Parkinsonské fenotypy – na cestě k nové nozologii atypických parkinsonských syndromů

Súhrn

Parkinsonova nemoc je v současnosti stále ještě nozologickou jednotkou (G20), která však skrývá pestrou škálu fenotypů charakterizovaných přítomností parkinsonského syndromu s měnlivou akcentací jednotlivých symptomů, motorických, kognitivních i behaviorálních, a s velmi variabilním průběhem. Zdá se, že se tato jednotka do budoucna (díky dalšímu pokroku v poznání variability fenotypů a jejich klinickopatologických korelací na ultrastrukturální úrovni) bude rozpadat na několik podrobněji definovaných nozologických jednotek. Podobně se během posledních 50 let postupně diferencovaly atypické parkinsonské syndromy jako Parkinsonova nemoc s demencí (PDD), progresivní supranukleární paralýza (PSP), multisystémová atrofie (MSA), kortikobazální degenerace (CBGD), demence s Lewyho tělísky (DLBD), frontotemporální demence (FTD) a endemické atypické parkinsonské syndromy, jako je guamský parkinsonský komplex a guadeloupský parkinsonizmus. Atypické parkinsonské syndromy jsou však stále ještě diagnostikovány na základě klinických diagnostických kritérií, která v době svého vzniku jen částečně reflektovala pravou patologickou podstatu poruchy; jejich nahrazení kritérii vzniklými na základě klinickopatologických korelací by mělo být hlavním úkolem výzkumu v této oblasti v příštích letech.

Klíčová slova:
Parkinsonova nemoc – atypické parkinsonské syndromy, klinickopatologická korelace

Úvod

Parkinsonův popis nemoci, která již více než sto let nese jeho jméno, zahrnuje dodnes udávanou triádu příznaků: klidový třes, ztuhlost (rigiditu) a povšechné zpomalení pohybu (bradykinezi), která byla až v posledních letech doplněna na tetrádu příznakem posturální instability [1,2]. Parkinsonova nemoc, dříve pokládaná za prototyp parkinsonského „hypokineticko-rigidního“ syndromu, byla v téže době považována za klinický korelát tzv. status lacunaris cerebri, kdy je oblast bazálních ganglií postižena drobnými mozkovými infarkty a mozková tkáň zde makroskopicky připomíná sýr s malými oky. Bohužel u určité části neurologické komunity zůstala tato představa parkinsonizmu a jeho příčin platná dodnes. Parkinsonova nemoc je nyní jak v evropské mezinárodní klasifikaci nemocí (MKN-10), tak i americkém Diagnostic and Statistic Manual (DSM-IV) klasifikována jako neurodegenerativní onemocnění, jehož klinické příznaky jsou důsledkem neurodegenerace více částí centrální nervové soustavy, nejvýznamněji patrně oblasti pars compacta substantiae nigrae. Již téměř deset let je však více či méně jasné, že klinický průběh Parkinsonovy nemoci je tak mnohotvárný, že vede k úvahám o rozpadu této klinické jednotky na další fenotypy [3,4]. Genotypicky se nozologická jednotka G20 rozpadá již od roku 1997, kdy byl popsán lokus PARK1, kódující manifestaci familiární alfa-1-synukleinopatie. Od té doby výzkum pokročil, takže takových lokusů je dnes známo 15 [5,6].

Nicméně dělení parkinsonského syndromu na fenotypy, které jsou od původního „hypokineticko-rigidního“ syndromu zásadně odlišné i patologicky, začalo už před téměř 50 lety.

Progresivní supranukleární paralýza (PSP, Steele-Richardson-Olszewski nemoc)

Začátkem 60. let minulého století si několik bystrých kanadských neurologů začalo všímat některých specifik klinického obrazu u pacientů, kteří byli léčeni pod diagnózou Parkinsonova nemoc. Patrně první z nich byl John Richardson, jenž u svých pacientů pozoroval „zvláštní“ typ pohledové obrny, dysexekutivní syndrom, progredující demenci, časté pády a absenci třesu. Jako spíše praktický – byť univerzitní – neurolog, který (asi) neměl čas na další metody paraklinického testování, přizval ke konzultaci dalšího kolegu, Johna Steelea. Tak došlo k tomu, že první z tzv. parkinson-plus syndromů se dnes kromě popisného názvu a zkratky (Progressive Supranuclear Palsy, PSP) nazývá nemocí Steele-Richardson-Olszewski [7,8]. Jerzy Olszewski byl patolog, který poprvé popsal dnes již charakteristický obraz PSP; tehdy pochopitelně bez zmínky o patologické agregaci tau proteinů. Je však otázka, které z podob nemoci toto jméno náleží, neboť následující vývoj poznání přinesl (před asi šesti lety) další rozdělení nozologické jednotky PSP na tzv. PSP Richardsonova typu a PSP parkinsonského typu, a o dva roky později byl přidán další fenotyp, tzv. pure akinesia with gait freezing [9]. Musíme zde však uvést, že John Steele na posledním světovém neurologickém kongresu sám navrhl, aby se porucha nadále klasifikovala jako jedna nozologická jednotka a aby se jmenovala Richardsonova nemoc (obr. 1) [10].

Multisystémová atrofie (MSA)

Další v řadě bylo onemocnění, které kombinovalo příznaky parkinsonizmu s autonomní dysfunkcí a mozečkovým a pyramidovým postižením. Porucha s dominantní autonomní symptomatikou byla již od poloviny 50. let nazývána Shy-Dragerovým syndromem, aniž kdy kdo podrobněji zkoumal bližší charakteristiky a kombinaci parkinsonských symptomů v rámci tohoto onemocněním [11]. Až v roce 1989 Nial Quinn dal této poruše název multisystémová atrofie a postuloval klinická kritéria tohoto onemocnění [12]. Pokrok však i v této době šel pomalu: v Čechách byla autoritami existence této nemoci zpochybňována ještě i po jejím prvním českém popisu v roce 1996 [13]. Za zhruba 20 let, která uplynula od prvního kompletního popisu onemocnění, diferenciace pokračovala. Quinnova původní kritéria jsou považována za obsolentní a nemoc je nyní popisována ve dvou variantách, tzv. MSA-C („cerebellar“) a MSA-P („parkinsonian“). Toto spíše arbitrární rozdělení je reflexí poměrně velkého počtu klinickopatologicky korelovaných případů, kdy typická patologie, totiž argyrofilní oligodendrogliální cytoplazmatické inkluze, byly nalezeny u případů s výrazně odlišným klinickým fenotypem (obr. 3) [14]. Rozdělením na fenotypy MSA-C a MSA-P jako bychom se obloukem vraceli do minulosti: MSA-C svými klinickými projevy a dalšími charakteristikami odpovídá zhruba tomu, co bylo v minulosti označováno jako „olivopontocerebellární atrofie“, ať již typu Pierre-Marie-Foix-Alajouanine, Stewart-Holmes či jakékoliv jiné kombinace autorských jmen. MSA-P potom odpovídá spíše tomu, čemu se říkalo „striatonigral degeneration“, byť toto označení nebylo používáno déle než několik let [15]. Je potřeba zde zdůraznit, že i dnešní kritéria předpokládají prakticky intaktní kognitivní funkce jak u formy MSA-C, tak i u formy MSA-P.

Demence s Lewyho tělísky (DLBD) a Parkinsonova nemoc s demencí (PDD)

Diskuze o incidenci kognitivní poruchy nebo demence u Parkinsonovy nemoci trvá také zhruba 20 let. Původní názor totiž byl, že jen u menšiny pacientů, trpících idiopatickou Parkinsonovou nemocí, se vyvine kognitivní porucha nebo demence. Díky pokrokům v terapii a moderním dopaminergním preparátům, kterými jsou léčeni prakticky všichni pacienti, je přežití pacientů v posledních dekádách významně delší. Vyšlo tím najevo, že u řady z nich se s progresí nemoci vyvíjí i kognitivní deficit, což bylo reflektováno i v publikovaných studiích; při důkladnějším zkoumání větších kohort, které probíhalo zhruba od poloviny 90. let, bylo zjištěno, že až 50 % pacientů trpělo různě vyjádřeným kognitivním deficitem [16]. Toto procento bylo v textech publikovaných v průběhu posledních 10 let průběžně zvyšováno až na více než 90 %, než se nakonec na základě recentních epidemiologických studií ustálilo mezi 30–40 % [17–19]. Ale již v počátcích zkoumání větších kohort bylo patrné, že část těchto pacientů manifestuje distinktní fenotyp, který sdílí mnohé znaky s Alzheimerovou nemocí. Ve stejné době specialisté věnující se Alzheimerově nemoci, např. Laura Fratiglioni a její tým (jako první) popisovali až u 20 % pacientů s Alzheimerovou chorobou extrapyramidové příznaky upomínající nápadně na Parkinsonovu nemoc [20]. Zjištěné skutečnosti se staly podkladem (dodnes nekončící) diskuze, zda skutečně může existovat něco jako „alzheimerská varianta Parkinsonovy nemoci“ nebo „parkinsonská varianta Alzheimerovy nemoci“. Zároveň s touto diskuzí probíhaly klinickopatologické studie, které zjistily, že obě výše uvedené varianty neurodegenerativních onemocnění sdílejí společnou patologii, a to difuzní přítomnost Lewyho tělísek v kortexu i jiných oblastech šedé hmoty mozkové, a zároveň přítomnost neurofilamentových změn a amyloidových plak [21]. V roce 1996 potom Ian McKeith publikoval (dosud jediná) klinická diagnostická kritéria této nemoci, kterou nazval „diffuse Lewy body disease“, a které se dnes říká „Dementia with Lewy bodies (DLBD)“neboli česky „demence s Lewyho tě­-lísky“ [22].

Dnes již víme, že nejčastější fenotyp DLBD je parkinsonský, s absencí třesu. Od klasické Parkinsonovy nemoci (kromě absence třesu, která však může být i u Parkinsonovy nemoci) se odlišuje tím, že pacienti trpí zrakovými halucinacemi a poměrně brzy se u nich vyvine progredující kognitivní porucha, jež (většinou do dvou let) vede k invalidizující demenci. Dalším typickým znakem je vysoká senzitivita vůči neuroleptikům a některým antiemetikům (tietylperazin nebo metoklopramid), jejichž antidopaminergní a anticholinergní efekt může způsobit rozvoj katatonního stavu a vystupňovat svalovou rigiditu. Bohužel se demence s Lewyho tělísky fenotypicky příliš neodlišuje od Parkinsonovy nemoci s demencí (PDD), což je dodnes zdrojem diagnostické i klasifikační konfuze [23]. Existuje nepříliš zřetelná dělicí linie, která odlišuje demenci s Lewyho tělísky od Parkinsonovy nemoci na základě rychlosti, s jakou se vyvine kognitivní porucha na úrovni demence, v současnosti je uznávána arbitrární hranice 12 měsíců. V době ultrastrukturálních a genetických podkladů klasifikace chorobných stavů je to pochopitelně zcela nedostatečné kritérium, ale in vivo nic víc k dispozici není. Jednoznačná diagnostická kritéria Parkinsonovy nemoci s demencí v současnosti neexistují, a je tedy při diferenciální diagnóze nutno vycházet ze stále platných McKeithových kritérií DLBD z roku 1996.

Kortikobazální syndromy (CBS)

Jen krátkou dobu před Quinnovým popisem a definicí multisystémové atrofie se v literatuře začaly objevovat častější popisy pacientů, kteří trpěli parkinsonizmem s nápadným jednostranným postižením [24]. Klasická Parkinsonova nemoc sice většinou (nebo téměř vždy) začíná jako jednostranný syndrom, během prvních let průběhu nemoci ale dochází u naprosté většiny pacientů k symetrizaci, která sice nebývá dokonalá, ale (snad kromě třesu, jenž v řadě případů zůstává akcentovaný na jedné či druhé straně těla) postižení je na obou stranách těla přinejmenším srovnatelné. U popisovaných případů však významná lateralizace symptomů (nikoliv tedy stranová predilekce) zůstávala patrná po celou dobu průběhu jejich nemoci a s progresí se zvýrazňovala. Při bližším zkoumání a opakovaných vyšetřeních bylo záhy jasné, že u takto postižených pacientů je přítomna další porucha, jejíž příčinu je třeba hledat v lézi postihující identickou hemisféru, tj. tu, která odpovídá straně parkinsonského postižení. V rámci metaanalýzy kazuistik (tehdy celkem sedm) bylo zjištěno, že tato porucha byla lokalizována do oblasti mozkové kůry a že je pravděpodobně identická s poruchou, popsanou Rebeizem v roce 1967 po názvem „corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia“. K popisu syndromu byl tedy navržen termín kortikobazální degenerace [25]. Poruchou přídatnou k parkinsonizmu může být u tohoto onemocnění prakticky cokoli: myoklonus, poruchy symbolických funkcí, jako je řeč, porozumění řeči, psaní, čtení, pravolevá a prostorová orien­tace, může být přítomna porucha nazývaná „alien hand“, tj. syndrom cizí ruky, kdy si končetina „dělá prakticky, co chce“ nezávisle na vůli pacienta [26]. Kortikobazální degenerace je krásný příklad toho, jak konsekutivně dochází ke štěpení určitého parkinsonského fenotypu. V průběhu minulých 20 let bylo postupně zjištěno, že se jedná o další tzv. tauopatii a že je mnohem častější, než se zdálo; zároveň bylo při klinickopatologickém zkoumání zjištěno, že její fenotyp je více než variabilní, neboť dokáže imitovat prakticky jakýkoliv parkinsonský syndrom a je patrně nejčastější příčinou diagnostických omylů [27–29]. Korelační ultrastrukturální studie, publikované zcela recentně, navíc nasvědčují tomu, že kortikobazální degenerace je extrémně heterogenní jednotkou nejen v klinické, ale i v patologické podobě. V řadě případů pacienti jevili klinicky jasný obraz kortikobazální degenerace, nicméně post mortem byly zjištěny patologické změny odpovídající nejenom klasické CBD, ale i Alzheimerově nemoci, FTD nebo PSP. Je tudíž zřejmé, že z klinického obrazu nelze ani minimálně spolehlivě odhadnout charakter odpovídajících patologických změn [30]. Z toho důvodu je v dnešní době termín „kortikobazální degenerace“ rezervován až pro diagnózu patologickou, zatím co všechny klinické manifestace odpovídající původnímu označení CBD jsou souhrnně označovány jako kortikobazální syndromy [31].

Frontotemporální demence (FTD)

Ještě složitější je situace s tzv. frontotemporální demencí. Toto onemocnění bylo známo více než 100 let jako Pickova demence, a to podle autora prvního popisu onemocnění v roce 1892, dlouholetého přednosty německé neuropsychiatrické kliniky Karlo-Ferdinandovy univerzity v Praze Arnolda Picka, který se narodil ve Velkém Meziříčí jako syn uzenáře; potomci jeho bratra dodnes vyrábějí v Szegedu slavný Pick Szálami, Pickův uherák [32]. Pickova demence byla považována za jeden z typů presenilní demence, aniž se (a to po dobu celých sta let) uvažovalo o nějakém vztahu tohoto onemocnění k extrapyramidovému systému. Pick v podstatě popsal dvě různé manifestace onemocnění, jednu s převažujícími behaviorálními změnami a druhou s převažující poruchou řeči. Všiml si velmi často přítomné klinickoanatomické korelace obou forem s nápadnou atrofií frontálního nebo temporálního laloku [33]. Histologické abnormality související s Pickovou chorobou nepopsal Pick sám, ale až v roce 1911 Alois Alzheimer (obr. 4). Zhruba od 20. let minulého století se vžil a začal užívat epo­nym Pickova choroba, která byla považována za jednu klinickou entitu, v jejímž průběhu se rozlišovaly tři fáze: první s poruchami chování, druhá s fokálními symptomy v podobě afázie a třetí s generalizovanou demencí [34]. Nejprve Sanders v roce 1939 a následně Schenk v roce 1951 popsali manifestaci tohoto onemocnění ve velké německé rodině [35]. Dědičnost frontotemporální demence s vazbou na chromozom 17 však byla dokumentována až v roce 1994 [36]. Mezitím ovšem proběhla řada klinickopatologických studií, na základě jejichž výsledků prošla terminologie tohoto onemocnění několika fázemi. Od „demence frontálního typu“ [37] přes „frontální degeneraci“ [38] nebo „frontální degeneraci non-alzheimerovského typu“ [39] či „frontotemporální demenci“ až po současné označení. Dnes uznávané označení, vycházející jak z klinické manifestace, tak z klinicko-anatomicko-patologických korelací degenerativních změn, je FTLD (Frontotemporal Lobar Degeneration) s třemi subtypy: bvFTD – behaviorální varianta bez zjevného jazykového deficitu, sémantická demence (SD) a progresivní non-fluentní afázie, PNFA [40]. Na základě nejnovějších poznatků se však zdá, že ani toto označení nebude konečné [41].

„Neurodegenerative overlap syndrome“ a guamský parkinsonský komplex

Asi před 15 lety se začala častěji objevovat sdělení uvádějící, že někteří pacienti trpící frontotemporální demencí jeví i znaky parkinsonského fenotypu. U řady pacientů v takovém případě rozvoj symptomů FTLD předchází rozvoj kortikobazálního syndromu a vice versa a konečnou diagnózou patologickou je většinou CBD. O něco méně častěji se manifestuje současně s FTLD i PSP fenotyp [42]. Nicméně u řady pacientů manifestujících FTLD nejsou přítomny jen příznaky parkinsonské, ale i příznaky amyotrofické laterální sklerózy, dalšího neurodegenerativního onemocnění, které však ve své původní podobě postihuje především míchu. To už začalo být hodně zajímavé, a to pro nápadnou podobnost tohoto syndromu s tím, čemu se říká „lytico-bodig“ v chamorrštině, a tzv. guamský parkinsonský komplex v odborné literatuře. Jde o endemickou nemoc vyskytující se pouze na ostrově Guam v Marianách a na poloostrově Kii ostrova Kjúšú v Japonsku. Nemoc byla poprvé popsána španělskými misionáři před více než 200 lety (jde tedy o popis starší než Parkinsonův), a byla na uvedených místech poměrně (až velmi) často přítomna do 70. let minulého století, kdy její incidence začala pozvolna klesat. Nemoc byla charakteristická kombinací parkinsonizmu s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS) a progredující demencí. Příčina nemoci byla dlouho neznámá. Mluvilo se o pomalých virech apod., ale nakonec bylo s určitou pravděpodobností zjištěno, že příčinou nemoci může být chronická intoxikace, jež vzniká požíváním masa malých netopýrů (tzv. Mariana fruit bat), kteří se téměř výlučně živí šťávou z cyka­sových plodů (obr. 5). A právě tato šťáva obsahuje specifický neurotoxin, který způsobuje pozvolné odumírání a zánik určitých nervových buněk [43]. Tím se dostáváme obloukem k osobě Johna Steelea, protože právě on to byl, kdo se se svým týmem dopátral celého potravního řetězce, jenž může vést k rozvoji guamského parkinsonského komplexu (přestože i tato hypotéza je některými kolegy zpochybňována).

Jak velké tedy muselo být překvapení specialistů, kteří v posledních zhruba 15 letech opakovaně ve svých ordinacích ve Spojených státech i Evropě viděli pacienty, kteří se až neuvěřitelně nápadně podobali těm z ostrova Guam? Pacienti několik let léčeni pro klasickou Parkinsonovou nemoc, a náhle se u nich objevily příznaky amyotrofické laterální sklerózy a progredující demence? V první chvíli nebylo jasné, zda nejde o diagnostické omyly, ale skutečně se jednalo o pacienty, kteří nadále dobře odpovídali na léčbu L-DOPA, jejich demence progredovala a postupně přestali být schopni mluvit a polykat [44–46]. Tedy jasný obraz guamského parkinsonského komplexu, o kterém však Steele poměrně přesvědčivě tvrdí, že je exotoxického původu. Zatím medicínská záhada, jejíž vysvětlení dosud neexistuje a nemá smysl se pouštět do spekulací, neboť dat je v tuto chvíli relativně málo a musíme pečlivě zkoumat všechny okolnosti, než vyslovíme alespoň hypotézu. Je však jasné, že existuje další parkinsonský fenotyp, který se pro nedostatek trefnější terminologie v současnosti nazývá již před 15 lety použitým termínem „neurodegenerative overlap syndrome“, tedy syndrom překrývající se neurodegenerace [47].

Guadeloupský parkinsonizmus

Znalost guamského parkinsonského komplexu pravděpodobně způsobila, že bližší poznání a popis dalšího endemického atypického parkinsonského syndromu trval mnohem kratší dobu. Jedná se o tzv. guadeloupský parkinsonizmus, který kombinuje klasické parkinsonské příznaky a demenci, ve více než v polovině případů doplněné symptomy typickými spíše pro PSP, jako je posturální instabilita a pády, okohybné poruchy, dysartrie a patologické kožní reflexy [48]. Podobně jako u guamského komplexu i v případě guadeloupského parkinsonizmu byla hledána ekotoxická noxa. Názor se nakonec ustálil na tzv. charlotinkách („sourcrop“ ve francouzské kreolštině), plodech rostliny z čeledi Anonnaceae (Annona muricata), které jsou na ostrově hustě konzumovány (obr. 6). Bylo zjištěno, že obsahují specifický neurotoxin z třídy acetogeninů. Předpokládá se však nepochybná familiár­­ní susceptibilita, a to vzhledem k tomu, že prevalence onemocnění není nijak dramaticky vysoká, přičemž konzumaci zmíněných plodů se oddává téměř celá ostrovní populace [49].

Brait-Fahnova nemoc

Další extrémně vzácná koexistence parkinsonizmu a onemocnění motoneuronu v podobě ALS byla poprvé popsána před téměř 30 lety Kennethem Braitem a Stanley Fahnem [50,51] Na rozdíl od guamského parkinsonského komplexu s příznačnou demencí a na rozdíl od multisystémové atrofie s autonomními nebo cerebelárními projevy nedominují v tomto případě žádné další neurologické příznaky. Doposud byl ALS-parkinsonizmus (ALS-P nebo též „Brait-Fahn disease“) popsán u 42 pacientů, z nichž u téměř poloviny byla zaznamenána dobrá odpovídavost na L-DOPA [52–54]. Přesný patofyziologický mechanizmus nebyl jednoznačně objasněn, ale některé studie poukazují na překrývání obou jednotek nejen v rovině klinického obrazu, ale i ve výsledcích epidemiologických šetření, neurozobrazovacích vyšetření či patologických nálezů. Radioizotopové zobrazovací metody poukázaly na dopaminergní deficit u pacientů s ALS i bez známek parkinsonizmu [55]. Častější výskyt Parkinsonovy nemoci byl prokázán i u příbuzných pacientů s ALS [52]. Není překvapením, že u pacienta s typickou dopa-responzivní Parkinsonovou nemocí bez demence a bez známek onemocnění motoneuronu byla popsána těžká degenerace nigrálních neuronů, ale nikoli s přítomností Lewyho tělísek, nýbrž s patologickým nálezem shodným s ALS [56]. Obdobně je popsána degenerace nigrálních neuronů s Lewyho tělísky u pacientů se sporadickou ALS, ale bez jakýchkoliv parkinsonských příznaků [57]. Patologicky byla dokumentována u ALS-P současná přítomnost jak typického nálezu pro Parkinsonovu nemoc s Lewyho tělísky a degenerací dopaminergních neuronů, tak typického nálezu pro ALS s numerickou atrofií velkých motorických neuronů předních rohů míšních a nálezem eosinofilních granulárních inkluzí tzv. Buninových tělísek a inkluzí rea­gujících na ubikvitinová antiséra. Nálezy těchto studií naznačují, že amyotrofická laterální skleróza i Parkinsonova nemoc by mohly sdílet obdobné patogenetické mechanizmy, ale žádná společná mutace zatím popsána nebyla. Kromě ALS-P, multisystémové atrofie, guamského komplexu a FTLD-parkinsonizmus-amyotrofie vázané na chromozom 17 se onemocnění motoneuronu kombinované s parkinsonizmem nachází i u další neurodegenerativních onemocněních. Příkladem je primární laterální skleróza-parkinsonizmus nebo komplikovaná hereditární spastická paraparéza. U typu SPG10 a SPG11 je parkinsonizmus první manifestací onemocnění a až v pozdějším průběhu se přidávají příznaky postižení horního motoneuronu v podobě spastické paraplegie [50,54].

Spinocerebellární ataxie (SCA)

Nakonec je třeba se zmínit o parkinsonském fenotypu, který se manifestuje společně s dominantním mozečkovým syndromem. Tento obraz je charakteristický pro spinocerebellární ataxie, skupinu onemocnění, u nichž dochází k postupně progredující mozečkové degeneraci, postižení aferentních a eferentních spojení mozečku, zadních provazců míšních, případně pyramidové dráhy, pontinních jader a jiných částí CNS. V minulosti byly mozečkové degenerace velmi málo prozkoumanou oblastí, u níž výrazný pokrok nastal až v 90. letech minulého století v souvislosti s expanzí molekulární biologie a genetiky. Byla objevena řada genů zodpovědných za klinické příznaky, objevila se možnost stanovení přesné diagnózy a in-vivo lokalizace lokusu, chromozomu, genu a genového produktu. Spinocerebellární ataxie jsou charakterizovány širokým spektrem neurologických příznaků: kromě dominujících symptomů odpovídajících palleocerebellárnímu a neo­cerebellárnímu syndromu se mohou objevit extracerebellární příznaky, jako např. atrofie optiku, katarakta, spasticita, z poruch extrapyramidových především parkinsonizmus, ale také dystonie, myoklonus, třes, nebo chorea; s parkinsonizmem koexistují periferní neuropatie (typická je axonální neuropatie), sfinkterové poruchy, postižení kognitivních funkcí až charakteru demence, rozhodovacích procesů či epilepsie [58]. Dominantní je však u všech typů SCA postižení mozečku, struktury po dlouhá desetiletí opomíjené zejména ve vztahu ke kognitivním a non-motorickým funkcím [58–61]. Nejvíce prozkoumanou skupinou SCA jsou autozomálně dominantní SCA (AD-SCA), u nichž je v současné době registrováno 28 prokázaných genetických typů. Incidence se odhaduje na 3/100 000 a je zjevný rozdíl v geografické distribuci [62]. Klinická dia­gnóza specifických subtypů AD-SCA je ovšem významně komplikována výrazným překrýváním fenotypických příznaků mezi jednotlivými genotypy a výraznou variabilitou klinických příznaků v jednotlivých genotypech AD-SCA [63]. Velmi výrazný parkinsonský fenotyp se může objevit u SCA 2, SCA 3 (nejčastější AD-SCA v Evropě, velmi častá např. v Brazílii) či velmi vzácně se vyskytujících SCA 12 a SCA 21. Byly popsány abnormity při DaTSCAN („dopamine transporter imaging“) vyšetření s predominantním postižením presynaptické dopaminergní funkce u různých typů AD-SCA, např. SCA 2,3 [64]. Patologické studie prokázaly poměrně široké spektrum neurodegenerace: ztráty neuronů, atrofie a gliové změny v oblasti substantia nigra, nucleus caudatus, globus pallidus, putamen, nucleus subthalamicus, tedy prakticky všech jader extrapyramidového systému u řady typů AD-SCA (např. SCA 1,2,3,6,7,17, a dentato-rubro-pallido-luysiánské atrofie, tzv. DRPLA [62]. Recentně publikovaná práce zdůrazňuje přítomnost extrapyramidových příznaků a SCA 2 genotyp jako důležité negativní aspekty signifikantně zvyšující pády u pacientů s SCA [65]. U SCA s dominantním parkinsonským fenotypem dokonce dobře funguje dopaminergní léčba a v literatuře se objevují zmínky o symptomatickém účinku amantadinu u SCA3 nebo hluboké mozkové stimulace u SCA2 [66]. Spektrum diferenciální diagnostiky atypických parkinsonských syndromů rozšiřuje (a pochopitelně komplikuje) syndrom fragilního chromozomu X s tremorem/ataxií (FXTAS), který je vázán na dospělý věk a může se projevit kromě tremoru, ataktické chůze, autonomní dysfunkce a neuropatií také atypickým parkinsonským syndromem a demencí [67].

Závěr

Medicína je v zásadě biologická věda a jako ostatní biologické vědy i ona se rozvíjí na základě dalšího poznání ultrastrukturální morfologie a jejích souvislostí. I vývoj poznání parkinsonské neurodegenerace v posledních 100 letech je v podstatě reflexí zlepšeného klinického pozorování déle přežívajících pacientů a rozmachu morfologických a genetických metod. Dnešní Parkinsonova nemoc je prostě jinou nemocí než nemoc, kterou popsal James Parkinson, a dnešní parkinsonský fenotyp, ať už je jakéhokoliv druhu, je ze všeho nejvíce věrným odrazem progredující neurodegenerace. Ta může mít přímou, kaudokraniální progresi, kdy je degenerativním procesem zachvacována postupně další a další část mozku ve směru od mozkového kmene k hemisférám. Potom se onemocnění bude lékařům a okolí jevit jako nemoc velmi blízká Parkinsonovu popisu. Jakákoliv „odbočka“ z této relativně přímé cesty neurodegenerace však bude příčinou toho, že se rozvine jiný fenotyp než onen klasický. Vyvine se některý z výše popsaných fenotypů, které pro nedostatek lepší terminologie nazýváme „atypické“ a které v současnosti klinicky pouze nedokonale charakterizujeme za pomoci (bez výjimky) obsolentních a většinou prakticky nepoužitelných klinických diagnostických kritérií (přílohy 1–9) [68–73].

Bližší (a doufejme že skutečné) vztahy mezi klasickým obrazem onemocnění a obrazy atypickými a mezi charakterem a místem neurodegenerace zatím mapujeme [74]; do jaké míry se na klinickém fenotypu projevuje dominantní typ neurodegenerace, tj. tauopatie nebo alfa-synukleinopatie a jejich vzájemný poměr či překrývání, je v současné době jen luštěnou záhadou [75].

Poděkování

Práce byla podpořena grantovým projektem IGA UP LF_2011_012 a grantem IGA MZ ČR NT12221-5 (K. Farníková, P. Kaňovský).

MUDr. Kateřina Farníková

Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: katmen@centrum.cz

Přijato k recenzi: 28. 2. 2011

Přijato do tisku: 27. 6. 2011