Je dlouhodobá disabilita u roztroušené sklerózy spojena s difuzní mozkovou patologií nezávislou na relapsech?

Súhrn

Tradiční chápání rozvoje disability je u roztroušené sklerózy spojeno s představou, že disabilita je výsledkem akumulace proběhlých relapsů. Nové poznatky ukazují, že k disabilitě mohou vést i změny spojené s difuzní mozkovou patologií. Ta je výsledkem zánětlivých a neurodegenerativních změn v normálně vypadající bílé hmotě. Článek se pokouší odpovědět na otázky spojené s imunopatologickými a morfologickými změnami centrálního nervového systému,které vedou k trvalé disabilitě.

Klíčová slova:
roztroušená skleróza – relaps – disabilita – difuzní mozková patologie

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je nejčastější invalidizující neurologické onemocnění u lidí v produktivním věku. Autoimunitní proces je namířen proti myelinu a axonům, významnou roli má v patogenezi neurodegenerace s axonální ztrátou [1]. RS je v klinických projevech i ve své imunopatogenezi natolik heterogenní, že se v současné době považuje za komplex několika nemocí [2].

O roli chronického autoimunitního zánětu v patogenezi RS není pochyb. Zánětlivá ložiska jsou v bílé hmotě mozku a míchy lokalizována převážně perivaskulárně. V akutní fázi jsou bohatě celularizována, s hlavním podílem T autoreaktivních buněk, jejichž subpopulace za pomoci makrofágů a některých cytokinů způsobují demyelinizaci a axonální ztrátu. Důsledkem těchto pochodů je gliová jizva. B lymfocyty usídlené ve folikulárních centrech na meningách nejen stimulují T lymfocyty, ale produkují autoprotilátky, které aktivují komplement, jenž se podílí na zánětu a demyelinizaci [3].

O tom, že zánětlivé léze nejsou lokalizovány pouze v bílé hmotě, ale i v mozkové kůře a podkorové šedi, byly opakovaně podány důkazy jednak zobrazovacími metodami, ale i histopatologicky [4]. Navíc zánětlivé změny probíhají i v normálně vypadající bílé hmotě (Normally Appearing White Matter, NAWM) [5]. V patogenezi RS se uplatňuje i postižení oligodendrocytů [6].

U sekundárně progresivní fáze onemocnění se zánětlivé procesy minimalizují do té míry, že protizánětlivé léky jsou téměř neúčinné. Zcela specifická je situace u primárně progresivní formy RS. Zánětlivá reakce je izolována za hematoencefalickou bariérou. Významnou roli hraje oxidativní stres, který vede k poškození mitochondrií, což může navodit indukci demyelinizace a neurodegenerace zejména prostřednictvím mikroglie [7].

Relaps je definován jako manifestace neurologických příznaků trvající nejméně 24 hod, bez projevů virózy nebo teploty, s odstupem nejméně jednoho měsíce. Je zřejmé, že neurodegenerativní změny jsou patrné již v časných fázích relaps remitující roztroušené sklerózy (RR RS). Postupem doby pak převažují nad změnami zánětlivými procesy spojené s axonální ztrátou, které jsou patrné pomocí zobrazovacích metod v podobě korové a periventrikulární atrofie. Snižuje se mozková parenchymální frakce (BPF) nejlépe znázorněna volumometrií, např. v oblasti corpus callosum [8]. Relaps remitující RS (RR RS) ve většině případů zanechává neurologický deficit, který často koreluje s lokalizací akutní léze. Řada těchto deficitů se sumuje ve výsledné neurologické postižení, které ve svém důsledku ústí v dlouhodobou disabilitu [9]. Do jaké míry může být důsledkem difuzní mozkové patologie? Může tato disabilita dokonce probíhat nezávisle na relapsech?

Relapsy a dlouhodobá disabilita

Relapsy jsou nejtypičtější klinický projevem RR RS. Typické relapsy v určitých anatomických lokalizacích jsou pro zkušené lékaře dostačující pro stanovení diagnózy RS. I když relapsy jsou diagnosticky užitečné a mohou vyústit v přechodnou nebo dokonce trvalou ztrátu funkce, progresivní trvalá disabilita je rozhodující pro medicínské, ekonomické a sociální dopady RS. Více než 80 % pacientů po počáteční RR fázi dospěje do sekundárně progredující formy RS (SP RS) [10, 11]. Z

ávislost mezi kumulací relapsů, začátkem sekundární progrese a narůstající disabilitou je velmi důležitá pro klinickou praxi. Potlačení relapsů a jejich korelátu na magnetické rezonanci (MR) (nové léze v T1 vážených obrazech a sekvencích FLAIR, nebo gadolinium enhancující léze) byly hlavními cíli klinických studií při hodnocení účinku léčby. Přesvědčení, že disabilita je důsledkem předchozích exacerbací, je velmi rozšířené. Stupňovité zhoršení, typické pro neuromyelitis optica a velmi časnou fázi RR RS, není přesvědčivě dokumentováno u dlouhodobého průběhu onemocnění [12].

Biologické mechanizmy, které vedou k exacerbaci RS, jsou pravděpodobně odlišné od těch, které vedou k trvalé disabilitě [13–15]. Rozpor mezi léčebným ovlivněním frekvence relapsů a účinkem na progresi disability ukázaly již první klinické studie s interferonem beta [16–20]. Podobnou disproporci prokázaly i další studie, např. s alemtuzumabem a laquinomidem [21,22].

Řada prací se zabývá prediktivními faktory, které sledují počet časných relapsů v souvislosti s dlouhodobou disabilitou [23,24]. Horší prognózu měli pacienti, kteří měli častější relapsy během prvních 2–5 let onemocnění [24–26], a kteří měli kratší období mezi atakami v prvních dvou letech [27].

U primárně progresivní RS (PP RS) a progresivně relabující RS (PR RS) opakované relapsy nemají vliv na dlouhodobé postižení [28]. Rychlost progrese SP fáze onemocnění není závislá na předchozím průběhu choroby [23].

Difuzní mozková patologie

Oproti fokálním patologickým projevům RS, které jsou na MR morfologicky zjevné, jsou difuzní změny mnohem hůře postižitelné. „Magnetization Transfer Ratio“ (MTR), nekonvenční MR technika může ale detekovat difuzní axonální poškození NAWM u pacientů v raných fázích RS, s nízkým počtem a objemem lézí bílé hmoty [29]. Klinické projevy, např. korové demyelinizace, jejímž klinickým korelátem jsou mimo jiné i kognitivní poruchy, nebývají asociovány s relapsem onemocnění [30]. Důležité informace přináší magnetorezonanční spektroskopie (MRS). O difuzním postižení bílé hmoty u pacientů s RS svědčí snížení poměru N-acetylaspartátu a kreatininu [31]. Difuzní patologické změny jsou patrné u pacientů s RS v podobě aktivovaných astrocytů a mikroglie [32,33]. Aktivované astrocyty mohou způsobit poruchu axonálního energetického metabolizmu. Důsledkem je difuzní axonální degenerace bílé hmoty centrálního nervového systému (CNS) [34,35]. Axonální denzita, tzv. NAWM v oblasti corpus callosum a míchy je snížena o 12–45 % proti zdravým subjektům již v prvních letech onemocnění [36]. Recentní studie u pacientů s RS v počínajících fázích onemocnění s nízkým stupněm EDSS (průměrné trvání nemoci 2,3 roky, průměrné EDSS 1,4) vypovídají o difuzní astrocytární aktivaci během raných fází choroby v rámci klinické remise. Markery astrogliózy (kreatinin, myoinositol a cholin) jsou signifikantně zvýšeny [37]. V časných fázích onemocnění bylo též pozorováno snížení hladiny těžkých řetězců neurofilament [38].

Diskuze

O vlivu relapsů na dlouhodobou disabilitu se vedou četné polemiky. Argumenty zastánců názoru, že disabilita je důsledek akumulace předchozích relapsů, se opírají o fakt, že relapsy jsou dobře definované a kvantifikované pomocí EDSS (Expanded Disability Status Scale) a většinou korelují s fokálními lézemi na MR [39].

Studie MAGNIMS (MAGNetic resonance Imaging in MS) prokázala vysoce prediktivní hodnotu stupně mozkové atrofie a objemu lézí na MR na rozvoj dlouhodobé disability [40]. Dvacetiletá data z Queen Square University svědčí o tom, že objem lézí na MR a jejich změny v časných stadiích nemoci korelují s dlouhodobou disabilitou. Objem lézí je třikrát větší u pacientů s rozvojem SP RS než u těch, u nichž se SP forma nerozvine [41].

Oproti těmto faktům existuje řada důkazů, které svědčí pro rozvoj disability nezávisle na tíži a frekvenci předchozích relapsů [42,43]. Tremlett et al prokázali, že relapsy v prvních pěti letech onemocnění měly vliv na progresi onemocnění jen krátkodobě. Dlouhodobá progrese byla relapsy ovlivněna rovněž jen minimálně, a to ještě před nástupem sekundární progrese [44]. Jiná práce zdůrazňuje rozpor mezi časnými zánětlivými změnami a začátkem progresivní fáze choroby. Frekvence relapsů nijak nepredikuje rychlost progrese [45]. Z velmi dobře známého klinicko- radiologického paradoxu plyne, že tíže a progrese klinického postižení nemusí odpovídat celkem bezvýznamnému radiologickému nálezu a naopak [46].

Je tedy zřejmé, že difuzní postižení CNS hraje v patogenezi RS důležitou roli bez ohledu na frekvenci a tíži klinických relapsů již v počátečních fázích choroby. Poměrné zastoupení imunopatologických a morfologických změn u RR a SOP RS je patrné z obr. 1.

Závěr

Zatímco RR RS je klasicky chápána jako autoimunitní zánětlivé onemocnění CNS charakterizované fokálními demyelinizačními změnami v bílé hmotě, existují důkazy přítomnosti difuzních změn NAWM již v časných fázích RR RS.

Difuzní poškození CNS u pacientů s RR RS se signifikantně podílí na rozvoji permanentní disability.

Zdá se, že existují dvě nezávislé cesty vedoucí k disabilitě:

1. Periferní, T buňkami zprostředkované pochody, odpovědné za tvorbu makroskopických lézí a fokální poškození tkáně.
2. Alternativní buněčné cesty vedoucí k difuznímu poškození NAWM bez závislosti na předchozích relapsech.

Další výzkum může blíže objasnit mechanizmy, jež vedou k poškození mozkového parenchymu. Snahou je vývoj léků, které by mohly tyto děje zpomalit, či dokonce potlačit.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 31. 5. 2013

Přijato do tisku: 9. 8. 2013

MUDr. Jiří Piťha

MS Centrum Teplice

Neurologické oddělení Krajská zdravotní, a.s. –

Nemocnice Teplice o.z.

Duchcovská 53

415 29 Teplice

e-mail: pithaj@seznam.cz