Máme v s oučasné době dostatek důkazů o indikaci srdeční resynchronizační léčby u pacientů se srdečním selháním a funkční klasifikací NYHA I-II ?

Súhrn

Výsledky velké řady klinických studií prokázaly přínosy srdeční resynchronizační léčby u pacientů se srdečním selháním a funkční klasifikací NYHA III/IV, se systolickou dysfunkcí levé komory a s trváním QRS komplexu > 120 ms. V současné době naznačují výsledky dvou nově publikovaných klinických studií, že ze srdeční resynchronizační léčby mohou mít prospěch i nemocní s mírným srdečním selháním a funkční klasifikací NYHA II. Je však třeba více klinických studií, které by skutečně demonstrovaly dlouhodobý efekt srdeční resynchronizační léčby na redukci mortality u této skupiny nemocných.

Klíčová slova:
srdeční resynchronizační terapie – srdeční selhání – mortalita – reverzní remodelace

Úvod

Srdeční resynchronizační léčba (SRL) patří dnes mezi standardní nefarmakologickou léčbu pacientů s pokročilým srdečním selháním, komorovou dyssynchronií a optimalizovanou farmakoterapií. Rozsáhlé studie prokázaly výhodnost SRL u pacientů se sinusovým rytmem, středně těžkými až závažnými symptomy srdečního selhání, se systolickou dysfunkcí levé komory a s rozšířeným QRS. U této skupiny nemocných se prokázalo, že SRL zlepšuje kvalitu života pacientů, zlepšuje jejich funkční klasifikaci New York Heart Association (NYHA), omezuje hospitalizace a prodlužuje dobu přežití [1–3]. V poslední době se uvažuje o rozšíření SRL i na pacienty s chronickým srdečním selháním mimo nynější úzkou skupinu, pro kterou jsou k dispozici výše uvedená data včetně meta-analýz hovořících ve prospěch SRL [4]. Bylo již realizováno několik studií se sledováním vlivu SRL na nemocné s málo klinicky vyjádřeným srdečním selháním s cílem průkazu reverzní remodelace levé komory a snížení mortality a morbidity těchto nemocných [5–6].

Dosavadní studie prokázaly pokles mortality a snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání při použití SRL ve srovnání se standardní terapií. Proto se v současné době doporučuje SRL v kombinaci s implantabilním kardioverterem-defibrilátorem (CRT-D) rutinně u pacientů ve funkční třídě III nebo IV klasifikace NYHA, s trváním komplexu QRS ≥ 120 ms a ejekční frakcí levé komory srdeční (EFLK) ≤ 0,35 navzdory optimální farmakologické léčbě [7–8].

Má SRL racionále u pacientů s méně klinicky vyjádřeným srdečním selháním?

Srdeční resynchronizační léčba má příznivý dopad na hemodynamické, energetické, anatomické a základní buněčné parametry u pokročilého srdečního selhání [9–10]. Je tedy možné a povzbudivé, že včasná aplikace SRL u srdečního selhání může zpomalit nebo zabránit progresi tohoto onemocnění. Přesto že má SRL v současné době zásadní význam při léčbě vysoce symptomatických pacientů se systolickým srdečním selháním, její role u mírně symptomatických pacientů s tímto onemocněním není tak jednoznačná.

Vliv SRL na reverzní remodelaci levé komory a její klinické výsledky

Bylo prokázáno, že SRL v kombinaci s farmakoterapií srdečního selhání vede k reverzní remodelaci levé komory signifikantně více a vykazuje lepší dlouhodobé klinické výsledky ve srovnání se samotnou farmakologickou léčbou srdečního selhání. Je však třeba si uvědomit, že míra reverzní remodelace levé komory nekoreluje zcela ideálně s některými klinicky velmi důležitými výsledky [11]. Například vztah mezi stupněm reverzní remodelace LK a prodloužením života na základě použití SRL není zdaleka jednoznačný při srovnání pacientů se srdečním selháním ischemické a neischemické etiologie (tab. 1). Například v případě studie MIRACLE (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation) [12–13] i studie CARE HF (CArdiac REsynchronisation in Heart Failure study) [14–15] vykazovali pacienti se srdečním selháním ischemické etiologie menší reverzní remodelaci levé komory ve srovnání s neischemickou etiologií. Přesto bylo snížení mortality na základě použití SRL stejné u pacientů s ischemickým a neischemickým srdečním selháním. Navíc navzdory skutečnosti, že u pacientů s ischemickým srdečním selháním nebyla reverzní remodelace levé komory při použití SRL tak výrazná jako u pacientů s neischemickým srdeční selháním, uvádí studie COMPANION (Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure) pokles mortality na základě SRL větší u pacientů se srdečním selháním ischemickým ve srovnání s neischemickou etiologií [16].

Přestože SRL má pozitivní dopad na remodelaci LK, nedává úplnou odpověď z hlediska dlouhodobě pozitivních klinických výsledků dosažených pomocí SRL právě na korelaci remodelace LK a přežívání těchto nemocných.

Má SRL skutečně význam u nemocných s mírně pokročilým srdečním selháním?

Do roku 2005 neexistovalo mnoho studií zaměřených na posouzení efektivity SRL u pacientů s mírnějším srdečním selháváním (funkční třída NYHA I nebo II). Tyto počáteční studie naznačovaly, že SRL má pouze malý vliv na snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání a nevýznamný dopad na pokles mortality [17].

Tab. 2 uvádí přehled dokončených a probíhajících studií hodnotících účinnost SRL u pacientů s mírnými symptomy srdečního selhání. První z nich byla studie CONTAK CD (Guidant Corporation, St. Paul, Minnesota). V této skupině byl pacientům převážně s funkční třídou NYHA III nebo IV implantován kardioverter-defibrilátor CRT-D. Po implantaci a před randomizací byli pacienti podrobeni intenzivnější farmakoterapii srdečního selhání. Díky ní se při randomizaci pacientů k aktivní SRL (funkční SRL) nebo k standardní péči (vypnutá SRL) u podstatného počtu pacientů zlepšila funkční třída NYHA. SRL významně neovlivnila primární výsledek studie CONTAK CD, tj. progresi srdečního selhání. Byla však zjištěna výraznější reverzní remodelace LK ve skupině se SRL ve srovnání s kontrolní skupinou, a to jak u pacientů s vyšší funkční třídou NYHA, tak u pacientů s mírnými symptomy srdečního selhání (NYHA II). Studie MIRACLE ICD II (Multicenter InSync ICD Randomized Clinical Evaluation II) zahrnovala pouze pacienty s funkční třídou NYHA II. Primární sledovaný výsledek účinnosti u studie MIRACLE ICD II, tj. změna maximálního příjmu kyslíku od počátku sledování ve srovnání se šesti měsíci, se při použití SRL významně nezměnil. SRL však jednoznačně příznivě ovlivnila sekundární výsledky reverzní remodelace LK a klinické odpovědi. Po těchto studiích následovala rozsáhlejší studie REVERSE (Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction) [18]. Tato studie zahrnovala 610 pacientů převážně ve třídě NYHA II. Primární endpoint studie REVERSE, tj. procento pacientů, u nichž došlo ke zhoršení, se významně nelišil ve skupině se spuštěnou a vypnutou SRL po dobu sledování 12 měsíců. SRL však vedla k významnému snížení parametru reverzní remodelace – indexu endsystolického objemu levé komory (left ventricular end–systolic volume index – LVESVi). Snížení LVESVi bylo zejména výrazné u pacientů se srdečním selháním neischemické etiologie, u pacientů s většími endsystolickými objemy levé komory, a pacientů s širším QRS (≥ 152 ms) na počátku sledování. Doba první hospitalizace pro srdeční selhání byla posunuta ve větší míře u pacientů randomizovaných ke spuštěné SRL ve srovnání se skupinou s vypnutou SRL (p = 0,03). Smíšené výsledky studie REVERSE naznačují, že ačkoliv by SRL mohla zpomalit progresi srdečního selhání, měřeno změnami v remodelaci LK, její vliv na klinické výsledky v krátkodobém horizontu je ve skutečnosti nevýznamný. Je tedy třeba provést rozsáhlejší a dlouhodobější studie pro jednoznačnější určení výsledků SRL u méně symptomatických pacientů a to s dobou trvání minimálně pět let.

Výsledky subanalýzy v evropské skupině pacientů studie REVERSE

Subanalýza evropských údajů získaných ze studie REVERSE [18] poskytuje další důležité podrobnosti týkající se efektu SRL u pacientů s mírnými symptomy srdečního selhání. Analýza zahrnuje 262 pacientů z Evropy, kteří dostali systémy pro SRL. Stejně jako v hlavní studii REVERSE bylo požadováno, aby měli pacienti šíři komplexu QRS ≥ 120 ms a ejekční frakci LK ≤ 0,40. Účastníci byli randomizováni v poměru 2 : 1 k aktivní terapii (spuštěná SRL, n = 180) nebo do kontrolní skupiny (vypnutá SRL, n = 82). Evropští pacienti byli sledováni po dobu 24 měsíců, tj. dvakrát déle než severoamerická skupina. V průběhu 24 měsíců došlo ke zhoršení u 19 % pacientů ze skupiny se spuštěnou SRL ve srovnání s 34 % pacienty s vypnutou SRL (p = 0,01). Navíc se ve skupině se spuštěnou SRL snížil LVESVi v průměru o 27,5 +/– 31,8 ml/m2 proti pouhým 2,7 +/– 25,8 ml/m2 ve skupině s vypnutou SRL (p < 0,0001). Doba do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí se významně posunula u skupiny se spuštěnou SRL ve srovnání se skupinou s vypnutou SRL (p = 0,003). Tyto výsledky tedy napovídají možný efekt SRL na zpomalení progrese srdečního selhání i u nemocných s funkční klasifikací NYHA II.

Ovlivní výsledky studie REVERSE skutečně perspektivu SRL?

Přestože jsou údaje z Daubertovy analýzy zajímavé, nelze je považovat za definitivní. Za prvé je třeba si uvědomit, že jen málo pacientů bylo skutečně symptomatických a výsledky se většinou vztahují na mírně symptomatické až zcela asymptomatické pacienty se srdečním selháním. Kromě toho, stejně jako u každé dílčí analýzy, existuje možnost nadhodnocení nebo podhodnocení skutečné velikosti dopadu pouhou náhodou. To je důležitý fakt vzhledem ke skutečnosti, že v celé evropské skupině došlo pouze k 13 úmrtím.

Autoři uznávají, že mezi evropskými a severoamerickými pacienty byly zjevné důležité rozdíly v demografických charakteristikách, což může částečně vysvětlovat patrné rozdíly v účinnosti SRL v rámci této subanalýzy. V evropské skupině bylo více pacientů se srdečním selháním neischemické etiologie, delší průměrné trvání QRS komplexu a menší komorbidita ve srovnání s mimoevropskými účastníky studie REVERSE. K tomu, abychom definitivně mohli zařadit indikaci SRL u nemocných s funkční klasifikací NYHA I-II do doporučení Evropské kardiologické společnosti, je třeba shromáždit více důkazů, a to zejména v dlouhodobém horizontu.

Studie MADIT-CRT a studie RAFT

Dvě rozsáhlé studie poskytnou další důkazy o účinnosti SRL v širší skupině pacientů s mírnými symptomy srdečního selhání. Studie MADIT CRT (Multi-center Automatic Defibrillator Implantation with Cardiac Resynchronization Therapy) [19] srovnávala terapii s použitím běžného (jednodutinového) implantibilního kardioverteru-defibrilátoru s CRT-D u 1 820 pacientů při sinusovém rytmu s hodnotami ejekční frakce LK ≤ 0,30, trváním komplexu QRS ≥130 ms a mírným srdečním selháním. Tato studie prokázala 29% snížení rizika kombinovaného endpointu – mortality nebo klinických příhod spojených se srdečním selháním (p = 0,003) [20]. Tento výsledek odráží výhradně snížení počtu klinických příhod spojených se srdečním selháním. Podíl těchto příhod, které byly skutečnými hospitalizacemi pro srdeční selhání, není jasný. Kromě toho průměrná vzdálenost šestiminutového testu chůzí 361 ± 108 m naznačuje, že mnoho z těchto pacientů by bylo na základě předchozích testů chůze na vzdálenost < 450 m nejspíše kategorizováno do funkční třídy NYHA III. Nicméně studie MADIT-CRT prokázala jednoznačné zlepšení v ukazatelích mechanické funkce levé komory a odpovídající snížení výskytu klinických příhod spojených se srdečním selháním. Další rozsáhlá právě začínající studie RAFT (Resynchronization/Defibrillation in Advanced Heart Failure Trial) [20] srovnává léčbu pomocí jednodutinového ICD s CRT-D u 1 800 pacientů při sinusovém rytmu nebo s fibrilací síní, ejekční frakcí LK ≤ 0,30, trváním komplexu QRS ≥ 120 ms, s většinou mírnými symptomy srdečního selhání. REVERSE a řada dalších studií by měly poskytnout jasnější dopovědi ohledně účinnosti SRL u mírně symptomatických pacientů se srdečním selháním. V současné době je však dle mého názoru ještě předčasné doporučovat SRL jako rutinní léčbu pro pacienty s asymptomatickou dysfunkcí LK nebo pro mírně symptomatické pacienty se srdečním selháním zvláště s ohledem na absenci jasných mortalitních dat.

Úloha ambulancí srdečního selhání ve správné indikaci srdeční resynchronizační léčby

Klíčovou úlohu v adekvátní indikaci srdeční resynchronizační léčby a v dosažení dlouhodobého efektu ve smyslu zvýšení procenta pacientů, kteří pozitivně reagují na tuto nefarmakologickou léčbu, mají dle našeho názoru ambulance, resp. programy srdečního selhání na velkých klinických pracovištích. V řadě studií bylo jasně prokázáno, že nemocní indikovaní k SRL mají nedostatečnou farmakologickou léčbu srdečního selhání [21]. Doporučujeme, aby všichni potenciální kandidáti SRL prošli péčí specializovaných ambulancí srdečního selhání, které jsou garancí správné uptitrace betablokátorů, ACE inhibitorů, blokátorů receptorů systému renin angiotenzin a dalších standardních lékových skupin pro léčbu pokročilého srdečního selhání. Navrhované šestiměsíční sledování v těchto ambulancích doporučí alternativní léčbu při dokumentaci intolerance či vedlejších účinků léků pro srdeční selhání a nemocní jsou na optimalizované léčbě při splnění indikačních kritérií doporučeni k implantaci biventrikulárního systému. Přimlouval bych se za to, aby se tyto standardy objevily v další inovované verzi Doporučení pro léčbu srdečního selhání České kardiologické společnosti [22].

doc. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, MBA
doc. MUDr. Petr Heinc, Ph.D.
MUDr. Marián Fedorco
I. interní klinika, FN a LF Univerzity Palackého,
Olomouc
milos.taborsky@fnol.cz