Riziko vzniku vaskulární příhody při léčbě fluvastatinem a fenofibrátem

Súhrn

Úvod:
Neurologická ultrazvuková studie je otevřená, randomizovaná, multicentrická studie, probíhající ve 4 neurosonologických centrech v České republice. Sekundárním cílem studie bylo zjistit, zda existuje rozdíl v počtu vaskulárních příhod při léčbě fluvastatinem a fenofibrátem.

Metodika:
Celkem 376 pacientů s neurologickými symptomy, aterosklerotickým plátem v karotické bifurkaci nad 2,0 mm (průměr 3,05 mm) a hladinou celkového cholesterolu nad 5,0 mmol*l^-1 (průměr 6,54 mmol*l^-1) bylo randomizováno do dvou terapeutických větví – fluvastatin 40 mg a fenofibrát 200 mg. Pacienti byli sledováni ultrasonograficky a klinicky každé 3 měsíce po dobu 2 let.

Výsledky:
Počet vaskulárních příhod byl statisticky nesignifikantně menší ve skupině fenofibrátu – 29 příhod u 24 pacientů vs 36 příhod u 31 pacientů ve skupině fluvastatinu. Riziko vaskulární příhody bylo významně vyšší u pacientů po tranzitorní ischemické atace či cévní mozkové příhodě, u pacientů s větší vstupní šíří aterosklerotického plátu, nižší hladinou HDL-cholesterolu či jeho menším nárůstem během sledování, vyšší hladinou triglyceridů či menším snížením jejich hladiny během sledování a vyšším poměrem LDL/HDL cholesterolu.

Závěr:
Ačkoli výsledky studie NUS potvrdily lepší efekt fluvastatinu než fenofibrátu na zpomalení progrese aterosklerotického plátu v karotické bifurkaci, nebyl prokázán rozdíl v celkovém počtu vaskulárních příhody po dobu prvních dvou let léčby.

Klíčová slova:
fluvastatin, fenofibrát, vaskulární příhoda, cholesterol

Úvod

Multicentrické studie se statiny (4S, CARE, AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS a další) prokázaly snížení kardiovaskulární i cerebrovaskulární morbidity a snížení kardiovaskulární mortality u pacientů s hypercholesterolémií, a to jak v primární, tak sekundární prevenci. Kardiovaskulární morbidita byla snížena o 13–43 %, počet cévních mozkových příhod (CMP) poklesl o 10–31 %, relativní snížení mortality se pohybovalo v rozmezí 8–23 % [1-8].

Při léčbě fibráty bylo také prokázáno ve velkých multicentrických studiích u pacientů s hyperlipidemií (VA-HIT, BIP, BECAIT, WHO Clofibrátová studie) snížení kardiovaskulární a dle výsledků studie VA-HIT i cerebrovaskulární morbidity, a to o 19-31 %, avšak bez ovlivnění celkové mortality [9-15].

U pacientů s izolovanou či smíšenou hypercholesterolemií, tedy při zvýšení LDL-cholesterolu nad 3 mmol*l^-1, je v současnosti lékem první volby statin. Ovšem porucha lipidového metabolizmu není spojena vždy s elevací hladiny LDL-cholesterolu, ale je mnohdy komplexní [6,7,16].

Fibráty jsou indikovány jako lék první volby u pacientů s izolovanou triglyceridemií a jsou výhodnější také u pacientů s nízkým HDL-cholesterolem [6,7]. Také u pacientů s diabetem mellitus (DM) nebo metabolickým syndromem může být výhodnější fibrát než statin [16].

Ke srovnání efektu statinu a fibrátu na rozvinuté aterosklerotické (AS) postižení karotické bifurkace byla v roce 1999 zahájena otevřená, prospektivní, multicentrická, randomizovaná studie, srovnávající účinek fluvastatinu a fenofibrátu na progresi AS plátu v karotické bifurkaci s hypercholesterolemií a neurologickou symptomatikou. Design studie a první výsledky byly již publikovány dříve [17,18].

Dalším cílem naší práce bylo zhodnotit riziko vzniku vaskulární příhody u těchto pacientů během 24 měsíců léčby v závislosti na zvolené léčbě a sledovaných rizikových faktorech.

Materiál a metodika

Neurologická ultrazvukové studie (NUS) je otevřená, prospektivní, randomizovaná, multicentrická studie, srovnávající vliv statinu a fibrátu u pacientů s cévními neurologickými příznaky a hypercholesterolemií. Studie probíhala ve 4 neurosonologických centrech v České republice v letech 1999-2003. Studie byla sválená lokálními etickými komisemi jednotlivých center.

Do studie byli vybráni pacienti, u nichž bylo provedeno ultrazvukové (UZ) vyšetření krčních tepen pro cévní neurologickou symptomatiku, při tomto vyšetření byla naměřena šíře AS plátu (IMTmax – maximální intimomediální šíře) v distálních 10 mm a. carotis communis nebo proximálních 10 mm a. carotis interna 2,0 mm a více a hladina celkového cholesterolu byla nad 5,0 mmol*l^-1. Pacienti vybraní do studie museli být ve věku 30-80 let, a museli podepsat informovaný souhlas dle Helsinské deklarace.

Vylučujícími kritérii byly terapie statinem, fibrátem či pryskyřicí 30 dní před randomizací, nesoběstačnost pro výrazný neurologický deficit, proběhlý infarkt myokardu v anamnéze, fibrilace síní, hladina triglyceridů vyšší než 5,0 mmol*l^-1, hladina celkového cholesterolu nižší než 5,0 mmol*l^-1 nebo vyšší než 8,0 mmol*l^-1, hladina kreatinkinázy 10krát vyšší než norma, hladina ALT či AST 3krát vyšší než norma, závažné onemocnění nedovolující pacientovi přežít 2 roky, terapie léky zvyšující riziko rabdomyolýzy nebo známá hypersenzitivita na statin či fibrát.

Pacienti splňující uvedená kritéria byli randomizováni do dvou terapeutických skupin (fluvastastatinové a fenofibrátové). Po dvouměsíční léčbě byla provedena první UZ a klinická kontrola. Pacienti byli následně kontrolováni pomocí UZ a klinicky každé 3 měsíce po dobu 24 měsíců (celkem 9 ultrazvukových a klinických vyšetření).

Při každé klinické kontrole bylo provedeno fyzikální a neurologické vyšetření a byly zaznamenány všechny vaskulární příhody z období od poslední kontroly – tranzitorní ischemická ataka (TIA), CMP, akutní infarkt myokardu (AIM), nestabilní angina pectoris (NAP), akutní okluze krční či končetinové tepny, endarterektomie či perkutánní transluminální angioplastika s event. zavedením stentu do krční nebo končetinové tepny, perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA) s event. zavedením stentu, aortokoronární bypass. Podrobnosti uspořádání studie byly publikovány dříve [18].

Cílový počet pacientů byl pro studii NUS vypočten na 282 [20]. Při předpokladu 15% ročního rizika vaskulární příhody by bylo možné prokázat na 5% hladině statistické významnosti 25% relativní rozdíl účinku mezi oběma sledovanými preparáty.

V období 36 měsíců bylo randomizováno do studie NUS 376 pacientů, 189 pacientů do fluvastatinové větve (113 mužů, 76 žen, průměrného věku 62,9 ± 7,7 let) a 187 pacientů do větve fenofibrátové (123 mužů, 64 žen, průměrného věku 63,9 ± 9,2 let). 22 pacientů (6 %) bylo následně vyřazeno ze sledování, 12 ze skupiny fluvastatinové a 10 ze skupiny fenofibrátové [18]. Celkem 354 pacientů bylo klinicky sledováno po dobu 2 let.

Jako sekundární cíl byla sledována závislost rizika vzniku vaskulárních příhod na terapii statinem, fibrátem a dalších faktorech – věku, pohlaví, vstupní šíři AS plátu, přítomnosti DM, arteriální hypertenze (AH), kouření, body mass indexu (BMI), ischemické choroby srdeční (ICHS), CMP a TIA v anamnéze a hladinách lipidů – celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu a triglyceridů (TG).

Statistické zpracování bylo provedno na Oddělení informatiky, FNsP Ostrava-Poruba. Při výpočtech byly použity χ²-test, Mannův-Whitneyův test, Pearsonův test, Studentův T-test a kroková lineární regresní analýza.

Výsledky

V tab. 1 jsou uvedena zastoupení jednotlivých sledovaných faktorů v obou terapeutických skupinách. Počet jednotlivých zaznamenaných klinických vaskulárních příhod je uveden v tab. 2. Celkem bylo zaznamenáno 65 vaskulárních příhod u 55 pacientů, z toho 29 příhod u 24 pacientů ve skupině fenofibrátu a 36 příhod u 31 pacientů ve skupině fluvastatinu. Tento rozdíl byl statisticky nesignifikantní (p>0,05).

Kromě vlivu léčby hyperlipidemie byla také sledována závislost vaskulárních příhod na dalších rizikových faktorech. Výsledky jsou uvedeny v tab. 3. Riziko vzniku vaskulární příhody bylo signifikantně vyšší u pacientů po TIA či CMP, u pacientů s větší vstupní šíří aterosklerotického plátu (IMTmax), nižší hladinou HDL-cholesterolu či jeho menším zvýšením během sledování, vyšší hladinou trigyceridů či menším snížením jejich hladiny během sledování a vyšším poměrem LDL/HDL cholesterolu.

Terapie fluvastatinem i fenofibrátem byla dobře tolerována. Byly zaznamenány jen nezávažné nežádoucí účinky (alergická kožní reakce, dyspepsie, svalové bolesti), a to u 16 (8,5 %) pacientů léčených fluvastatinem a u 12 (6,4 %) pacientů léčených fenofibrátem.

Diskuse

Statiny a fibráty jsou léky snižující hladinu cholesterolu a triglyceridů. Obecně jsou statiny účinnější na snížení hladiny celkového a LDL-cholesterolu, fibráty naopak na snížení hladiny TG [6,7,19].

Ovlivnění hladin lipidů je jedním z možných efektů léčby hypolipidemiky na vznik a progresi aterosklerózy, a tím i snížení počtu vaskulárních příhod. Toto však není jediný účinek těchto léků, je diskutováno mnoho dalších potenciálních účinků statinů a fibrátů na ovlivnění procesu aterogeneze [6,7,21].

Výsledek studie NUS prokázal statisticky signifikantní rozdíl v účinku fluvastatinu a fenofibrátu na AS plát v karotické bifurkaci. Během 24 měsíců došlo k relativní redukci progrese IMT_max při terapii fluvastinem o 62,4 %. Rozdíl v progresi IMT_max byl statisticky signifikantní již po 15 měsících léčby. [18] Tento rozdíl však nebyl v korelaci s počtem vaskulárních příhod. Ve fenofibrátové skupině bylo významně méně pacientů s CMP (p<0,05) a nebyla zaznamenána vaskulární smrt (p>0,05), ve fluvastatinové skupině bylo naopak nesignifikantně méně pacientů s TIA (p>0,05).

Ve velkých multicentrických studiích bylo prokázáno snížení kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbidity při léčbě statiny i fibráty se snížení mortality při léčbě statiny. [1-15] Ve studii NUS byla vaskulární morbidita a mortalita sledována jako cíl sekundární. Při vzájemném porovnání obou léků ve skupině 355 pacientů nedosáhl relativní rozdíl vlivu na vznik vaskulární příhody 25 %.

Ve srovnání s jinými multicentrickými studiemi, které sledovaly kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu při léčbě statiny a fibráty, byl ve studii NUS celkový počet sledovaných pacientů relativně nízký [1,5,21,22], protože cílový počet pacientů byl vypočten pro průkaz 20procentního rozdílu v progresi AS plátu v karotické bifurkaci [17]. Ačkoli riziko vaskulární příhody bylo v této skupině pacientů nižší než se předpokládalo (jen 9 % ročně oproti předpokládaným 15 %), byl celkový počet sledovaných pacientů vyšší (355 pacientů oproti předpokládaným 282), což bylo dostatečné k statisticky signifikantnímu průkazu 25% relativního rozdílu rizika vzniku vaskulární příhody. Takto výrazný rozdíl mezi efektem obou léčebných preparátů však prokázán nebyl. K průkazu menšího relativního rozdílu (okolo 10 %) by se počet sledovaných pacientů již přiblížil počtu subjektů ve velkých multicentrických randomizovaných studiích [1,5,21,22].

Riziko vzniku vaskulární příhody ve studii NUS bylo signifikantně vyšší u pacientů po TIA či CMP, u pacientů s větší šíří AS plátu v karotické bifurkaci, a také bylo závislé na hladinách lipidů. Potvrdilo se, že větší riziko vaskulární příhody mají pacienti s vyšším poměrem LDL/HDL cholesterolu, vyšší hladinou TG a nižší hladinou HDL-cholesterolu. Také pacienti, u nichž došlo k menšímu snížení hladiny TG a menšímu nárůstu HDL-cholesterolu, měli během terapie hypolipidemiky toto riziko vyšší. U pacientů s arteriální hypertenzí, ICHS, DM, rychlejší progresí AS plátu a u mužů byl zaznamenán trend k vyššímu riziku vaskulární příhody. Tyto výsledky jsou v souladu s dříve publikovanými studiemi [6,7,23-25].

Studie NUS také potvrdila bezpečnost léčby fluvastatinem a fenofibrátem. Jen u 2 % pacientů léčených fluvastatinem a 0,5 % léčených fluvastatinem byla zaznamenána alergická reakce, celkově byly nežádoucí účinky zaznamenány u 8,5 %, resp. 6,4 % pacientů. Všechny zaznamenané nežádoucí účinky byly nezávažné a nevyžadovaly hospitalizaci. [18]

Závěr

Ačkoli výsledky studie NUS potvrdily lepší efekt fluvastatinu než fenofibrátu na zpomalení progrese AS plátu v karotické bifurkaci, nebyl prokázán rozdíl v celkovém počtu vaskulárních příhod po dobu prvních dvou let léčby. Pacienti léčeni fenofibrátem měli dokonce statisticky nižší riziko vzniku CMP než pacienti léčení fluvastatinem. Pro potvrzení tohoto trendu bylo prodlouženo ultrazvukové a klinické sledování na 4 roky. Výsledky druhé fáze studie budou publikovány po jejím ukončení.

Vyšší riziko vzniku vaskulární příhody bylo u pacientů po TIA či CMP, u pacientů s větší vstupní šíří AS plátu, nižší hladinou HDL-cholesterolu či jeho menším nárůstem během terapie, vyšší hladinou triglyceridů či menším snížením jejich hladiny během terapie a u pacientů s vyšším poměrem LDL/HDL cholesterolu.

Prezentováno formou přednášky na XXXII. česko-slovenském neurovaskulárním sympoziu, Zlín 2004 a formou posteru na 5th World Stroke Congres, Vancouver, Kanada, 2004

MUDr. David Školoudík

Neurologická klinika FNsP Ostrava-Poruba

Tř. 17. listopadu 1790

708 52 Ostrava-Poruba

e-mail: skoloudik@atlas.cz

Přijato k recenzi: 3. 1. 2006

Přijato do tisku: 4. 7. 2006