Poruchy cyklu močoviny, Arginin Chlorid v léčbě hyperamonémie.

Súhrn

Článek shrnuje klinickou manifestaci, diagnostiku a léčbu poruch cyklu močoviny s důrazem na použití Arginin Chloridu v léčbě hyperamonémie. Na závěr přináší dvě kazuistiky nejčastější z poruch cyklu močoviny, deficitu ornithintranskarbamoylázy.

Klíčová slova:

poruchy cyklu močoviny – OTCD – ornithintranskarbamoyláza deficit – arginin chlorid

Úvod

Poruchy cyklu močoviny patří do skupiny dědičných poruch metabolismu (DPM). DPM jsou skupinou 700–800 heterogenních chorob, jejichž kumulativní incidence se v populaci odhaduje na 1:500, po vynechání poruch metabolismu lipidů je incidence 1:800-2500. DPM jsou způsobeny např. deficitem aktivity enzymu nebo dysfunkcí transportního proteinu. Důsledkem je hromadění substrátu a nedostatek produktu v určité metabolické cestě nebo cestách, což vede ke klinickým a laboratorním projevům DPM. Z pohledu genetiky jsou pro ně typické typy dědičnosti autozomálně recesivní, gonozomálně recesivní i dominantní a mitochondriální typ dědičnosti. Jen část DPM je léčitelná, nebo léčbou ovlivnitelná. 

Laboratorní diagnostika začíná na úrovni metabolitu, kdy se využívají odchylky v koncentracích metabolitů, diagnóza je potvrzena na úrovni enzymu/proteinu, v některých případech na úrovni tkáně/buňky a genů. Stanovení přesné diagnózy je důležité nejen pro možné terapeutické ovlivnění stavu pacienta, ale i pro genetické poradenství v rodině a případně pro prenatální diagnostiku, která se provádí nejčastěji vyšetřením aktivity enzymu nebo molekulárně genetickým vyšetřením choriových klků nebo amniocytů.

Od roku 2016 se v rámci plošného novorozeneckého laboratorního screeningu (NLS) vyšetřuje 18 dědičných poruch metabolismu, součástí screeningu jsou i dvě onemocnění ze skupiny poruch cyklu močoviny, citrulinémie a argininémie. Nejčastější z nich, deficit ornithintranskarbamoylázy, ve screeningu však zahrnuta není [1, 5].

Cyklus močoviny (obr. 1) je hlavní metabolická cesta vyloučení nepotřebného dusíku z organismu. Dusík ve formě amoniaku pochází převážně z aminokyselin, je dále katalyzován šesti enzymy. Konečným produktem je snadno rozpustná močovina vylučovaná močí. Geneticky podmíněný deficit může být na úrovni každého ze šesti enzymů, dědičnost je autosomálně recesivní s výjimkou deficitu OTC, kde je dědičnost gonosomálně recesivní. Porucha cyklu močoviny se vyskytuje u 1 z 35 000 osob. Dvě třetiny se manifestují v novorozeneckém věku, jedna třetina později. Mortalita je v případě neonatální formy 24 %, v případě některých deficitů může být mortalita i vyšší, v případě pozdní formy 11 % [6].

Deficit ornithintrankarbamoylázy OTCD je nejčastější z poruch cyklu močoviny s incidencí 1 : 60 000 – 1 : 80 000, podmíněný deficitem mitochondriálního enzymu, který katalyzuje přeměnu ornithinu a karbamoylfosfátu na citrulin.  Dědičnost je gonosomálně recesivní, proto závažné formy nemoci postihují chlapce, časná manifestace nemoci je spojena s nepříznivou prognózou i přes adekvátní terapii. Dívky mohou být asymptomatické přenašečky, ale v závislosti na stupni inaktivace enzymu na druhém X chromozomu se mohou manifestovat v obrazu klasické formy nemoci. 

Klinická manifestace je podmíněná hyperamonémií, která má, při nedostatečně rychle zahájené léčbě, za následek ireverzibilní poškození mozku. Neurologické poškození primárně souvisí s trváním a závažností hyperamonémie, proto časná a rychlá léčba ovlivňuje prognózu. Čím blíže je enzymatický defekt k poslednímu kroku syntézy močoviny, tím mírnější jsou klinické projevy. Formy onemocnění dle období manifestace rozdělujeme na neonatální, resp. early-onset formu, která se projevuje u novorozence ve druhém až čtvrtém dnu života, kdy kvůli kumulaci toxického amoniaku přestává pít, zvrací, objevuje se hypotonie, apatie, hyperventilace s respirační alkalózou, resp. hypoventilace s respirační acidózou, křeče, hepatomegalie s projevy jaterního selhání, krvácivé projevy. Bez léčby stav progreduje do poruchy vědomí, příčinou smrti je většinou edém mozku. Klinické projevy jsou často zaměněny za projevy sepse. Časná forma OTCD zpravidla vyžaduje kompletní resuscitační péči na oddělení JIRP.

Late-onset/forma pozdní se manifestuje u starších dětí atakami akutní encefalopatie s hepatopatií a hyperamonémií (Reye like syndrom) v průběhu stavů se zvýšeným katabolismem proteinů (infekce, horečka, zvracení, úrazy, operace, těhotenství, porod, medikace valproátem, imunosupresivní dávky kortikoidů, zvýšený příjem bílkovin, nádorové procesy, gastrointestinální krvácení). Mezi atakami se dětem může dařit dobře nebo mohou trpět atakami vomitu, spavosti, poruchami chování, poruchou psychomotorického vývoje. U chlapců s OTC deficitem závažnost projevů závisí na reziduální aktivitě enzymu. U heterozygotních dívek s OTC deficitem jsou klinické projevy variabilní v závislosti na inaktivační mutaci postiženého a nepostiženého X chromozomu, mohou být asymptomatické přenašečky, ale mohou mít i projevy těžkého deficitu odpovídající klasické formě onemocnění [1, 3, 5].

Diagnostika je po rozpoznání klinických projevů, založena na průkazu hyperamonémie, normální hladina amoniaku u novorozence je do 60-80 µmol/L, při hodnotách nad 150 µmol/L u novorozenců, resp. 100-120 µmol/L u větších dětí je nutné zahájit terapii. Dále se pomocí selektivního metabolického screeningu vyšetřují aminokyseliny v krvi a aminokyseliny, organické kyseliny a kyselina orotová v moči. Pro ověření diagnózy se provádí enzymatické a molekulárně-biologické vyšetření, které následně poskytuje i možnost prenatální diagnostiky v postižených rodinách. Od poruch cyklu močoviny je nutné odlišit jiné příčiny hyperamonémie. 

Geny pro všechny enzymy cyklu močoviny byly mapovány, izolovány a plně charakterizovány. Bylo popsáno mnoho mutací. Sekvenační centrum Kliniky pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK v Praze v rámci metabolického panelu pro poruchy cyklu močoviny vyšetřuje 19 genů. Nejčastější poruchou je deficit OTC, X-vázaná porucha, u které jsou molekulárně genetické studie zvláště přínosné, gen OTC se nachází na chromozomu Xp21.1. Enzymatickou aktivitu OTC je možno stanovit z buněk získaných střevní či jaterní biopsií [1, 5].

Principy terapie akutní hyperamonémie

1. Prevence katabolismu

a) Zastavení přívodu proteinů na 24-48 hodin, resp. také tuků (do vyloučení defektu beta-oxidace mastných kyselin).

b) Parenterální infuze glukózy 8-10 mg/kg/min u novorozence, 5-7 mg/kg/min u staršího dítěte.

c) Infuze kontinuálně podávaného inzulinu při hyperglykémii.

2. Eliminace amoniaku

a) Arginin chlorid

b) Aktivace alternativních cest metabolismu dusíku

I. Natrium-benzoát

II. Fenylacetát sodný

c) CRRT (kontinuální náhrada funkce ledvin) v modalitě CVVHD (kontinuální venovenózní hemodia-lýza) při hladině amoniaku nad 400-500 µmol/Lnebo při selhání konzervativní terapie.

d) V případě, že je příčina hyperamonémie neznámá, doplňuje se léčba o karnitin, vitamin B12, biotin.

e) Ve specifických případech se podává citrulin a N-karbamoylglutamát.

3. Symptomatická terapie

a) Podpora základních životních funkcí.

b) Léčba dalších komplikací (sepse, křeče).

4. Chronická terapie

a) Po kompenzaci akutního stavu navazuje dlouhodobá dietoterapie s restrikcí přirozených bílkovin s cílem prevence akumulace toxického substrátu, suplementace esenciálních aminokyselin pomocí speciálních dietetik k zajištění růstu, perorální podávání amoniakových scavengerů, za monitorace hladin amoniaku a metabolitů cyklu močoviny [1, 5].

Léčba pacientů s dědičnými poruchami metabolismu je centralizovaná na Kliniku pediatrie a dědičných poruch metabolismu Všeobecné fakultní nemocnice v Praze, kde je k dispozici statimové laboratorní vyšetření při podezření na některou z dědičných poruch metabolismu, spolu s možností konzultace pacienta.

V diferenciální diagnóze hyperamonémie dělíme na vrozené a získané. Z kongenitálních příčin zvažujeme poruchy cyklu močoviny, transportní poruchy intermediárních metabolitů cyklu močoviny, organické acidurie, poruchy transportu nebo oxidace mastných kyselin, syndrom hyperinzulinismus-hyperamonémie, deficit pyruvátkarboxylázy a deficit ornithinaminotransferázy. U novorozence se může vyskytnout tranzitorní hyperamonémie. Získané hyperamonémie se vyskytují při jaterním selhání, Reyově syndromu, gastrointestinálním krvácení, při ureázu-produkujících infekcích, při podávání valproátu, při léčbě leukémií a v hyperkatabolických stavech.

Roztok Arginin Chloridu 21% je indikován v léčbě hyperamonémie, v rámci poruch cyklu močoviny i z jiných příčin a vzhledem k tomu, že se jedná o acidifikující roztok, je také indikován v léčbě závažné metabolické alkalózy v situacích, kdy nejsou vhodné jiné acidifikující roztoky (NaCl a KCl), např. při hypernatrémii. Kontraindikací jeho užití jsou metabolická acidóza a hyperargininémie. Nežádoucími účinky jsou hyperchlorémie, metabolická acidóza, hyperurikémie, nauzea, zvracení, parestezie, hypotenze a lokální iritace v místě podání.

Arginin je neesenciální aminokyselina s amidovou skupinou na postranním řetězci. Je významným intermediárním metabolitem močovinového cyklu, citrátového cyklu (zdroj 2 – oxoglutarátu), citrulinového cyklu (vznik oxidu dusnatého), podílí se na syntéze kreatinu a polyaminů, přenáší aminodusík mezi orgány, stimuluje anabolické procesy (přes STH a inzulin) a imunitní procesy (zvýšení počtu lymfocytů). Zvyšuje proteosyntézu při hepatopatii. Formule bohaté na arginin byly doporučovány k výživě nemocných v katabolických stavech a po těžkých úrazech. Jeho možná negativa ve výživě kriticky nemocných jsou zvýšená syntéza a degradace NO spolu s cytokinovou reakcí, která může vést ke zvýšení střevní permeability pro bakterie. Zvýšení zánětlivé odpovědi a vazodilatace u sepse. Zároveň excesivní množství argininu zvyšuje ztráty lysinu močí [2].

Mechanismus účinku argininu, resp. roztoku arginin chloridu, v léčbě hyperamonémie je vysvětlen doplněním esenciální aminokyseliny, která se z důvodu enzymatického bloku nemůže tvořit v močovinovém cyklu. Vysazení argininu u pacientů s poruchou cyklu močoviny vede během 15-68 hodin k akumulaci dusíku ve formě amoniaku a/nebo glutaminu [6]. V dávkách 50-170-700 mg/kg/den společně s Natrium benzoátem a Natrium fenylacetátem tvoří alternativní cestu odstranění dusíku, resp. amoniaku [1].

OTCD představujeme krátkou kazuistikou dvou pacientů, jednoho s early-onset formou, druhého s late-onset formou onemocnění.

Kazuistika novorozence s časným nástupem nemoci

U donošeného hypertrofického chlapce z fyziologické gravidity s nekomplikovanou poporodní adaptací se 3. den rozvinul ikterus, tachykardie, tachypnoe. Byla zvažována infekce, která nebyla laboratorně potvrzena. Objevily se křeče dolních končetin. Celková deteriorace stavu s respiračním selháním si vyžádala umělou plicní ventilaci. Rozvinuly se krvácivé projevy a oběhové selhání. Bylo vzneseno podezření na některou z dědičných poruch metabolismu, byla zjištěna hyperamonémie. Po konzultaci s naší klinikou byla zahájena terapie arginin chloridem, kyanokobalaminem, infúze glukózy s inzulinem. Při překladu na naše pracoviště byla u chlapce patrna fixovaná mydriáza, mozkový edém při metabolické encefalopatii, oběhové a respirační selhání. Vstupní amonémie byla 2240 µmol/L. I přes intenzivní terapii (Natrium Benzoát, L-Karnitin, Arginin Chlorid, vše i.v.) hladina amoniaku dále stoupala.  Eliminační metody nebyly vzhledem k infaustní prognóze indikovány a chlapec zemřel 5. den života. Laboratorně byla potvrzena diagnóza OTCD.

Kazuistika chlapce s pozdní formou OTCD

Chlapec z II. fyziologické gravidity, narodil se v termínu, eutrofický, bez perinatálních komplikací, prodělal běžná dětská onemocnění, prospíval, psychomotoricky se vyvíjel fyziologicky. Od jednoho roku života se začaly objevovat epizody nauzey a zvracení, třikrát byl hospitalizován s nutností parenterální rehydratace, tyto stavy byly provázeny stavy zlosti. Diagnóza OTCD byla stanovena ve 13 letech po atace protrahovaného zvracení, kdy po 10 dnech došlo k těžké poruše vědomí. Pro hyperamonémii 900 µmol/L byla po překladu na naši kliniku zahájena konzervativní léčba (i.v. glukóza, inzulin, Na-Benzoát, Arginin Chlorid) a CRRT v modalitě CVVHD s rychlým poklesem hladiny amoniaku. Po stabilizaci stavu byl převeden na perorální léčbu Natrium benzoátem, Natrium fenylbutyrátem, L-argininem, L-citrulinem a byla zahájena nízkobílkovinná dieta se suplementací esenciálních aminokyselin dietetikem Milupa UCD secunda. Zůstal ve sledování metabolické ambulance prof. MUDr. J. Zemana. Do svých 15 let byl dále čtyřikrát hospitalizován pro ataky zvracení s mírnou poruchou vědomí, hladiny amoniaku během atak se pohybovaly v rozmezí 165-433 µmol/L, byly zvládnuty konzervativní infúzní léčbou. Chlapec má normální psychomotorický vývoj, antropometrické parametry odpovídají věku, má smíšenou poruchu školních dovedností.

Práce byla podpořena firmou ArdeaPharma a.s., Ševětín

Autorka prohlašuje, že není ve střetu zájmů.

Do redakce došlo 21. 7. 2021

Adresa pro korespondenci

MUDr. Soňa Mečířová

Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu

Ke Karlovu 455/2, 128 08, Praha 2

e-mail: sona.mecirova@vfn.cz