Sledovanie objemových zmien nastávajúcich po stereotaktickej rádiochirurgickej liečbe v nide intrakraniálnych arteriovenóznych malformácií pomocou 3D volumetrickej štúdie na podklade MR-angiografie

Súhrn

Intrakraniálna arteriovenózna malformácia (AVM) je vaskulárna anomália ohrozujúca svojho nositeľa možnosťou vzniku intrakraniálnej hemorágie. Stereotaktická rádiochirurgia je miniinvazívna metóda liečby AVM s možnosťou neobmedzeného prístupu do všetkých lokalizácií mozgu. Efekt liečby možno očakávať s časovým odstupom 1 až 3 roky.

Ciele práce:
Definovať objemovú zmenu ožiareného nidu AVM v časovom intervale jedného roka po zákroku metódou trojdimenzionálnej (3D) volumetrickej štúdie na podklade magneticko-rezonančnej angiografie (MRA). Porovnať túto metódu sledovania objemových zmien s klasickou angiografiou (DSA) na základe dostupných literárnych údajov. Stanoviť priemerné percento objemovej zmeny nidu AVM a zistiť, či na rýchlosť obliterácie má vplyv iniciálna veľkosť nidu, terapeutická dávka žiarenia.

Súbor a metódy:
V súbore 31 pacientov s priemerným vekom 35 rokov bola aplikovaná dávka žiarenia 12 až 20 Gy ( priemerne 17,52 Gy) do objemu 0,3–21,3 cm3 (priemerne 6,21 cm3). Na výpočet objemových zmien sme použili 3D volumetrickú štúdiu na podklade MRA. Na testovanie zadaných parametrov bola použitá metóda neparametrickej korelácie.

Výsledky:
Pomocou 3D volumetrickej štúdie sme odhalili priemerne 64% zmenšenie objemu nidu AVM už 1 rok po rádiochirurgickom zákroku. Percento dosiahnutého zmenšenia závisí od použitej terapeutickej dávky žiarenia (p = 0,031).

Záver:
3D volumetrická štúdia na podklade digitálnej informácie z MRA umožňuje veľmi presne posudzovať dynamiku aj najjemnejších objemových zmien nastávajúcich po rádiochirurgickom ožiarení. 3D volumetrická štúdia sa javí ako vhodná metóda na sledovanie účinkov rádiochirurgickej (SRCH) liečby AVM. MRA je neinvazívna metóda dovoľujúca detailne zobraziť cievy v 3D obraze s vysokým priestorovým rozlíšením. Získané informácie majú význam z hľadiska prognózy a pre ďalší manažment pacientov.

Klíčová slova:
arteriovenózna malformácia – 3D volumetrická štúdia – MR angiografia – stereotaktická rádiochirurgia

Úvod

Intrakraniálna arteriovenózna malformácia (AVM) je štrukturálna abnormalita cievnej vaskulatúry mozgu, ktorá je tvorená prívodnými artériami, vlastným nidom zloženým z klbka malformovaných ciev a odvodnými, drénujúcimi žilami [1]. Jej incidencia je približne 1/100 000 obyvateľov za rok. V spojení tepenného prívodu a drénujúcej žily vzniká arteriovenózny skrat. Nidus je vlastné aktívne centrum AVM, vytvorené z klbka ciev rôzneho kalibru. AVM ohrozuje svojho nositeľa najvýznamnejšie možnosťou vzniku intrakraniálnej hemorágie. AVM sú zodpovedné za cca 1 % všetkých náhlych cievnych mozgových príhod (CMP), za 3 % náhlych CMP u dospelých a približne za 9 % subarachnoidálnych hemorágií [2]. Všeobecné riziko iniciálnej hemorágie je približne 2-3 % ročne. Mortalita prvej hemoragickej príhody je približne 10-30 %, 10-20 % prežívajúcich má pomerne ťažký stupeň dlhodobého funkčného postihnutia [3-9]. AVM sa môže prejaviť aj menej závažnou formou, a to epileptickými záchvatmi, fokálnym neurologickým deficitom, alebo bolesťou hlavy, väčšinou migrenózneho charakteru.

Prezentujeme vlastné skúsenosti s liečbou intrakraniálnych AVM pomocou lineárneho urýchľovača (LINAC). Základom stereotaktickej rádiochirurgie pomocou LINACu je jednorazová aplikácia vysokej dávky radiačného žiarenia do cieľového objemu definovaného 3D stereotaktickým priestorom. Ožiarenie malformovaných ciev vedie k stimulácii proliferácie endotelu, k degenerácii buniek médie s produkciou hyalínu, čo vedie k alterácii hemodynamických pomerov s následnou obliteráciou nidu AVM [10]. Vo všeobecnosti sú k liečbe LINACom indikované malé lézie (najväčší rozmer <3cm, objem <10cm³), lokalizované v elokventnej oblasti – mozgový kmeň, senzomotorická oblasť, cerebelárne jadrá. Výhodou LINAC- stereotaktickej rádiochirurgie (SRCH) je miniinvazivita, vyžaduje len krátku hospitalizáciu a prístup je možný do všetkých anatomických oblastí mozgu. Nevýhodou však je, že efekt, teda obliterácia AVM, sa dostavuje s časovým odstupom 1-3 rokov. Počas tejto doby pretrváva riziko vzniku hemorágie. Zároveň je možné radiačné poškodenie zdravého mozgového tkaniva.

Cieľom práce bolo definovať objemovú zmenu ožiareného nidu AVM v časovom intervale jedného roka po zákroku metódou 3D volumetrickej štúdie na podklade MRA; porovnať túto metódu sledovania objemových zmien s klasickou angiografiou na základe dostupných literárnych údajov. Na základe údajov získaných 3D volumetrickou štúdiou stanoviť priemerné percento objemovej zmeny nidu AVM a zistiť, či na rýchlosť obliterácie má vplyv iniciálna veľkosť nidu, terapeutická dávka žiarenia.

Súbor a metodika

Ide o retrospektívnu štúdiu. Do súboru sme zaradili 31 pacientov (21 mužov a 10 žien) liečených na Klinike stereotaktickej rádiochirurgie od januára 2002 do decembra 2004. Vek pacientov sa pohyboval v rozmedzí 15 až 71 rokov, priemerne 35 rokov. 7 pacientov podstúpilo pred ožiarením endovaskulárnu embolizáciu, čím sa dosiahla okamžitá parciálna redukcia objemu AVM, ktorý bolo nutné ožiariť. Lokalizácia AVM bola u 27 pacientov supratentoriálne, u zvyšných 4 infratentoriálne. Počiatočný objem nidu AVM sa pohyboval medzi 0,3–21,3 cm³, s priemerom 6,21 cm³. Terapeutická dávka žiarenia bola daná rozhodnutím radiačného onkológa so zvážením elokvencie zóny, kde bol nidus lokalizovaný, cieľového objemu ako aj vzdialenosti od okolitých štruktúr. Rozptyl terapeutickej dávky žiarenia v našom súbore bol 12-20 Gy, s priemernou hodnotou 17,52 Gy (obr. 1). Predpísaná dávka bola aplikovaná do miesta 80% izodózy, ktorá sa podľa ožarovacieho plánu kryla s obalom nidu AVM. Maximálna dávka žiarenia dosahovala 13 až 34,87 Gy, priemerne 26,45 Gy. Podľa zložitosti tvaru lézie bol použitý ľubovoľný počet izocentier tak, aby sme dosiahli ožiarenie celej lézie potrebnou terapeutickou dávkou žiarenia. (S rozptylom lúča žiarenia v tkanive dochádza k jeho absorbcii, a tým k exponenciálne klesajúcej intenzite. Línie, spájajúce všetky body, kde dopadá žiarenie rovnakej intenzity, sa označujú „izodózy“. V priestore majú charakter obálky obklopujúcej ožarovaný objem.) Priemerný počet izocentier v našom súbore bol 3, s rozptylom 1 až 10. Všetky MR vyšetrenia sa uskutočnili na 1T supravodivom systéme Harmony firmy Siemens.

Do protokolu vyšetrenia sme zaradili 3D „time of flight“ (TOF) sekvenciu s 1-1,2 mm axiálnymi rezmi. Údaje boli nahrávané v digitálnom formáte DICOM, vyhodnocovanie sme vykonali v softvéri Tomocon Viewer^©. Počas plánovania rádiochirurgického zákroku sme zakreslili obrysy nidu AVM na axiálnych rezoch. Cieľový objem sme vypočítali volumetricky metódou voxelov. Pri kontrolnej magneticko-rezonančnej angiografii (MRA) s odstupom 1 roku po zákroku sme urobili analogický výpočet objemu AVM a jej 3D rekonštrukciu. Výsledky sme navzájom porovnali.

Na základe literárnych údajov sme porovnali technické aspekty získavania informácií z MRA so „zlatým štandardom“ digitálnou subtrakčnou angiografiou (DSA).

Na testovanie zadaných parametrov sme použili štatistickú metódu neparametrickej korelácie.

Výsledky

Kontrolné vyšetrenie MRA u pacientov po roku odhalilo zmenšenie nidu AVM v priemere o 64,37 %. Na obr. 2 a 3 uvádzame názorné ukážky pozorovaných objemových zmien v nide AVM 1 rok po ožiarení. Potvrdili sme štatisticky významnú závislosť percenta obliterácie od použitej terapeutickej dávky žiarenia (p=0,031). Takúto štatisticky významnú závislosť percenta obliterácie sme nepotvrdili v súvislosti s iniciálnou veľkosťou nidu.

Záver

3D volumetrická štúdia na podklade digitálnej informácie z MRA umožňuje veľmi presne posudzovať dynamiku aj najjemnejších objemových zmien nastávajúcich po rádiochirurgickom ožiarení. 3D volumetrická štúdia sa javí ako vhodná metóda na sledovanie účinkov SRCH liečby AVM. MRA je neinvazívna metóda dovoľujúca detailne zobraziť cievy v 3D obraze s vysokým priestorovým rozlíšením, ktorá nezaťažuje pacienta a nebýva sprevádzaná možnými komplikáciami. Pomocou 3D volumetrickej štúdie sme odhalili priemerne 64% obliteráciu nidu AVM už 1 rok po rádiochirurgickom zákroku. Percento obliterácie závisí od použitej terapeutickej dávky žiarenia. Získané informácie majú význam z hľadiska prognózy a pre ďalší manažment pacientov.

Diskusia

DSA disponuje významnou priestorovou ako aj časovou rezolúciou. Je to však metóda invazívna, pri ktorej je nutné pacientovi podať jódovú kontrastnú látku a navyše aplikovať isté množstvo radiačnej záťaže. Približne v 0,1–1 % je sprevádzaná závažnými komplikáciami. Osobitná katetrizácia každej prívodnej cievy vyžaduje predĺženie času expozície radiácii. Pri klasickom angiografickom zobrazovaní ide o priemet priestorovej štruktúry do roviny fotografickej platne. Pri odhade veľkosti a objemu cieľovej lézie môže dôjsť k niektorým chybám. Podhodnotenie objemu nidu nastane, ak dlhá os nidu nie je paralelná k anteroposteriórnej alebo laterolaterálnej rovine zobrazenia. Keďže každá projekcia je stlačením priestoru do roviny, zaznamená sa najväčší obrys v danom priemete. Takto môže dôjsť k nadhodnoteniu objemu nidu. K chybe môže dôjsť aj v identifikácii vlastného nidu, pretože priemetom do roviny dochádza k superpozícii vaskulárnych komponentov, ktoré nepatria do nidu [11].

Podľa našich skúseností je nespornou výhodou MRA jej neinvazivita a relatívne vysoká presnosť, ak vezmeme do úvahy fakt, že priestorové rozlíšenie je u AVM väčších ako 3cm zhodné s DSA [12]. Ide o 3D zobrazenie, preto odpadajú problémy výpočtu objemu, aké sa vyskytujú pri klasickej angiografii. Navyše MRA pacienta radiačne nezaťažuje. Nevýhodou však stále zostáva nižšie, alebo nulové časové rozlíšenie.

Podľa platných odporúčaní z roku 2003 (International Radiosurgery Association Practice Guidline Initiative) je vhodné pacientov po SRCH výkone sledovať každých 6 mesiacov v prvom roku a potom každých 12 mesiacov do doby 3 rokov po zákroku pomocou MRA. Ak sa zaznamená kompletná obliterácia nidu, odporúča sa realizovať DSA na jej potvrdenie. V prípade, že pretrváva priechodnosť nidu, je potrebné prehodnotiť indikáciu opakovanej rádiochirurgickej event. mikrochirurgickej liečby. Napriek tomu, že bolo publikovaných niekoľko referencií o výrazne oneskorenom účinku rádiochirurgickej liečby aj s odstupom 65 mesiacov, väčšina prác potvrdzuje, že už zmeny na „skorom“ angiograme, (tj. urobenom 6-18 mesiacov po ožiarení) sú v pomerne tesnej korelácii s očakávateľnou úspešnosťou liečby [13].

V súčasnosti ide predovšetkým o snahu nájsť neinvazívnu a pritom rovnako výťažnú metódu sledovania, a tým uchrániť pacienta od nepríjemných procedúr spojených s realizáciou DSA, ktorá sa ale naďalej považuje za referenčnú metódu. Gauvrit referuje o 3D dynamickej MRA, u ktorej uvádza 81% senzitivitu a 100% špecificitu pre detekciu reziduálnej AVM po SRCH výkone. Konštatuje, že je to užitočná technika v asociácii so štandardným MR zobrazením a má byť opakovaná dovtedy, kým pretrváva opacifikácia nidu alebo perzistencia venóznej drenáže [14]. Ďurkovský vo svojej práci uvádza, že konvenčná DSA môže byť nahraditeľná kontrastnou FLASH 3D MRA a 3D TOF MRA aj v plánovaní cieľového objemu pre SRCH liečbu a tiež pre kontrolné vyšetrenia po výkone. Výsledky porovnania angiografických techník priniesli poznatok, že detaily nidu sa javili byť zhodné na DSA angiogramoch a obrazoch z nekontrastnej 3D TOF MRA na matici 512 x 512. Navyše MR vyšetrenie poskytuje aj informáciu o okolitom mozgovom tkanive. Pri použití vyššieho uhla v TOF sekvenciách – okolo 36 st.- ktorý má znázorniť čo najjemnejšie cievy s pomalým prietokom, býva signál z okolitého mozgu rušivý a imituje hematóm. Kontrastná FLASH 3D angiografia sa ukázala byť zbavená tohto nedostatku a určenie objemu nidu podľa tejto metódy sa zhodovalo s objemom z TOF sekvencií. Obe MRA dobre znázorňujú cievnu architektoniku pri stredných a väčších malformáciách. Pri malých pod 3 cm bol problém odlíšiť prívodné tepnové vetvy od patologických ciev tvoriacich nidus. Nedarilo sa určiť ani začiatok venóznej drenáže, ani  intranidálne a-v shunty, ktoré boli prekryté ostatnými cievami. Je to spôsobené slabou rozlíšiteľnosťou v čase pri dobrej priestorovej rezolúcii. DSA na rozdiel od MRA techník poskytuje dobrú kvalitu v oboch rozlíšeniach. Stereotaktická MRA je schopná rozlíšiť plniace sa artérie od drénujúcich vén a extranidálnych ciev, ktoré konvenčná DSA zvyčajne zahrnie do nidu. Naďalej má klasická angiografia nezastúpiteľné miesto pre vizualizáciu malých a difúznych AVM, ako aj pre primárnu diagnostiku AVM a pre dôkaz podrobnej angioarchitektoniky a hemodynamických aspektov [12]. V literatúre nachádzame rôzne údaje o dosiahnutom percente obliterácie nidu po SRCH liečbe. V prvom roku sa pohybujú približne od 38 % [15] do 76 % [16], v 2. roku 66 % [17] až 90 % [16]. Mohli by sme teda v súlade s literárnymi údajmi uviesť, že približne 80 % AVM kompletne obliteruje v priebehu 2-3 rokov po rádiochirurgickej liečbe [18,19]. Percento obliterácie AVM po SRCH liečbe LINACom štatisticky významne závisí od aplikovanej terapeutickej dávky žiarenia (signifikantne stúpa pri použití dávky vyššej ako 18 Gy), iniciálnej veľkosti nidu (do 3cm, resp. ako zlomový bod bol určený objem 10 ml) [20] a stupňa Spetzler-Martin grade (I/II versus III-V) [21-23]. Pollock potvrdzuje úlohu štyroch faktorov, ktoré priaznivo ovplyvňujú výsledok SRCH liečby: malý objem nidu, nižší počet drénujúcich vén, nízky vek pacienta, hemisferálna lokalizácia nidu [24]. Difúzna štruktúra nidu ako aj asociovaná neovaskularita sú asociované s nižším percentom úspešnosti SRCH liečby [25]. Pri použití teoretického biomatematického modelu [26], ktorý simuloval arteriovenóznu malformáciu, na skúmanie potenciálnej úlohy intranidálneho hemodynamického urýchlenia toku pri vzniku ruptúry po ožiarení sa zistilo, že incidencia ruptúry je pomerne nízka a je tým menej pravdepodobná, čím viac je vyjadrená radiačne indukovaná fibróza v nide. Ak už ruptúra nastane, možno ju pripísať na účet oklúzie intranidálnych fistúl a plexiformných ciev väčšieho kalibru. To podporuje predpoklad, že sama rádiochirurgická liečba nezvyšuje riziko následnej hemorágie, iba v prípade subtotálneho ožiarenia nidu AVM, resp. ožiarenia nedostatočnými dávkami.

Napriek tomu sa rádiochirurgická liečba ukazuje ako úspešná metóda nielen preto, že smeruje k odstráneniu substrátu možného intrakraniálneho krvácania, ale popisuje sa jej vplyv na odstránenie symptómov, ktorými sa AVM prezentuje. Vykazuje signifikantné zlepšenie klinických prejavov aj predtým, než sa konštatuje samotná obliterácia nidu. V Steinerovej štúdii s 247 pacientmi liečenými pre AVM rádiochirurgicky odoznela bolesť hlavy u 75,5 % pacientov, u 18,6 % sa nevyskytli epileptické záchvaty aj bez pomocnej liečby, 50,8 % pacientov pri liečbe antiepileptikami nemali žiadne záchvaty. Preexistujúci neurologický deficit sa zlepšil alebo úplne upravil u 56,7 % pacientov. Pritom riziko krvácania po ožiarení pretrvávalo až do obliterácie rovnaké, ako je prirodzené ročné riziko neliečenej AVM [27]. Naopak, zvýšené riziko krvácania v prvých 2 rokoch po ožiarení na 4-8 % uvádza vo svojej štúdii Brada [28]. My sme retrospektívne hodnotili u 52 pacientov efekt SRCH na výskyt klinických symptómov 1 rok po liečbe (prezentovaná štúdia je výberom z týchto pacientov). U žiadneho z nich nedošlo ku vzniku intrakraniálnej hemorágie. Epileptické paroxyzmy (parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou) 1 rok po zákroku vymizli úplne u 49 %, u 11 % nastala ich redukcia.

2 pacienti udávali zhoršenie bolestí hlavy bez korelátu v kontrolnom MR obraze. 5 pacientov malo drobné postradiačné zmeny v zmysle rádionekrózy alebo perifokálneho edému bez klinickej odozvy. 2 pacienti v korelácii so zmenami v MR obraze mali symptomatické prejavy postradiačného poškodenia - vznik ložiskového neurologického deficitu a zvýšenie počtu epileptických záchvatov.

Zoznam použitých skratiek

AVM - arteriovenózna malformácia

CMP - cievna mozgová príhoda

DSA - digitálna subtrakčná angiografia

event. - eventuálne

FLASH - fast low-angle shot

LINAC - lineárny urýchľovač

MR - magnetická rezonancia

MRA - magneticko-rezonančná angiografia

SRCH - stereotaktická rádiochirurgia

resp. - respektíve

TOF - time of flight

3D - trojdimenzionálna

Přijato k recenzi: 6. 12. 2006

Přijato do tisku: 1. 3. 2007

MUDr. Ivana Vachaľová

1. neurologická klinika LF UK a FNsPB

Mickiewiczova 13

Bratislava

e-mail: vachalova@gmail.com