Mnohočetné extraneurální metastázy anaplastického astrocytomu –  kazuistika

Súhrn

Metastazování mimo centrální nervový systém je u nitrolebečních tumorů extrémně řídkou komplikací, proto je tato možnost v klinické praxi poměrně často opomíjena. Nejvíce tvoří metastázy gliomy vysokého stupně malignity (high‑grade gliomy). Metastázy se objevují nejčastěji v plicích a/ nebo v pleuře, dále sestupně v lymfatických uzlinách, kostech, játrech, méně pak i v dalších orgánech (ledviny, nadledviny, pankreas, slezina, srdce, kůže). Vyšší výskyt metastáz je dáván do souvislosti s prodělaným neurochirurgickým operačním výkonem. V tomto sdělení prezentujeme případ nemocné s anaplastickým astrocytomem, u které se objevily plicní metastázy s klinickými příznaky postižení plicního parenchymu, definitivně potvrzené pitvou, kdy byly zjištěny také další metastázy v játrech, nadledvině a bederních obratlech.

Klíčová slova:
extraneurální metastázy – anaplastický astrocytom – neurochirurgie – chemoterapie – radioterapie

Podpořeno MZ ČR – RVO (Fakultní nemocnice Plzeň – FNPl, 00669806).

Úvod

Extraneurální metastazování nitrolebečních tumorů je velmi vzácná, avšak popisovaná skutečnost. V současnosti je dokumentováno přibližně 300 případů. První takový případ byl popsán roku 1928 Davisem [1], v českém písemnictví roku 1950 Šiklem [2]. Můžeme najít zmínky o extraneurálním metastazování meningeomů, gliomů, hypofyzárních nádorů, meduloblastomů, papilomů choroidálního plexu, pinealomů a dalších nádorů. Nejvíce případů extraneurálních metastáz bylo popsáno u nemocných s maligními (high‑grade) gliomy, což je částečně dáno i faktem, že glioblastom je vůbec nejčastější intrakraniální tumor. Ze všech metastáz nitrolebečních tumorů se 41,4 % vyskytlo u multiformního glioblastomu, u anaplastického astrocytomu 10,3 % a u anaplastického oligodendrogliomu 5,25 % [3]. Nejčastějším místem metastazování high‑grade gliomů jsou plíce a/ nebo pleura (60 %), následují lymfatické uzliny (51 %) především v krční oblasti, kosti (31 %) s maximem postižení v obratlových tělech, a játra (22 %) [4]. Popsány jsou ale také případy postižení ledvin, nadledvinek, pankreatu, sleziny, srdce a kůže [4– 6]. Nejhojněji se metastázy vyskytují u nemocných po prodělaném intrakraniálním operačním výkonu [7].

Kazuistika

Třiačtyřicetiletá žena dosud vážněji nestonající, pociťovala měsíc bolesti hlavy s maximem v zátylku, s propagací do krku a do pravého ucha. V objektivním neurologickém nálezu byla naznačena centrální paréza nervus facialis vlevo a vyšší reflexy na levostranných končetinách. Magnetická rezonance (MR) mozku zobrazila frontodorzálně vpravo solitárně‑cystické ložisko, široce přisedlé k mozkovým plenám, s kolaterálním edémem, sytící se po podání kontrastní látky, velikosti 49 × 42 × 30 mm (obr. 1). Doplněná funkční MR ukázala centrální krajinu vzdálenou 5 mm od dorzálního okraje kolaterálního edému (obr. 2). Bylo vysloveno podezření na gliový tumor.

Nemocná podstoupila operační výkon –  navigovanou resekci tumoru s peroperačním elektrofyziologickým monitoringem (zvrat fáze, kortikální stimulace). Peroperační bio­psie z tumoru prokázala anaplastický astrocytom, který byl potvrzen i definitivními histopatologickými preparáty (obr. 3). Kontrolní magnetická rezonance provedená první den po operaci nezobrazila reziduum tumoru. Z hlediska zobrazovacích metod bylo odstranění tumoru radikální.

Pooperační průběh byl bez komplikací, rána se zhojila per primam intentionem. Nemocná byla propuštěna do domácí péče 12. pooperační den s normálním neurologickým nálezem.

Následovalo zevní radikální ozáření lůžka tumoru na lineárním urychlovači (referenční dávka 60 Gy) a nemocné byla též podána konkomitantně chemoterapie (temozolomid 75 mg/ m², tj. v dávce 140 mg perorálně denně po celou dobu ozařování).

Kontrolní MR mozku po šesti měsících od operace nevykazovala známky recidivy nádoru, ztluštělé a sytící se pleny mozkové byly hodnoceny jako pooperační změny (obr. 4).

Sedm měsíců po operaci se u nemocné objevily bolesti hlavy při pobytu venku, subfebrilie, dominantním příznakem byl neustupující dráždivý kašel. Byla provedena počítačová tomografie (CT) plic s nálezem pokročilého postižení intersticia. Na základě zobrazení se nedalo jednoznačně rozlišit mezi nespecifickou intersticiální pneumonií, plicní fibrózou a karcinomatózní lymfangiopatií. Funkční vyšetření plic prokázalo těžkou ventilační poruchu restrikčního typu. Nemocná byla přijata k hospitalizaci s plánovaným dovyšetřením. Její stav se však začal velmi rychle horšit až do obrazu respirační insuficience, musela být zahájena umělá plicní ventilace. Bylo doplněno CT mozku s kontrastní látkou, které zobrazilo ložisko v mozkových plenách nad původní resekcí, propagující se přes otvory kraniotomie do měkkých pokrývek lebečních (obr. 5). Nativní CT břicha zjistilo ascites v peritoneální dutině. V dalším průběhu byla provedena plicní bio­psie, která prokázala masivní infiltraci plicního parenchymu a pleury buňkami charakteru maligního metastatického tumoru, jež vykazovaly histopatologické znaky metastáz anaplastického astrocytomu. Byla indikována symptomatická terapie a nemocná 12. den od přijetí do nemocnice zemřela.

Pitva prokázala recidivu mozkového tumoru v oblasti předchozí operace v mozkových plenách a podkoží (obr. 6), ve vlastní mozkové tkáni se recidiva neprokázala. Dále byly zjištěny metastázy maligního gliomu v obou plicích (obr. 7) včetně nádorové lymfangiopatie, v játrech, v nadledvině a v bederních obratlech (obr. 8).

Diskuze

Zatímco intracerebrální metastázy nejsou u vysokostupňových gliomů ničím neobvyklým, vznik systémových metastáz je extrémně vzácný. Teorií, proč se tyto metastázy vyskytují tak zřídka, existuje několik. Jednou z nich byla dříve uváděná neschopnost gliových buněk přežívat v cizorodém, tj. extrakraniálním prostředí. Tato teorie však byla opakovaně vyvrácena experimenty, kdy byly buňky maligního gliomu implantovány do pleurální a peritoneální dutiny [8] či subkutánně [9,10], kde přežívaly a byly schopny růstu. Za další překážku metastazování se považuje předpokládaná nepřítomnost lymfatických cév v mozku, ně­kte­ré studie však podporují názor, že lymfatické cévy CNS existují [11]. Dalším uváděným důvodem je tenkost a poddajnost stěny intracerebrálních žil, které nedovolí penetraci tumoru, a konečně i krátká doba přežívání nemocných s high‑grade gliomem. Průměrná doba přežití je 8– 15 měsíců u nemocných s nově dia­gnostikovaným glioblastomem, 24– 36 měsíců u nemocných s anaplastickým astrocytomem a 60 měsíců u nemocných s anaplastickým oligodendrogliomem [12].

Výskyt extraneurálních metastáz je odhadován na pouhých 0,44– 2 % všech pacientů s vysokostupňovým gliomem [5]. Ne všechna v literatuře zaznamenaná pozorování jsou však spolehlivá a dokonale dokumentovaná. Většina autorů při popisu extraneurálního rozsevu mozkového nádoru respektuje Weissova kritéria [13]:

1. Musí jít o histologicky prokázaný primární nádor centrální nervové soustavy.
2. Klinický průběh musí dokazovat, že počáteční příznaky byly způsobeny tímto nádorem.
3. Musí být provedena úplná pitva, aby poskytla jistotu, že není nikde jiný primární tumor.
4. Morfologie primárního nádoru centrální nervové soustavy a metastázy musí být identická.

V námi popisovaném případě byla splněna všechna tato kritéria.

Ley et al [14] dělí metastázy maligních gliomů na blízké a vzdálené. Podle tohoto dělení je do blízkých počítána lebka, pericranium a měkké tkáně hlavy a krku, do vzdálených pak plíce, kosti, lymfatické uzliny mediastina a hilu plic, játra, ledviny, pankreas, nadledviny, slezina, kůže a srdce. U naší nemocné se vyskytly metastázy jak blízké (mozkové pleny, podkoží hlavy), tak vzdálené (plíce, lymfatické uzliny, játra, nadledviny, bederní obratle).

Postižení plic se ukazuje jako prognostický faktor pro mimořádně špatný výsledný klinický stav [8]. V našem případě se rovněž jednalo o metastatické postižení plic, které bylo navíc symptomatické a klinicky dominantní. V porovnání s histopatologickými nálezy při pitvách je výskyt symptomatických metastáz sporadický [15].

Z dostupných pozorování vyplývá, že metastázy jsou častější u mladších pacientů (průměrný věk 45 let). Jsou též dokumentovány případy vzniku těchto metastáz v souvislosti s mutací genu p53 a amplifikací epidermálního růstového faktoru (EGFR). U naší nemocné genetické vyšetření provedeno nebylo.

Základní léčebný přístup u nemocných s high‑grade gliomem by měl být neurochirurgický zákrok –  maximálně radikální resekce tumoru. Radikalita výkonu je rozhodující prognostický faktor [16]. Radikalitu resekce zvyšuje použití fluorescenčního zobrazení nádorové tkáně 5- aminolevulovou kyselinou (5- ALA resekce) [17].

Bezpečnost operace nádorů uložených v blízkosti elokventních oblastí umožňuje použít technologie, jako jsou funkční magnetická rezonance, traktografie, fluorescenční zobrazení nádorové tkáně, navigace a peroperační elektrofyziologický monitoring. V našem případě vzhledem k lokalizaci nádoru v blízkosti motorické krajiny byl využit peroperační elektrofyziologický monitoring. U nádorů lokalizovaných v řečové oblasti lze také použít techniku awake surgery –  probuzení nemocného během operace se sledováním řeči. Tato technika u naší nemocné vzhledem k lokalizaci tumoru v nedominantní hemisféře využita nebyla. Pro volbu další léčebné strategie je rozhodující histologické ověření nádoru. Tato strategie by měla být ideálně řešena multidisciplinárním týmem ve složení neurochirurg, onkolog, neurolog. Současný léčebný standard je maximálně možná resekce tumoru následovaná konkomitantní chemoterapií (temozolomid) a radioterapií (obvyklá totální referenční dávka 60 Gy). I v případě neradikálně odstraněných nebo inoperabilních tumorů je možná konkomitantní radiochemoterapie v potenciaci s temozolomidem následovaná monoterapií temozolomidem až do progrese onemocnění. V našem případě pacientka prodělala radikální resekci tumoru s následující konkomitantní radiochemoterapií v potenciaci s temozolomidem, tedy standardní léčebný postup.

Třebaže operační výkon prodlužuje dobu přežití nemocných, je také spojen s vyšším rizikem výskytu metastáz –  chirurgický zákrok totiž pravděpodobně poruší „bio­logickou bariéru“, a umožní tak šíření nádoru [18]. Inkompletní uzávěr dura mater či kostní defekty mohou umožnit přímou komunikaci mezi maligními buňkami tumoru a extrameningeálními cévami a lymfatickými cestami. Dle Pasquiera et al [6] negativní tlak v cévách otevřených během operace může způsobit aspiraci nádorových buněk s následným šířením hematogenní cestou. Gyepes et al [19] tvrdí, že nádorové buňky mohou poměrně snadno proniknout křehkou cévní stěnou během pooperačního hojení. Opakovaný operační výkon riziko vzniku metastáz dále zvyšuje. Známá je též souvislost metastazování se zavedením ventrikuloperitoneálního shuntu [4,6], tento zákrok je proto u nemocných s maligním nitrolebečním tumorem kontraindikován.

Spontánně vzniklé metastázy (bez předchozího operačního výkonu) jsou podstatně méně časté a jejich vznik je vysvětlován třemi možnými situacemi:

• infiltrací tumorózní tkáně skrz perivaskulární a durální prostor,
• drenáží mozkomíšního moku do extrakraniální tkáně podél durální membrány kraniálních a spinálních nervů [20],
• prorůstáním tumoru skrz meningeální žíly, lymfatické kanálky nebo přímo defektem v dura mater [20], tumory uložené v temporálním laloku jsou dokonce schopny destruovat kost [21].

Závěr

Každý zaznamenaný případ výskytu extrakraniálních, potažmo extraneurálních metastáz těchto tumorů je nejen atraktivní z hlediska kazuistického, ale může nás posunout dál v pochopení principů tohoto vzácného a zatím ne zcela objasněného jevu. Námi prezentovaný případ byl zajímavý jak četností systémů zasažených metastázami, tak také tím, že se nejednalo o gliový nádor nejvyššího stupně malignity, ale o grade III –  anaplastický astrocytom, který zapříčinil takto rozsáhlé metastatické postižení.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Jolana Hommerová

Neurologická klinika

LF UK a FN Plzeň

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: hommerovaj@fnplzen.cz

Přijato k recenzi: 4. 6. 2013

Přijato do tisku: 18. 7. 2013