Dapagliflozin a studie DECLARE –  budoucnost léčby diabetes mellitus?

Súhrn

SGLT2 –  glifloziny znamenají nový přístup k léčbě diabetes mellitus 2. typu. Mechanizmem účinku je vylučování nadbytečného cukru ledvinami. V roce 2015 byla ukončena první mortalitní studie s SGLT2 empagliflozinem a další studie probíhají. Rozsáhlý program má právě dapagliflozin, kdy metaanalýzy menších studií ukázaly velmi pozitivní výsledky na snížení kardiovaskulárních příhod. Tohoto efektu je pravděpodobně dosaženo několika mechanizmy: snížením glykemie, snížením krevního tlaku, snížením hmotnosti a diuretickým efektem. V současnosti probíhá velká mezinárodní klinická studie s dapagliflozinem pod názvem DECLARE, jejíž plánované ukončení je v roce 2018– 2019 a které se aktivně účastní i Česká republika. Klinický program s dapagliflozinem zahrnuje nejen diabetes mellitus 2. typu, ale i diabetes mellitus 1. typu, diabetes mellitus u dětí a juvenilních a další.

Klíčová slova:
dapagliflozin –  DECLARE –  mortalita

Úvod

Na základě epidemiologických studií, které pozorovaly několikatisícové soubory osob, byly definovány neovlivnitelné a ovlivnitelné rizikové faktory kardiovaskulárních (KV) onemocnění, zejména ischemická choroba srdeční (ICHS). Mezi neovlivnitelné rizikové faktory jsou zařazeny: věk, pohlaví a genetická predispozice. Mezi ovlivnitelné rizikové faktory patří: arteriální hypertenze, hypercholesterolemie, výživa a obezita, kouření, diabetes mellitus (DM), tělesná inaktivita a stres. S narůstajícím počtem rizikových faktorů se konečné riziko u dané osoby zvyšuje. Důležitá jsou proto opatření, která napomáhají při primární i sekundární prevenci KV onemocnění. Pro lékařskou veřejnost je hlavní výzvou léčba vysokého krevního tlaku (TK), cholesterolu a DM, pro laickou veřejnost by to pak mělo být nekouřit, nebýt obézní a snažit se o dynamický pohyb. Ve farmakologické léčbě vysokého TK a DM došlo v posledních letech k zcela zásadním změnám (obr. 1), druhá polovina 20. století byla především ve znamení nových antihypertenziv, která dnes již patří k rutinní léčbě –  betablokátory, blokátory kalciových kanálů (BKK) a později ACE inhibitory (ACEI) a AII antagonisté. Podobně léčba DM se opírá o pilíře z 20. století –  sulfonylureu a metformin, avšak začátkem 21. století k nim přibývají další a další lékové skupiny jako thizonlidindiony, DPP4 inhibitory, GLP1 agonisté a v posledních pěti letech především SGLT2 inhibitory –  glifloziny [1].

Diabetes mellitus –  epidemiologie

Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v ČR k 31. 12. 2013 hlášeno celkem 861 650 diabetiků, z nichž 788 350 (91,5 %) bylo klasifikováno jako diabetici 2. typu. Znamená to, že DM 2. typu se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statis­tických údajů došlo v průběhu posledních 30– 35 let ke ztrojnásobení počtu registrovaných diabetiků v ČR. Absolutní počet diabetiků 2. typu narůstá a s ním se zvyšuje i počet cévních komplikací zahrnujících jak mikro-, tak makroangiopatii.

SGLT2 –  glifloziny

Glifloziny přinesly do léčby DM převratný mechanizmus účinku, dlouho se totiž vůbec nevěřilo, že by bylo možné snižovat hladinu cukru v krvi cestou vylučování cukru močí.

SGLT2 inhibitory neboli glifloziny mají za sebou zajímavou historii. V roce 1835 Petersen izoloval florizin z kůry jabloně, který byl používán především jako antimalarikum. Co se týče DM, naopak převládalo mínění, že by mohly glifloziny DM způsobovat, protože se v moči nemocných nalézal cukr, což mělo být známkou hyperglykemie.

V roce 2009 profesor DeFronzo rozšířil tradiční triumvirát patofyziologických mechanizmů, které byly tvořeny β buňkou, játry a svalem a vedly k rozvoji DM, na zlověstný oktet; ten kromě dalších faktorů zahrnuje i zvýšenou reabsorpci glukózy v ledvinách. DeFronzo už tehdy dobře věděl, že se světlo světa chystá uzřít právě tato skupina antidiabetik, jejímž cílovým orgánem působení jsou právě ledviny, vždyť sám stál v 80. letech 20. století u zrodu myšlenky na využití tohoto orgánu při léčbě diabetu.

Mechanizmus účinku gliflozinů je jednoduchý. Glukóza se, jako cenný zdroj energie, kompletně vstřebává zpět do organizmu. V ledvinách je za toto zpětné vstřebávání zodpovědný takzvaný kotransportér SGLT2. SGLT2 „posílá“ zpět do oběhu 90 % glukózy, o vstřebání zbývajícího množství se stará jeho „kolega“, kotransportér SGLT1, který je přítomen i v jiných částech těla, především ve střevech. Glifloziny jsou molekuly, které umí zablokovat účinek klíčového SGLT2 (obr. 2). Praktickým důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie získané přibližně jedním hlavním jídlem. Při léčbě se pak kromě glykemie snižuje i hmotnost pa­cienta a laicky řečeno pa­cient nadbytečný cukr vymočí.

Glifloziny představují léčbu, která funguje zcela nezávisle na inzulinu nebo jeho receptorech, což je důležité v klinické praxi. Kromě snížení lačné glykemie, glykemie po jídle a snížení glykovaného hemoglobinu dosahují glifloziny též snížení hmotnosti pa­cientů, a to o 2–3 kg (pomocí dapagliflozinu lze redukovat až 5 kg). Důležité je, že se jedná skutečně o úbytek tukové tkáně a nikoli tekutin a úbytek hmotnosti přetrvává dlouhodobě. Doložen byl také vliv gliflozinů na TK, dapagliflozin snižuje systolický TK o 3– 5 mm Hg, diastolický pak o něco méně. Velmi důležitá je i bezpečnost, především riziko hypoglykemie, kdy u gliflozinů je toto riziko velmi nízké.

Glifloziny (podle hlavních představitelů dapagliflozinu, sergliflozinu, canagliflozinu, empagliflozinu a dalších) totiž neovlivňují insuficientní sekreci inzulinu ani jeho oslabené působení na periferii. Tato „glukuretika“, která zbavují organizmus nadbytečné glukózy prostřednictvím močových cest (podobně jako to činí diuretika v případě vody a minerálů), a sice zamezením aktivní reabsorpce glukózy v ledvinách, vyvolávají arteficiální glykosurii, a redukují tak hlavní nežádoucí symp­tom DM –  hyperglykemii.

Nežádoucí účinky gliflozinů jsou předmětem diskuzí a velkých klinických studií. Jde především o riziko močových a urogenitálních infekcí. Uroinfekce však nejsou významně častější ve srovnání s placebem, více se vyskytují u žen, hlavně v počátku léčby, nicméně dobře reagují na léčbu. Ně­kte­ré práce naznačují, že riziko infekcí snižuje pravidelná a dostatečná hygiena.

Studie EMPA-REG OUTCOME

Studie EMPA-REG OUTCOME byla prezentována na podzim 2015 a okamžitě vyvolala nadšení, ale i řadu diskuzí [2,3]. Dlouhodobé multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie se zúčastnilo více než 7 000 pa­cientů ze 42 zemí světa s DM 2. typu s vysokým KV rizikem. Medián doby sledování činil 3,1 roku. Pa­cienti užívali v kombinaci se standardní terapií 1× denně perorálně buď 10 mg, nebo 25 mg empagliflozinu, nebo placebo. Empagliflozin v kombinaci se standardní terapií snížil výskyt úmrtí v důsledku KV onemocnění a výskyt nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody o 14 %. Během terapie došlo ke snížení mortality na KV choroby o 38 %. Užívání empagliflozinu také vedlo ke snížení celkové mortality o 32 % a k redukci hospitalizací pro srdeční selhání o 35 %. Celkový bezpečnostní profil léku byl v souladu s předchozími studiemi. Nebyl pozorován rozdíl mezi placebem a empagliflozinem v incidenci diabetické ketoacidózy a zlomenin. Empagliflozin prokázal signifikantní snížení KV rizika a mortality u lidí s DM 2. typu s vysokým KV rizikem.

Dapagliflozin

Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT2, který snižuje hyperglykemii potenciací glykosurie. Účinkuje tedy nezávisle na funkci β buněk a doplňuje mechanizmy účinku anti­diabetik závislé na inzulinu s minimálním rizikem hypoglykemie. V klinických studiích, ve kterých byl dapagliflozin hodnocen jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem či inzulinem, bylo prokázáno, že účinně snižuje nejen hodnotu glykovaného hemoglobinu, ale také tělesnou hmotnost a TK. Riziko hypoglykemií bylo ve většině studií podobné jako u placeba; mírně častěji byly zaznamenány močové infekce a infekce genitálu, popřípadě bolesti zad, polyurie či mírné zhoršení dyslipidemie. Dapagliflozin je nové, perspektivní antidiabetikum s komplexním působením a malým rizikem nežádoucích účinků, jež nepochybně významně zvýší kvalitu antidiabetické léčby.

Dapagliflozin je selektivní inhibitor sodíkoglukózového kotransporteru 2. typu (SGLT2i), který snižuje glykemii prostřednictvím zvýšené exkrece glukózy moči, což je spojeno s osmotickou diurézou a ztrátou kalorií. Vzhledem ke svému mechanizmu účinku ovlivňuje dapagliflozin více rizikových faktorů KV onemocněni –  snižuje TK, tělesnou hmotnost (objem tělesného tuku, vč. viscerálního), obvod pasu, albuminurie i sérové koncentrace kyseliny močové, přičemž jeho podávaní je provázeno pouze nízkým rizikem hypoglykemie [4– 6]. Na základě požadavku EMA a FDA bylo provedeno již několik rozsáhlých studií, v nichž byla hodnocena KV bezpečnost různých antidiabetik; např. u empagliflozinu, jiného zástupce skupiny SGLT2i, byl doložen příznivý vliv na KV parametry (snížení četnosti hospitalizací pro srdeční selhaní, snížení rizika úmrtí z KV i jakýchkoli příčin). Provedena byla rovněž předem specifikovaná metaanalýza KV bezpečnosti dapagliflozinu, jejímž podkladem bylo 21 klinických studii fáze IIb/ III [4]. V této metaanalýze nebyl prokázán narůst rizika KV onemocněni při léčbě dapagliflozinem v porovnaní s kontrolními skupinami (placebo či aktivní komparátor), a to jak u pa­cientů na monoterapii, tak u nemocných s kombinační anti­diabetickou léčbou.

V letošním roce publikoval rozsáhlou metaanalýzu Sonesson v časopise Cardiovasc Diabetol [5,6]. Analýza byla provedena na údajích pa­cientů s DM 2. typu, a to jak v celkové populaci, tak i u pa­cientů s různým stupněm KV rizika, včetně KV onemocněni v anamnéze, věku a jiných KV rizikových faktorů. V další analýze se porovnávalo KV riziko pa­cientů, u nichž se vyskytla epizoda hypoglykemie před vznikem nežádoucích KV příhod (major adverse cardiovascular event –  MACE), a pa­cientů bez této epizody. Při porovnání dapagliflozinu s kontrolní látkou vycházely analýzy z doby do první epizody a prováděly se pomoci Coxova modelu proporčních rizik stratifikovaných podle studie.

Do uvedené metaanalýzy bylo zahrnuto celkem 9 339 pa­cientů; 5 936 užívalo dapagliflozin v dávkách 2,5– 10 mg (6 668 pa­ciento-roků) a 3 403 kontrolní látku (3 882 pa­ciento-roků). Dapagliflozin není spojen se zvýšeným KV rizikem a výsledky dále naznačují možný příznivý účinek jak v celkové populaci (poměr rizik 0,77; 95% CI 0,54– 1,10 pro MACE), tak u pa­cientů s KV onemocněním v anamnéze (HR 0,80; 95% CI 0,53– 1,22). Tyto nálezy se shodně opakovaly u pa­cientů s různými stupni KV rizika vč. věku, počtu a typu příhod spojených s KV onemocněním v anamnéze i podle počtu přítomných faktorů KV rizika. U pa­cientů, kteří prodělali epizodu hypoglykemie, nebylo rovněž prokázáno zvýšení rizika výskytu MACE oproti těm, u nichž nebyla taková epizoda zaznamenána. Srovnání Sonessonovi analýzy a studie EMPA-REG ukazuje obr. 3. Výsledky pro celkovou populaci, pro populaci s KV onemocněním a pro starší populace s KV onemocněním ukazuje obr. 4. Výsledky pro celkovou populaci pro kombinovaný cíl vč. hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris ukazuje obr. 5.

Uvedená metaanalýza zahrnovala širokou populaci pa­cientů se zvláštním zaměřením na osoby se zvýšeným rizikem vzniku KV příhod, včetně různých subpopulací lišících se mírou rizika, aby bylo možné důkladně charak­terizovat vlastnosti dapagliflozinu. Bodové odhady HR byly jak pro MACE, tak pro MACE plus NAP srovnatelné a v celé populaci i v subpopulacích s vyšším KV rizikem svědčily ve prospěch dapagliflozinu. Jako prediktory nežádoucích KV klinických výsledků byly u pa­cientů s DM 2. typu navrženy variabilita hodnot glykemie a epizody závažné hypoglykemie [7,8]. Dapagliflozin snižuje výskyt hyperglykemie nezávisle na sekreci nebo účinku inzulinu, díky těmto specifickým vlastnostem s sebou tudíž nese nízké riziko vyvolání epizod hypoglykemie. U pa­cientů užívajících dapagliflozin s epizodou hypoglykemie před první příhodou MACE (či bez ní) nezjistila tato analýza zvýšené riziko výskytu MACE, avšak počty příhod byly nízké.

Kromě snižování hyperglykemie u DM 2. typu může dapagliflozin zlepšovat kompenzaci glykemie i u pa­cientů s DM 1. typu [9]. Navíc je známo, že má dapagliflozin příznivé účinky na několik významných KV rizikových faktorů, o čemž svědčí dvě nedávné studie s pa­cienty s nedostatečnou úpravou hypertenze a kompenzací DM 2. typu, které při užívání dapagliflozinu zjistily klinicky významnou úpravu TK, tělesné hmotnosti a hladin kyseliny močové v séru [10]. Dapagliflozin je rovněž spojován s příznivými účinky na albuminurii [11,12].

Celkově to tudíž ukazuje na příznivý KV profil. Byla rovněž vyslovena domněnka, že základní mechanizmy příznivých KV účinků inhibitorů SGLT2 by mohly mít dopady na mnoha jiných úrovních. Mohly by například zahrnovat změny v tuhosti tepen, nárocích srdce na dodávku kyslíku a v míře oxidačního stresu, a nadto i další potenciální účinky na sympatický nervový systém, funkci srdečních komor a remodelaci; tyto účinky je nutno teprve prozkoumat [13].

Studie DECLARE

Dapagliflozin je testován ve velké multicentrické mortalitní studii známé pod akronymem DECLARE-TIMI 58 [14]. Do studie bylo zahrnuto 17 276 pa­cientů, studie probíhá ve 33 zemích a aktivně se účastní i ČR s 638 zařazenými nemocnými, kdy národními koordinátory jsou doc. MU Dr. A. Šmahelová, Ph.D., a prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc. Schéma studie ukazuje obr. 6. Primární cíl je doba do složeného cíle: KV úmrtí, infarkt myokardu a ischemická cévní mozková příhoda. Sekundární cíle jsou doba do první hospitalizace pro srdeční selhání, primární cíl + revaskularizace + hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, celková mortalita a hmotnost pa­cienta. Předpokládané ukončení studie je v roce 2018– 2019.

Dapagliflozin budoucnost a současnost

Výzkum s dapagliflozinem pokračuje. V běhu jsou např. studie u DM 2. typu a renální insuficience pod názvem DERIVE nebo studie DELIGHT s podobnou indikací, sledující kombinaci dapagliflozin + saxagliptin. Dále studie Saxa/ Dapa srovnávající saxagliptin a dapagliflozin, DapaZu srovnávající dapagliflozin a glimepirid. Studie DURATION 8 sleduje kombinaci s exenatidem podávaným 1× týdně nebo studie EFFECT II srovnávající dapagliflozin a omega kyseliny na jaterní funkce. Probíhají i studie u DM 1. typu pod názvem DEPICT 1 a 2 a ve fázi schvalování jsou studie v pediatrii.

Dapagliflozin je v ČR registrován pod názvem Forxiga v síle 10 mg a dávkováním 1× denně, dále kombinace s metforminem pod názvem Xigduo v síle 5 mg dapagliflozinu a 850 nebo 1 000 mg metforminu a s dávkováním 2× denně [15]. Připravuje se kombinace se saxagliptinem, která by měla nést název Qtern, a do budoucna je plánována i trojkombinace dapagliflozin + saxagliptin + metformin a dvojkombinace dapagliflozin + exenatid. Glifloziny pojišťovna hradí od srpna 2014 a roční zkušenost s touto terapií má nyní již více než 10 tisíc českých diabetiků, celosvětově glifloziny užívá více než půl milionu pa­cientů.

SGLT2 inhibitory jsou novou třídou perorálních antidiabetik. Snižují renální reabsorbci glukózy v proximálním tubulu. Prvním schváleným lékem pro DM 2. typu byl dapagliflozin koncem roku 2012, následován canagliflozinem a empagliflozinem. Všechny tři jsou v současnosti schváleny v EU i v USA. Mechanizmus jejich účinku, účinnost a nízký výskyt nežádoucích účinků je předurčuje být budoucností léčby DM 2. typu [16].

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a European Regional Development Fund –  Project FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123).

Doručeno do redakce: 18. 4. 2016

Přijato po recenzi: 2. 5. 2016

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnbrno.cz

jspinar@fnbrno.cz