Pyridoxin dependentní epilepsie – kazuistiky

Súhrn

Pyridoxin dependentní epilepsie je autozomálně recesivně dědičné onemocnění, které se prenatálně, neonatálně a v časném dětství do 3 let projevuje farmakorezistentními epileptickými záchvaty. Jde o dědičné poruchy metabolizmu pyridoxinu asociované s mutacemi v genech ALDH7A1 nebo ALDH4A1. Pyridoxin dependentní epilepsie jsou úspěšně léčitelné vysokými dávkami pyridoxinu. Diagnostika je založena na genetickém a biochemickém vyšetření. Prezentovány jsou kazuistiky tři pacientů s typickým průběhem pyridoxin dependentní epilepsie a geneticky potvrzenou mutací v ALDH7A1 genu.

Klíčová slova:
pyridoxin – pyridoxal-fosfát – pyridoxin dependentní epilepsie – pyridoxin dependentní záchvaty

Úvod

Pyridoxin dependentní epilepsie (PDE) jsou autozomálně recesivně dědičná onemocnění, která se projevují farmakorezistentními epileptickými záchvaty prenatálně, neonatálně a v časném dětství do 3 let věku. Jde o poruchy metabolizmu pyridoxinu asociované s mutacemi v genech ALDH7A1 nebo ALDH4A1. Incidence se uvádí v rozmezí 1 : 276 000– 1 : 100 000.

Patofyziologie

Pyridoxin je (vedle pyridoxalu a pyridoxaminu) součástí komplexu vitaminu B6. Všechny tyto látky, společně se svými fosfáty, se účastní metabolizmu aminokyselin a sacharidů. Všechny formy vitaminu B6 se vyskytují v potravě a jsou vstřebávány ze střeva. Aktivní formou tohoto vitaminu je pyridoxal-5-fosfát, důležitý kofaktor enzymů.

PDE jsou podmíněny defektem enzymu α-AASA dehydrogenázy (semialdehyd kyseliny α-aminoadipové dehydrogenáza), který je způsoben mutacemi v genu ALDH7A1/ antikvitin. α-AASA dehydrogenáza se zúčastňuje degradace lysinu v mozku: odbourává meziprodukty P6C (piperidin-6-karboxylát) a α-AASA (semialdehyd kyseliny α-aminoadipové) na kyselinu α-aminoadipovou. Při defektu α-AASA dehydrogenázy se v mozku kumuluje P6C, který inaktivuje pyridoxalfosfát. Ve zvýšené míře se tvoří i kyselina pipekolová, která působí jako modulátor kyseliny γ-aminomáselná (GABA).

Podtypem PDE je hyperprolinemie typu II –  porucha podmíněná defektem enzymu pyrrolin-5-karboxylát dehydrogenázy, který zabezpečuje konverzi P5C (pyrrolin-5-karboxylát) –  přes semialdehyd kyseliny glutamové –  na glutamát. Tento enzymový defekt je způsoben mutacemi v genu ALDH4A1.

Chybná degradace lysinu, event. prolinu tedy vede ke kumulaci meziproduktů metabolických drah, které následně inaktivují pyridoxal-fosfát. Tento funkční deficit pyridoxal-fosfátu je možné překonat vysokými dávkami pyridoxinu (ze kterého následně pyridoxal-fosfát vzniká).

Klinický obraz

Pyridoxin dependentní záchvaty (PDS) se v typickém případu projevují jako paroxysmy generalizovaných tonicko-klonických křečí, často prolongovaných, výjimkou není status epilepticus. Vzácněji jsou popisovány paroxysmy atonické, myoklonické a infantilní spazmy. K přidruženým příznakům patří psychomotorická retardace, retardace expresivní složky řeči, iritabilita, obstrukční gastrointestinální příznaky a syndrom dechové tísně.

Lze odlišit dvě formy PDE: klasickou formu a atypickou formu.

Klasická forma PDE

V „klasickém“ případě se PDS objevují již v prvních hodinách po narození. Anamnesticky lze v některých případech zjistit i intrauterinní výskyt záchvatů od pátého měsíce gestace (vnímání klonických trhavých pohybů plodu v trvání 5– 15 min). Intrauterinní záchvaty často vedou k hypoxii plodu, což v perinatálním období může vést k chybné diagnóze post-hypoxických křečí. Typickým znakem je rezistence na terapii běžnými antiepileptiky (AEDs) a rychlá odpověď na parenterální podání pyridoxinu intravenózně (i.v.) nebo intramuskulárně [1,2].

Atypická forma PDE

V „atypickém“ případě se pyridoxinová dependence projeví později, většinou kolem 18 měsíců věku (vzácněji až kolem 3 let věku). V neonatálním období diagnostiku komplikuje pozitivní efekt AEDs (nejčastěji fenobarbitalu), který se však postupně vytrácí. Pyridoxinový test provedený v tomto období bývá obvykle negativní. U dětí s refrakterními záchvaty do 18 měsíců (resp. až do 3 let věku) je proto vždy potřeba myslet na PDE a pyridoxinový test zopakovat [1,2].

Kritéria pyridoxinové dependence [1,3,4]:

• pozitivní pyridoxinový test –  přerušení záchvatu po parenterálním podání pyridoxinu,
• kompletní kontrola nad záchvaty při monoterapii pyridoxinem,
• recidiva záchvatu po vysazení pyridoxinu,
• rezistence na AEDs,
• intrauterinní nebo časné novorozenecké záchvaty,
• pozitivní rodinná anamnéza.

Diagnostika

V diagnostice PDE se uplatňuje anamnéza, klinické vyšetření, EEG, zobrazovací metody (CT, MR mozku), biochemické a genetické vyšetření.

EEG

Elektroencefalografický obraz je bez specifického korelátu pro PDE. Iktálně nacházíme většinou vysokovoltážní bilaterálně synchronní komplexy hrot– pomalá vlna s frekvencí 1– 4 Hz. Interiktálně je často přítomno difuzní zpomalení základní aktivity.

CT, MR mozku

U pacientů postižených PDE byly zjištěny určité asociace v CT a MR obraze mozku: atrofie šedé a bílé hmoty, hydrocefalus nejasné geneze, dysgeneze/ ageneze corpus callosum, leukoencefalopatie.

Genetické a biochemické vyšetření

Přehled genů, jejichž mutace jsou asociovány s poruchami metabolizmu pyridoxinu a biochemických markerů spojených s PDE, uvádí tab. 1 [3– 6]. Molekulárně genetická analýza těchto genů byla zahájena v roce 2009 v Centru molekulární biologie a genové terapie, FN Brno.

Terapie a její rizika

PDE je úspěšně léčitelná vysokými dávkami pyridoxinu. V literatuře není jednoznačné doporučení pro dávkování – pohybuje se v širokém rozmezí 20–300 mg/den [1]. Optimální je takové dávkování, při kterém už jsou pod kontrolou epileptické záchvaty, a současně ještě nejsou vyjádřeny nežádoucí účinky u konkrétního pacienta [1]. U pacientů užívajících dlouhodobě vysoké dávky pyridoxinu byly jako nežádoucí účinky léčby popsány polyneuropatie, poruchy citlivosti, ataxie a titubace. V případě bolusového parenterálního podání vysoké dávky pyridoxinu může dojít k útlumu kardiorespiračních a neurologických funkcí se závažnými následky (bradykardie, apnoe, hypotonie) [1]. Bezpečná dávka pyridoxinu u dětí je 100 mg/den, kterou v případě nedostatečného efektu navyšujeme.

Soubor pacientů a výsledky

Prezentujeme soubor 25 pacientů, u kterých bylo ve FN Brno v období 5/2009–3/2015 provedeno genetické vyšetření na PDE (tab. 2). Vstupním kritériem pro genetické vyšetření byly refrakterní novorozenecké křeče s pozitivním nebo parciálně pozitivním pyridoxinovým testem. Do souboru byli zařazeni i pacienti s rozvojem křečí do 1 roku života, u kterých byla přítomna rezistence ke konvenční antiepileptické léčbě a nebyla objasněna příčina epilepsie. U 19 pacientů došlo k rozvoji křečové aktivity v novorozeneckém věku (v prvních hodinách až dnech života). V této skupině byla diagnóza PDE potvrzena u tří pacientů (u všech pacientů se jednalo o mutaci v ALDH7A1 genu). U zbylých šesti pacientů ve věku 3– 12 měsíců byla zvažována atypická forma PDE. Tato diagnóza však nebyla potvrzena u žádného z nich.

V další části práce budeme prezentovat kazuistiky pacientů s potvrzenou diagnózou PDE.

Kazuistika 1

Chlapec J. CH. narozený v roce 2009, rodinná anamnéza bez pozoruhodností, porod spontánně záhlavím ve 37. týdnu. Před porodem pozorována decelerace ozev, během porodu zkalená plodová voda, Apgar skóre 7– 8– 9, porodní hmotnost 2 700 g/46 cm. V prvních hodinách po porodu byly přítomny nespecifické symptomy: neklid, třes, a vzhledem k dušnosti a vzedmutému břichu byla zvažována časná novorozenecká sepse, která nebyla potvrzena. V následujících dnech se zdravotní stav postupně stabilizoval a pacient byl 8. poporodní den propuštěn. Čtrnáctý poporodní den došlo k rozvoji generalizovaných klonických křečí s cyanózou a přechodem do status epilepticus. Tento akutní stav byl řešen i.v. fenobarbitalem, současně musel být pacient neodkladně zaintubován, byla zahájena umělá plicní ventilace (UPV). Přes adekvátní dávkování fenobarbitalu nedošlo k plné kontrole křečí, proto byl současně podán bolus pyridoxinu 100 mg i.v., po kterém křeče vymizely. Provedli jsme genetické vyšetření na PDE. Byly nalezeny dvě heterozygotní mutace v ALDH7A1 genu (c.503_506delTCTT a c.1008+3_1008+6delGAGT), čímž byla diagnóza PDE potvrzena. U obou rodičů a sourozence byla nalezena jedna z těchto mutací (u matky mutace c.503_506delTCTT, u otce mutace c.1008+3_1008+6delGAGT a u sourozence c.1008+3_1008+6delGAGT). Z komplementárních vyšetření byla provedena MR mozku a EEG –  obojí s normálním nálezem.

Pacient má aktuálně 4,5 roku a je bez křečových projevů na dávce pyridoxinu 80 mg/ kg/ den. Přestože byl iniciálně přítomen centrální hypotonický syndrom, neurologický nález je nyní normální, psychomotorický vývoj odpovídá širší věkové normě.

Kazuistika 2 (pacient z jiného pracoviště, anamnestická data jsou limitována)

Chlapec V. H. narozený v roce 2011. V rodinné anamnéze exitus letalis sourozence na refrakterní status epilepticus v 1,5 roce věku (generalizované klonické záchvaty měl od novorozeneckého věku). Porod proběhl v termínu sekcí. Generalizované klonické křeče se objevily 12 hod po porodu. Vzhledem k rodinné anamnéze byl akutně proveden pyridoxinový test (podáno bolusově 100 mg pyridoxinu i.v.), po kterém křeče hned vymizely. Podezření na PDE bylo následně potvrzeno genetickým vyšetřením –  byly nalezeny dvě heterozygotní mutace v ALDH7A1 genu (c.871+2dupT a c.886_887GA>AT, p.(E268I)). U obou rodičů byla zjištěna jedna z těchto mutací (u matky mutace c.871+2dupT, u otce mutace p.(E268I)).

Pacientovi jsou nyní 4 roky a je bez křečových projevů při dávce pyridoxinu 10 mg/ kg/ den. Dávkování je aktuálně navyšováno pro lehké opoždění v psychomotorickém vývoji.

Kazuistika 3

Chlapec K. V. narozený v roce 2014. Rodinná anamnéza bez pozoruhodností, těhotenství bylo rizikové pro suspektní insuficienci placenty. Porod proběhl v termínu spontánně záhlavím, Apgar skóre 9– 10– 10, porodní hmotnost 3 670 g/52 cm. Rozvoj lateralizovaných levostranných křečí s postupnou sekundární generalizací a přechodem do status epilepticus s nutností intubace a UPV nastal 10 hod po porodu. V akutním iktálním EEG záznamu zjištěn burst suppression vzorec. Léčba byla zahájena standardně – bolusem fenobarbitalu v dávce 20 mg/ kg i.v. –  bez efektu, rovněž midazolam v dávce 0,15 mg/ kg i.v. bez efektu. Vzhledem k neúčinnosti této konvenční antiepileptické léčby bylo následně přistoupeno k provedení pyridoxinového testu: po i.v. bolusu 100 mg pyridoxinu křeče ustoupily a vymizel burst suppression vzorec v EEG. Akutně provedená MR prokázala difuzní vazogenní mozkový edém bílé hmoty s vícečetnými hemoragiemi periventrikulárně bilaterálně. Ve věku 7 měsíců se objevily záchvaty charakteru infantilních spazmů, po navýšení pyridoxinu na dávku 80 mg/ kg/ den se již neopakovaly.

Aktuálně má pacient 9 měsíců a na kombinované terapii fenobarbital (5 mg/ kg/ den) a pyridoxin 80 mg/ kg/ den je bez křečových projevů. EEG bez specifické patologie, kontrolní MR mozku již s normálním nálezem. Iniciálně přítomný centrální hypotonický syndrom přechází do spasticity. Psychomotorický vývoj je opožděn –  aktuálně na úrovni přelomu I./ II. trimenonu. Genetickým vyšetřením byly prokázány dvě heterozygotní mutace v ALDH7A1 genu (c.796C>T, p.(R266*) a c.517+2T>A). U obou rodičů byla zjištěna jedna z těchto mutací (u matky mutace p.(R266*), u otce mutace c.517+2T>A). Vzhledem ke klinickému obrazu, iniciálnímu MR nálezu, efektivitě pyridoxinu a pozitivitě genetického vyšetření se tedy nejspíše jedná o kombinaci PDE a symptomatické epilepsie na podkladě periventrikulárního krvácení.

Závěr

Hlavním smyslem diagnostiky PDE je možnost kauzální léčby, která signifikantně snižuje morbiditu a mortalitu pacientů. Předpokládáme, že v České republice se jedná o značně poddiagnostikované onemocnění a že jeho incidence bude s rozvojem nových diagnostických možností narůstat. Tento předpoklad podporuje skutečnost, že od roku 2009 –  kdy byla ve FN Brno zavedena genetická diagnostika –  jsme diagnózu PDE potvrdili u tří pacientů z celkového počtu 26 vyšetřených.

Seznam použitých zkratek

α-AASA –  semialdehyd kyseliny α-aminoadipové

AEDs –  antiepileptika

ALDH4A1 gen –  aldehyde dehydrogenase 4 family, member A1

ALDH7A1 gen –  aldehyde dehydrogenase 7 family, member A1

CSF –  mozkomíšní mok

EDTA –  kyselina etylendiamintetraoctová

GABA –  kyselina γ-aminomáselná

PDE –  pyridoxin dependentní epilepsie

PDS –  pyridoxin dependentní záchvaty

P5C –  pyrrolin-5-karboxylát

P6C –  piperidin-6-karboxylát

3-MT –  3-metoxytyrozin

MUDr. Štefánia Aulická, Ph.D.

Centrum pro epilepsie Brno

Klinika dětské neurologie

LF MU a FN Brno

Černopolní 9

613 00 Brno

e-mail: stefania. aulicka@gmail.cz

Přijato k recenzi: 11. 10. 2016

Přijato do tisku: 13. 3. 2017