]
2. vazodilatační účinek - snížení Na⁺ ve stěně cévní brání vstupu Ca⁺⁺ do buněk
3. uvolňování prostaglandinu PGE.

Thiazidová diuretika ztrácejí svoji účinnost při hladině S-Kr 220 μmol/l (= clearance kreatininu 0,67 ml/s ) a jsou nahrazována kličkovými diuretiky. Furosemid je účinný při zvyšujícím se dávkování i při velmi pokročilé renální insuficienci, je však třeba počítat s určitým rizikem nefrotoxicity. Současné podání thiazidového a kličkového diuretika má synergické působení, protože vede k sekvenční blokádě zpětné resorpce sodíku v průběhu celého nefronu. Umožní zvýšené vylučování sodíku, ale i draslíku při snížení dávky zvláště kličkového diuretika - je nutné sledování hladiny S-K⁺. Kalium šetřící diuretika nepodáváme pro riziko vzniku hyperkalemie u závažnější renální insuficience, zvláště při diabetické nefropatii, při současné léčbě nesteroidními antirevmatiky nebo neselektivními betablokátory. U hypertoniků s renální insuficiencí léčených ACEI lze při léčbě chronického srdečního selhání podávat malou dávku spironolaktonu (25 mg denně) spolu s kličkovým diuretikem, ale při sledování hladiny S-K⁺ .

Blokátory kalciových kanálů (BKK)

K léčbě hypertenze se používají BKK s účinkem na vysokovoltážové kanály L-typu, které řídí průnik Ca²⁺ přes buněčnou membránu z extracelulárního prostoru do buňky a ovlivňují obsah Ca²⁺ v cytoplazmě srdečních a cévních buněk. Dihydropyridinové (DHP) BKK působící více selektivně na cévy vedou k poklesu krevního tlaku snížením periferní cévní rezistence. Nedihydropyridinové (NDHP) BKK kromě vazodilatačního účinku snižují stažlivost a zpomalují šíření vzruchu v myokardu. Při léčbě hypertenze se upřednostňují BKK s prodlouženým účinkem. Neovlivňují plazmatickou reninovou aktivitu, ale volum-dependentní hypertenze s nízkou hladinou reninu lépe reaguje na léčbu BKK.

Renální účinky BKK jsou rozdílné:

1. DHP-BKK dilatují aferentní arteriolu, zvyšují intraglomerulární tlak a snižují autoregulační schopnost ledvin [31]. Nepříznivý vliv na renální hemodynamiku se neuplatňuje při kombinaci s ACE-I [32].
2. NDHP-BKK ovlivňují renální autoregulaci méně, mohou působit vazodilataci i eferentní arterioly, snížit glomerulární tlak a permeabilitu [33]. Antiproteinurický účinek byl prokázán pouze u NDHP-BKK, a to jak u diabetických, tak i u nediabetických onemocnění ledvin [34]. U BKK dosud chybí přesvědčivé důkazy o jejich renoprotekci. Výhodou BKK je, že neovlivňují metabolizmus lipidů a sacharidů, sérové hladiny kyseliny močové a K⁺. S výjimkou verapamilu nevyžadují úpravu dávkování při renální insuficienci.

Jiná antihypertenziva

Z betablokátorů mají přednost léky s vnitřní sympatomimetickou aktivitou, které podobně jako antihypertenziva s centrálními účinky a selektivní alfa₁ -blokátory nemají nepříznivý vliv na hladinu krevních lipidů.

Ostatní přídatná farmakoterapie

Je zaměřená jak na ovlivnění současně přítomných metabolických poruch –hyperlipidemie (statiny) a hyperhomocysteinemie (kyselina listová a vitamin B₁₂), tak i na snížení agregace trombocytů (kyselina acetylsalicylová).

Závěr

Dosažení požadované kontroly krevního tlaku u hypertenzních nemocných s chronickou renální insuficiencí je ve srovnání s léčbou hypertoniků s neporušenou funkcí ledvin nesrovnatelně obtížnější. Vždy vyžaduje kombinaci více antihypertenzních léků, jejichž výběr a dávkování přihlíží k závažnosti poruchy filtrační funkce ledvin a způsobu vylučování z organizmu. Současná potřeba zpomalit progresi renálního postižení upřednostňuje používání antihypertenziv s prokázaným antiproteinurických účinkem - ACEI, AT₁-blokátorů a nedihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů. Vysoká kardiovaskulární morbidita a mortalita postihující nemocné s hypertenzí a porušenou funkcí ledvin vyžaduje komplexní léčebný přístup - kromě antihypertenzní také hypolipidemickou a antiagregační medikaci.

Doručeno do redakce 4. 10. 06

Přijato k otištění po recenzi 19. 10. 06

prof. MUDr. Václav Monhart, CSc.

nefrologické oddělení, Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha