Studie CLARINET – průkaz antiproliferativního účinku lanreotidu

Úvod

Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory (GEP-NEN) jsou poměrně vzácné nádory s rostoucí incidencí. Představují heterogenní skupinu nádorů lokalizovaných v žaludku, pankreatu, tenkém a tlustém střevě. Funkční GEP-NEN produkují různé peptidy a biogenní aminy odpovědné za vznik typických klinických symptomů zahrnujích nejčastěji průjem a flushing, označovaných jako karcinoidový syndrom. ­Nefunkční GEP-NEN nevytváří tyto hormonálně aktivní produkty, zůstávají proto dlouhou dobu klinicky němé, diagnóza je často stanovena pozdě, až po manifestaci symptomů jako váhový úbytek nebo bolesti břicha zapříčiněné nádorovou masou [1–3].

Somatostatinová analoga (SSA), oktreotid a lanreotid, umožňují dobrou kontrolu symptomů u pacientů s neuroendokrinními nádory (NEN). Klinické studie potvrzují rovněž vliv SSA na stabilizaci nádorového růstu.

Klinická studie PROMID prokázala v minulosti jako jediná vliv oktreotidu LAR na signifikantní prodloužení času do progrese ve srovnání s placebem u smíšené populace pacientů s funk­čními i nefunkčními gastroentero-neuroendokrinními nádory [4]. Ve studii PROMID bylo randomizováno pouze 85 pacientů s dobře diferencovanými nádory (Ki67 ≤ 2 %), midgut nebo neznámého prima, 3/4 pacientů mělo méně než 10 % rozsahu postižení jater a přibližně 40 % pacientů mělo funkční nádory.

Antiproliferativní efekt lanreotidu u pacientů s nefunkčními GEP-NEN prokázala klinická studie fáze III CLARINET [5,6]. První výsledky byly prezentovány na kongresu ECCO/ESMO 2013 dne 28. 9. 2013 v Amsterdamu.

Studie CLARINET

Studie CLARINET (Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response in patients with gastroenteropancreatic NeuroEndocrine Tumors) – randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná prospektivní studie – hodnotila antiproliferativní efekt SSA u mnohem homogennější skupiny pacientů, na rozdíl od studie PROMID. Srovnávala efekt lanreotidu na přežití bez známek progrese (progression-free survival – PFS) u pacientů s nefunkčními GEP-NEN.

Tato 96 týdnů trvající mezinárodní studie vznikla ve spolupráci s UK & Ireland Neuroendocrine Tumour So­ciety (UKI NETS) a European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Do studie bylo zahrnuto celkem 265 pacientů ze 44 center 14 zemí světa, včetně jednoho centra v ČR. Hodnotitelných 204 pacientů s dobře a středně diferencovanými nefunkčními GEP-NEN a proliferačním indexem Ki67 pod 10 % bylo randomizováno do dvou skupin pacientů léčených lanreotidem (Somatuline Autogel) 120  mg každé čtyři týdny (n = 101) a placebem (n = 103). Primární lokalizace nádorů v době zařazení do studie byla následující – pankreas (45 %), midgut (36 %), hindgut (7 %) a neznámé origo (13 %). Před zařazením do studie mělo stabilizaci nádoru 96 % pacientů, 81 % pacientů bylo bez předcházející léčby. U 22 % pacientů byla hodnota Ki67 3–10 % (WHO grade 2), u 33 % pacientů byl rozsah postižení jater větší než 25 %.

Primární cíl

Primárním cílem studie bylo přežití bez známek progrese (PFS). Sekundárními cíly studie bylo zjistit podíl pacientů s progresí onemocnění a bezpečnost léčby. Další sledované parametry byly čas do progrese (time to progres­sion – TTP), celkové přežití (overall survival – OS), kvalita života, dynamika hladiny chromograninu A a farmakokinetika.

Výsledky

Po dvou letech léčby bylo bez známek progrese (či úmrtí) 62 % pacientů léčených lanreotidem vs 22 % pacientů léčených placebem. Dva roky léčby lanreotidem signifikantně prodloužilo PFS (medián PFS nebyl dosažen u lanreotidu ve srovnání s placebem, HR 0,47; 95% CI 0,30–0,73; p = 0,0002).

Bezpečnostní profil

Bezpečnostní profil studie byl konzistentní s profilem známých nežádoucích účinků lanreotidu. Výskyt nežádoucích účinků v souvislosti s léčbou byl u 50 % pacientů léčených lanreotidem vs 28 % ve skupině pacientů léčených placebem; z toho 3 % a 1 % byly závažné. Nejčastější toxicita (lanreotid vs placebo) byla průjem (26 % vs 9 %), bolesti břicha (14 % vs 2 %), cholecysto­litiáza (10 % vs 3 %).

Analýza podskupin

Vliv lanreotidu na PFS je prokazatelný u všech definovaných podskupin pacientů. Statisticky signifikantní výsledek byl dosažen u pacientů s midgut nádory, G1 a G2 nádory (proliferační index Ki67 < 10 %), ve skupině pacientů se středním (≤ 25 %) i rozsáhlejším (> 25 %) postižením jater. Klinicky relevantní byl výsledek ve skupině pacientů s pankreatickým NEN léčených lanreotidem. Analýza této podskupiny však neprokázala statisticky významné prodloužení PFS ve srovnání s placebem (tab. 1).

Závěr

Výsledky studie fáze III CLARINET, prezentované na letošním ECCO/ESMO kongresu v Amsterodamu, potvrzují antiproliferativní účinek lanreotidu v léčbě gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů. Lanreotid statisticky signifikatně prodlužuje dobu do progrese u pacientů s nefunkčními GEP-NEN (p = 0,002). Po dvou letech léčby lanreotidem se snížila doba do progrese nebo úmrtí o 53 %. Antiproliferativní účinek lan­reotidu prokazatelný prodloužením PFS je statisticky signifikantní u midgut nádorů, klinicky relevantní u pankreatických NEN a je nezávislý na gradu nádoru a rozsahu jaterního postižení. Léčba lan­reotidem je bezpečná, dobře tolerovaná a představuje novou léčebnou možnost pro široké spektrum pacientů s GEP-NEN.

Tato aktualita byla podpořena firmou Ipsen Pharma.

MUDr. Beatrix Bencsiková

Klinika komplexní onkologické péče

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: bencsikova@mou.cz