Přínosy a rizika profylaxe tromboembolické nemoci u geriatrického pa­cienta

Súhrn

Tromboembolická nemoc je poměrně často se vyskytující kardiovaskulární onemocnění s relativně vysokou morbiditou a mortalitou. Zahrnuje dvě jednotky – hlubokou žilní trombózu a plicní embolii. Incidence a prevalence tromboembolické nemoci roste exponenciálně s věkem a není pochyb o tom, že věk je jedním ze zásadních rizikových faktorů pro vývoj tohoto onemocnění. S prodlužující se střední délkou života přibývá tedy absolutního i relativního počtu nemocných vyššího věku, u kterých se setkáváme a budeme setkávat s touto dia­gnózou. Vzhledem k tomu, že geriatričtí pacienti mají odlišné klinické projevy nemocí, nezřídka jsou polymorbidní a užívají více farmak současně, jsou tito více ohroženou skupinou nemocných pro vznik tromboembolie s výrazně těžšími důsledky ve srovnání s mladšími jedinci. Z těchto důvodů je nutné v primární prevenci tromboembolie brát v potaz tuto zvlášť vulnerabilní skupinu nemocných jak směrem ke srážlivosti, tak i proti ní –  ke krvácení.

Klíčová slova:
tromboembolická nemoc –  hluboká žilní trombóza –  plicní embolie –  profylaxe –  stáří –  NOAC –  polymorbidita –  polyfarmakoterapie

Úvod

Tromboembolická nemoc (TEN) je jednou z nejčastějších příčin morbidity a mortality hospitalizovaných pacientů [1,2]. V populaci se s ní setkáváme přibližně u 1– 2 % jedinců [3,4]. Zhruba 50– 70 % symptomatických TEN vzniká u nechirurgických pacientů. Hospitalizace pro akutní interní onemocnění je tedy významným rizikovým faktorem pro vývoj TEN a je spojena s 8násobným zvýšením rizika vzniku TEN [5– 9]. Nemocní s plicní embolií (PE) obecně jsou ohroženi až 20% mortalitou [10]. Mortalita hospitalizovaných pacientů všeobecně na interních odděleních je asi 10 %, z čehož přibližně 10 % umírá právě na PE [11,12]. Dle jiných zdrojů toto číslo může být i vyšší. U pacienta na interním lůžku bez profylaxe hrozí fatální PE až u 11– 15 % nemocných [13]. Ve stáří se setkáváme s ještě vyšší mortalitou na PE a její průběh je výrazně těžší než u jedinců mladšího věku [8]. Nezanedbatelné jsou také dlouhodobé následky TEN, které mají ve stáří závažný dopad a delší čas rekonvalescence. Komplikace TEN představují posttrombotický syndrom (až u 40 % jedinců) a chronická tromboembolická plicní hypertenze (až u 1,5– 4 % nemocných) [10,14].

Všeobecně je větší důraz kladen na chirurgické nemocné, u nichž jsou způsoby profylaxe TEN více propracovány. Ve skutečnosti však pouze jedna čtvrtina úmrtí na TEN v nemocnici připadá na chirurgické nemocné [7]. Ve vnitřním lékařství je situace složitější jednak pro značnou heterogenitu nemocných a dále pro rizikové faktory. Doposud neexistuje jasně daná stratifikace nemocných a jasná doporučení pro profylaxi v interních oborech. U starších nemocných se setkáváme s ještě vyšší heterogenitou obecně a vulnerabilitou k tromboembolii [6].

Přestože jsou rizikové faktory TEN dobře známé, jejich vyhodnocení je složité. Jednotlivé rizikové faktory mají různou váhu, od níž se odvíjí stratifikace rizika. V interní medicíně nelze uplatnit pouze jednoduché schéma kvantifikace rizik, ale je třeba uvážit riziko vyplývající ze samotné aktuální choroby a z léčebných metod [7]. Zatímco v léčbě TEN se řídíme doporučeními odborných společností, tedy American College of Chest Physicians (ACCP) a Evropské kardiologické společnosti (ECP) [10,14,15], jasná schémata pro profylaxi TEN u interních a geriatrických pacientů nejsou dostupná [6,7,16]. V tomto přehledovém článku je rozebírána problematika profylaxe TEN u nechirurgických pacientů vyššího věku.

Specifika TEN ve stáří

Starší nemocní si s ohledem na riziko vzniku TEN zasluhují zvláštní pozornost oproti mladším věkovým skupinám [4,17]. Vzhledem k vyššímu věku mají již sami o sobě větší sklon k vzniku TEN než mladší věkové skupiny [17,18]. Jedná se o nemocné s řadou rizikových faktorů současně, jež lze dobře rozpoznat, a tím předcházet tomuto onemocnění. TEN má ve stáří těžší a fatálnější průběh [19] a bývá spojena s dalšími komorbiditami [20]. Stáří je charakteristické polymorbiditou, užíváním polyfarmakoterapie a vzájemnými interakcemi mezi nemocemi i léky [6,21]. Odhalení diagnózy TEN je složitější pro častý asymptomatický průběh [22]. Při užití antikoagulační léčby je vyšší riziko krvácení [23]. Staří lidé jsou proto skupinou nemocných, kteří jsou výrazněji ohroženi vznikem TEN, a proto by měl být kladen zvláštní důraz na její prevenci ve stáří [4,24].

Rizikové faktory TEN ve stáří

Tromboembolická nemoc je onemocnění multifaktoriální, spojené s mnoha jinými komplexními poruchami, kde se velmi složitě uplatňuje vliv vrozených a získaných rizikových faktorů. Podstatou patofyziologického procesu pro vývoj TEN jsou tři stavy: poškození endotelu, hyperkoagulace a stáza krve, které tvoří tzv. Virchowovo trias [24– 26]. Až u 75 % pa­cientů s PE je možné zjistit rizikový faktor, a to získaný a/ nebo dědičný [6,24]. Při přijetí geriatrického pacienta k hospitalizaci je třeba vyhodnotit možná rizika TEN a brát je v úvahu v kontextu stávající diagnózy (tab. 1) [27].

Incidence TEN roste exponenciálně s věkem. U starších nemocných se více uplatňují zevní a získané rizikové faktory. Anamnéza již prodělané tromboembolie a pozitivní rodinná anamnéza patří k nejsilnějším prediktorům TEN [6,28– 30]. Významným rizikem je také prolongovaná imobilita u hospitalizovaných seniorů nebo v instituci, obezita s BMI (body mass index) > 30 kg/ m², přítomnost varixů dolních končetin či projevů chronické žilní insuficience. Vrozené trombofilie ustupují ve stáří spíše do pozadí proti ostatním rizikovým faktorům [5,6,31]. 

Z akutních interních stavů jsou pro vývoj TEN zvláště rizikové: diagnóza srdečního selhání akutního či zhoršeného chronického, zejména městnavá forma, či NYHA III a IV [3,29,31]; maligní nádorová onemocnění, zejm. solidní tumory pankreatu, žaludku, plic, ledvin, mozku, hematologické lymfomy a myelomy [32,33]; neurologická onemocnění, zejm. ischemická forma cévní mozkové příhody (CMP) a poškození míchy. U hemoragických CMP je taktéž riziko TEN, nicméně profylaxe flebotrombózy je komplikována obavami z krvácení do ložiska. Dalšími rizikovými stavy jsou plicní nemoci, zejména pokročilé formy chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), event. s cor pulmonale, dehydratace, revmatické choroby, méně nespecifické střevní záněty [6,28,30].

Neopomenutelnými rizikovými faktory ve stáří jsou chirurgické intervence a traumata. Vysoké riziko vzniku TEN mají pacienti po totální endoprotéze kyčelního nebo kolenního kloubu či po intervenci v abdominopelvické oblasti [34]. Traumata jsou ve stáří často spojena s pády, kdy dochází zejména k poranění hlavy, hrudníku, stehenní kosti apod. [4,14,21,35].

Skórovací systémy v prevenci TEN

Skórovací systémy (risk-assessment models –  RAM) v interních i chirurgických oborech vychází z poměrného zastoupení klinických a laboratorních rizikových faktorů. Jeden z vhodných RAM u interních pacientů je Padua Prediction Score (tab. 2). Tento systém bere v potaz jak získané rizikové faktory (RF) ve smyslu akutních interních stavů, vysokého věku, imobility, probíhající malignity, obezity či probíhající hormonální léčby, tak vrozené. Vysoké riziko vzniku TEN je při ≥ 4 bodech. Pod 4 body je riziko vzniku TEN nízké [31,36,37]. Dalším RAM je modifikovaný algoritmus dle Cohena. Tento hodnotí riziko TEN u hospitalizovaných interních nemocných s omezenou hybností [31,38,39]. U onkologických nemocných lze využít Khoranovu škálu. Ta zahrnuje pět klinických parametrů: lokalizaci primárního nádoru, BMI, hodnoty krevního obrazu (hemoglobin, počet leukocytů a trombocytů) [31,40].

U chirurgických pacientů je užíváno k posouzení rizika TEN v pooperačním období a její profylaxi tzv. Capriniho skóre, kde nacházíme mnoho predisponujících faktorů i pro nechirurgické pacienty. Capriniho skóre zahrnuje rizika jako věk, druh operace, druh traumatu, obezitu, vrozené RF, varixy dolních končetin, hormonální substituci, imobilitu, těhotenství a stavy s ním spojené, některé akutní interní stavy a anamnézu TEN. Toto skóre klasifikuje pacienty do tří skupin dle rizika; pacienti s vysokým rizikem TEN mají ≥ 4 body [39,41,42].

Profylaxe TEN a její rizika ve stáří

U nechirurgických pacientů ve stáří je profylaxe TEN často indikována nesprávně, nedostatečně nebo naopak nadměrně. Ve srovnání s chirurgickými obory není v interních oborech riziko TEN dostatečně doceněno. Odhad rizika u staršího pacienta je obtížný pro heterogenitu nemocí i symptomů [16,17,24].

Farmakologická profylaxe

Při podání farmakologické profylaxe starším pacientům je třeba mít na paměti, že s věkem roste citlivost k antikoagulačním přípravkům. Současně ale také roste riziko krvácení, jeho závažnost a komplikace s ním spojené. Riziko krvácení zvyšují jaterní choroby, demence, pády, úrazy, fragilita cévní stěny. Situace podání profylaxe je navíc komplikována velmi častou polymorbiditou, polyfarmakoterapií a lékovými interakcemi [16,21,24]. Bývá změněna i efektivita medikamentózní terapie, např. při renální či jaterní insuficienci, malnutrici, hypoproteinemii aj. Při indikaci profylaxe TEN přistupujeme ke každému pacientovi vyššího věku individuálně. Zaměřujeme se na známé RF a posuzujeme jejich míru zvyšující pravděpodobnost TEN. Využíváme výše zmíněné skórovací systémy k odhadu rizika flebotrombózy [17,21,22].

Nízkomolekulární hepariny a nefrakcionovaný heparin

Tromboprofylaxe nízkomolekulárními hepariny (LMWH) a nízkými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH) je lety ověřená, bezpečná a účinná. Nefrakcionovaný heparin zabraňuje přeměně fibrinogenu na fibrin a snižuje koagulační potenciál. Nízkomolekulární heparin působí na úrovni faktoru Xa (fXa) na přeměnu protrombinu na trombin. Výhoda LMWH spočívá v podání 1× denně podkožně a současně u LMWH se setkáváme s nižším počtem komplikací ve smyslu krvácení či heparinem indukované trombocytopenie. V současnosti je LMWH upřednostňováno před UFH i z důvodu předvídatelného účinku bez nutnosti pravidelné monitorace. U LMWH podáváme v profylaxi obvykle enoxaparin 40 mg denně subkutánně nebo dalteparin 5 000 U 1× denně subkutánně. Prakticky lze podat jakýkoli z LMWH, má-li v ČR schválenou indikaci žilního tromboembolizmu. V případě nefrakcionovaného heparinu podáváme profylaktickou dávku 5 000 j. 2– 3× denně subkutánně [6,43– 47].

Kontraindikacemi a současně i riziky vyplývajícími z této léčby jsou aktivní či nekontrolované krvácení, koagulopatie, heparinem indukovaná trombocytopenie, hypersenzitivita, aktivní vředová choroba, hemoragická CMP, trombocytopenie (≤ 50 × 10⁹ trombocytů/ l), vážné onemocnění jater (u jaterní cirhózy Child-Pugh C), epidurální anestezie v posledních 12 hod (tab. 3). Pro UFH navíc platí kontraindikace při aktivní tuberkulóze nebo krvácejícím karcinomu. K relativním kontraindikacím této terapie patří nekontrolovaná arteriální hypertenze, recentní chirurgická intervence, pokročilá renální insuficience s clearance kreatininu (CrCl) < 30 ml/ min, primární tumory mozku. Redukce dávky je doporučena u pacientů s renální insuficiencí s CrCl 30– 50 ml/ min u LMWH o 25– 30 %. Naopak stavy jako sepse, vazopresorická léčba či extrémní obezita snižují účinnost těchto farmak a obvyklá dávka nemusí být dostatečná. Ve stáří je vhodné zvážit monitoraci antiXa při podávání LMWH 3– 4 hod po aplikaci s cílovou hodnotou 0,2– 0,4 IU/ ml [6,43– 47].

U starších pacientů s aktivním onkologickým onemocněním je lékem první volby LMWH za kontroly anti-Xa a lékem druhé volby UFH. Jedním z nejčastějších nežádoucích účinků protinádorové léčby je právě vliv na hematopoézu, a proto není doporučováno užití nových přímých perorálních antikoagulancií (NOAC) či warfarinu. Warfarin je možno užít až jako lék třetí volby v případě, že není možné podávání LMWH či UFH [48– 50].

NOAC

Novou naději pro profylaxi TEN u nechirurgických starších pacientů v sobě nesou NOAC. Jejich výhodou je terapeutická účinnost při dobrém bezpečnostním profilu, jednoduché perorální podání bez nutnosti monitorace, jejich rychlý nástup účinku a vysoký poměr mezi účinkem a rizikem krvácení. Dalšími výhodami jsou žádná potravinová omezení a minimální lékové interakce. K NOAC se řadí přímé inhibitory faktoru Xa –  rivaroxaban, apixaban a edoxaban –  a přímý inhibitor trombinu –  dabigatran etexilát [51].

Tato NOAC jsou v současnosti v ČR indikována v prevenci žilního tromboembolizmu u pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, v prevenci mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní s alespoň jedním rizikovým faktorem, v léčbě HŽT a PE a v prevenci jejich recidivy [52– 56].

Výhodou přímých inhibitorů fXa je možnost jejich podání u pa­cientů s renální insuficiencí. Rivaroxaban se totiž vylučuje z 33 % renálně, apixaban z 25 % a edoxaban z 50 %. Pa­cientům s těžkou renální insuficiencí < 15 ml/ min není doporučeno tyto léky podávat. Při CrCl 15– 49 ml/ min by měla být dávka v prevenci redukována dle doporučení v SPC. Dalšími kontraindikacemi je jaterní postižení s koagulopatií a s relevantním rizikem krvácení (u jaterní cirhózy Child-Pugh B a C), klinicky významné aktivní krvácení, stavy spojené s vysokým rizikem vážného krvácení, pacienti s umělými srdečními chlopněmi, při hypersenzitivitě, souběžná léčba jinými antikoagulancii s výjimkou převodu perorálních antikoagulancií, nekontrolovaná těžká hypertenze, těhotenství a kojení. Nedoporučuje se jejich podávání s inhibitory CYP3A4 a P-gp, tedy se systémově podávanými azolovými antimykotiky a inhibitory HIV proteáz. Při podávání NOAC s jinými antitrombotiky či nesteroidními antiflogistiky dochází ke zvýšení rizika krvácení [10,51,53– 55].

Dabigatran etexilát se vylučuje z 80 % renálně a je kontraindikován u nemocných s CrCl < 30 ml/ min. Dále není indikován u nemocných užívajících systémově podávané interagující léky (např. ketokonazol, cyklosporin, itrakonazol, dronedaron, takrolimus). Jinak pro něj platí stejné kontraindikace jako pro přímé inhibitory fXa. Výhodou dabigatranu je existence specifického antidota –  Fab fragment humanizované monoklonální protilátky, idarucizumabu –  a možnost eliminace dialyzační metodou [10,51,52].

Výjimkou jsou prozatím onkologičtí pacienti, u nichž se sice NOAC jeví na základě dostupných prací jako účinné a bezpečné, nicméně tyto výsledky je třeba interpretovat v širším kontextu. Tyto práce nebyly primárně zaměřeny na onkologické pacienty, a mají tedy jisté nedostatky a jejich výsledky bude ještě třeba v budoucnu verifikovat [48,49].

V současnosti jsou pro geriatrické pacienty NOAC vhodné v prevenci TEN v jasně dané chirurgické indikaci. Ve stáří najdou v budoucnu tyto léky své místo vzhledem k jejich příznivým vlastnostem zmíněným výše. Indikaci v profylaxi TEN u nechirurgických pacientů zatím můžeme jen očekávat.

Warfarin, fondaparinux a kyselina acetylsalicylová

V případě kontraindikace podání výše zmíněných léků lze zvážit podání warfarinu (antagonista vitaminu K, kumarinový derivát). Toto užití je však vhodnější u chirurgického pacienta než u interního [6,50,57]. Dále existuje přímý inhibitor faktoru Xa fondaparinux (syntetický pentasacharid), jehož význam je jasně vymezen a cena vysoká [5]. U kyseliny acetylsalicylové nejsou dostatečná data potvrzující její účinnost a bezpečnost v prevenci primární flebotrombózy, a není tedy doporučena pro profylaxi TEN [5,35,58].

Nefarmakologická profylaxe

V případě, že je farmakologická profylaxe kontraindikována či je nutné ji při vysokém riziku TEN doplnit, užíváme mechanických metod prevence. K nim se řadí kompresivní graduovaná bandáž dolních končetin, cvičení dolních končetin, hydratace, časná mobilizace nebo intermitentní pneumatické komprese. U extrémně rizikových pacientů lze zvažovat i kavální filtry k zabránění vzniku PE, nicméně doposud není dostatek dat, která by tuto metodu v této indikaci dostatečně podpořila. Mělo by se jednat také o filtr odstranitelný. Samostatně tyto metody nejsou dostatečně účinné v prevenci TEN [5,25,43].

Závěr

Na geriatrického pacienta je třeba pohlížet jako na vulnerabilní a fragilní entitu vzhledem k vzniku tromboembolie. Tito nemocní mají již sami o sobě jeden rizikový faktor –  věk; a k němu se přidávají další. Je pro ně charakteristická polymorbidita, polyfarmakoterapie a vzájemné interakce nemocí a léků. Při přijetí k hospitalizaci musíme zvažovat rizika tromboembolizmu v heterogenní skupině pacientů a váhu jednotlivých rizik [6,17,24]. K odhadu rizika je vhodné užití skórovacích systémů, např. Padua Prediction Score [36,37]. Tromboembolii se snažíme včas předcházet individuálně volenou profylaxí s ohledem na možné benefity i rizika, zejména krvácení [4,23,24].

Při podávání profylaxe TEN ve stáří máme na paměti několik zásad:

• citlivost k antikoagulačním lékům roste s věkem;
• polyfarmakoterapie (vč. doplňků stravy) vede ke zvýšení rizika lékových interakcí, které působí na protisrážlivý efekt a mohou zvyšovat riziko krvácení;
• polymorbidita rovněž zvyšuje riziko krvácení (např. renální selhání, krvácení do gastrointestinálního traktu, závažná anémie, krvácivé stavy, hemoragický iktus);
• snížená compliance a možnost monitoringu jsou faktory zvyšující riziko krvácení [4,6,24].

Doručeno do redakce: 25. 12. 2017

Přijato po recenzi: 15. 1. 2018

MU Dr. Dana Weberová

www.fnbrno.cz

d.web@seznam.cz