Chirurgická léčba mozkových metastáz

Súhrn

Mozkové metastázy jsou závažnou komplikací nádorového onemocnění. Díky pokroku v zobrazovacích metodách mozku, peroperačním elektrofyziologickém monitorování a přístrojovém vybavení došlo ke zvýšení radikality a bezpečnosti jejich chirurgické resekce současně se snížením jejich mortality a morbidity. Chirurgická resekce je stále první zvažovanou terapeutickou možností. Je doporučována především pro pacienty se solitární mozkovou metastázou v přístupné lokalizaci, v dobrém klinickém stavu a příznivou prognózou. Relativně kontraindikována je v případě nekontrolovaného nádorového onemocnění, špatného klinického stavu, v případě radiosenzitivních nádorů, špatné prognózy onemocnění a přítomnosti více než tří mozkových metastáz. Chirurgická terapie u dvou nebo tří metastáz je také možná, ale její role může být v některých aspektech diskutabilní. Stejně tak je tomu v případě rekurentních metastáz, kde obecná doporučení nejsou jednoznačně definována a preferuje se individuální posouzení na základě řady prognostických faktorů.

Klíčová slova:

mozková metastáza – resekce – chirurgická terapie

Úvod

Mozkové metastázy (MM) jsou závažnou komplikací zhoubného nádorového onemocnění. Vyskytují se u 20–40 % pacientů s diagnostikovaným nádorovým onemocněním, z nichž asi 20 % kvůli MM umírá [1]. Jejich zvyšující se incidence je dána zdokonalováním diagnostiky a komplexní léčby nádorových onemocnění. Díky zlepšování onkologické terapie stouplo 5leté přežití u všech nádorů z 50 % v letech 1974–1976 na 70 % mezi lety 2000 a 2008 [2]. Biologická léčba se rovněž podílí na prodloužení přežití, ale tyto preparáty nejsou schopny penetrovat hematoencefalickou bariérou, což je příčinou vzniku mikrometastáz v mozku [3]. V 10 % jsou MM prvním projevem nádorového onemocnění [4].

V 70. letech 20. století bez jakékoli léčby přežívali pacienti s MM přibližně 1 měsíc [5,6] a při užívání steroidů 2 měsíce [7]. Zavedení radioterapie u těchto pacientů, nejčastěji ozářením celého mozku (whole-brain radiotherapy; WBRT) od poloviny 50. let 20. století prodloužilo přežití na 3–6 měsíců [5,6].

V 80. letech 20. století řada retrospektivních studií prokázala prodloužení přežití po neurochirurgické resekci, zejména u pacientů s jednou MM v anatomicky přístupné lokalizaci, v dobrém klinickém stavu a stabilním onkologickým onemocněním [8–10]. Významným mezníkem pak byly randomizované studie, které ukázaly lepší výsledky u pacientů po chirurgické resekci spolu s WBRT než po WBRT samotné [11,12].

Pokrok v moderních zobrazovacích metodách mozku, především MR (umožňující zobrazení nervových drah nebo funkčně důležitých oblastí mozku – obr. 1) vč. možnosti intraoperačního zobrazení (peroperační MR, peroperační UZ), stejně tak jako elektrofyziologické monitorování a přístrojové vybavení (zejména neuronavigace) pomohly zvýšit radikalitu a bezpečnost neurochirurgických operací a současně i snížit jejich morbiditu a mortalitu [4,13–16].

Patofyziologie

Do mozku nejčastěji metastázují nádory plic, prsu, maligní melanom anebo Grawitzův tumor. Tyto histologické typy představují asi tři čtvrtiny všech typů MM [17]. MM jako sekundární typ nádoru je vůbec nejčastějším nitrolebním nádorem. Tendence k metastazování do mozku je největší u maligního melanomu (50 %), karcinomu plic a prsu (obojí 25 %), ledvin (10 %) a u kolorektálního karcinomu (5 %). Metastatické buňky nejprve musí opustit primární tumor, dostat se do cévního systému a dále až do mozkových kapilár (nejčastěji v povodí arteria cerebri media), kde se zachytí a proliferací pak vytvoří vlastní metastázu [18,19]. V tomto procesu hraje zásadní roli tzv. nádorové mikroprostředí tvořené buněčnou i nebuněčnou složkou [20].

V typickém případě se tedy metastázy nacházejí subkortikálně, často mívají mezi sebou a povrchem mozku ještě několik milimetrů mozkové tkáně [21]. Další lokalizace MM jsou sice o něco méně časté (mozeček, středočárové struktury, mozkový kmen, hypofýza), ale také se vyskytují. Metastáza systémového onemocnění do mozku má obvykle jiný charakter než primární mozkové nádory. Má charakter té tkáně, ze které pochází, a v polovině případů, bývá ohraničená [22]. Nejasné hranice bývají v případech, kdy nádorové buňky infiltrují okolní tkáň nebo pronikají do okolí podél cév [23].

Indikace chirurgické léčby mozkových metastáz

Cílem chirurgické terapie je zlepšení kvality života (zejména neurologických funkcí), prodloužení přežití a snížení mortality vázané na postižení mozku. Jedná se sice o nejvíce invazivní metodu, ale dochází zde k bezprostřednímu odstranění nádorových hmot, redukci tlakového působení na okolní tkáň s uvolněním komprimovaných nervových struktur a funkčních oblastí mozku, obnovení fyziologické cirkulace mozkomíšního moku (především u MM v zadní jámě lební), snížení nitrolební hypertenze a mozkového edému (možnost redukce dávek dexametazonu) a také snížení epileptické aktivity mozku. Významným přínosem chirurgického řešení je i to, že získáme nádorovou tkáň k neuropatologickému vyšetření [4].

Indikace operace MM vychází z nálezu na zobrazovacích metodách – hlavně MR (počet, lokalizace a velikost MM), neurologického a celkového stavu pacienta a stavu základního onkologického onemocnění. Chirurgická resekce je doporučována především pro pacienty se solitární MM v přístupné lokalizaci, zejména pokud je velká a působí tlakem na okolní struktury nebo zapříčiňuje obstrukční hydrocefalus, pacient je v dobrém klinickém stavu, funkčně nezávislý (popřípadě je předpoklad úpravy neurologického deficitu po operaci) s nepřítomným nebo stabilním systémovým onemocněním, předpokládaným přežitím 3 a více měsíců a je schopen výkonu v celkové anestézii [24].

Resekce není obecně doporučována u relativně radiosenzitivních tumorů, jakými jsou malobuněčný karcinom plic, germinální tumory, leukémie nebo lymfomy [25]. Výjimečně lze o operačním řešení uvažovat v případě život ohrožující intrakraniální hypertenze. Naopak maligní melanom, Grawitzův tumor nebo sarkomy (ty však tvoří MM výjimečně) jsou výrazně chemo-i radiorezistentní a exstirpace MM je vlastně jediná efektivní možnost [4].

Kontraindikací chirurgické terapie je přítomnost progredujícího onkologického onemocnění a jeho špatná prognóza, přítomnost mnohočetných MM (4 a více lézí), špatný klinický stav bez předpokladu jeho zlepšení po operaci nebo nepříznivá anatomická lokalizace MM (mozkový kmen, bazální ganglia a talamus). V těchto lokalizacích při nejasném nálezu na zobrazovacích metodách může být indikována např. stereotaktická biopsie (např. z talamu) nebo i otevřená biopsie (např. z oblasti mozkového kmene) [26]. Existence extracerebrálních metastáz nemusí být jednoznačnou kontraindikací operace, pokud jejich přítomnost je známa před operačním řešením MM a jsou stabilní. Progredující neurologický deficit s poruchou vědomí nemusejí znamenat kontraindikaci operační léčby MM a jejich resekce může být v tomto případě život zachraňujícím výkonem. Akutní operace může být indikována pro progredující neurologický deficit vzniklý např. u intracerebrálního krvácení z MM, které se vyskytuje častěji u maligních melanomů nebo renálního karcinomu [27]. Bohužel některé studie ukazují na horší výsledky operací u pacientů, kteří měli před operací výraznější neurologický deficit [28]. V případě záchytu MM a primárního tumoru v krátkém časovém intervalu bývá většinou pacient akutně ohrožen mozkovou lézí. Operaci v těchto případech indikujeme za předpokladu, že bude následovat onkologická léčba. U pacientů s onkologickou anamnézou nemusí vždy zjištěná léze mozku být MM, ale může se jednat o primární mozkový nádor, popřípadě o neonkologickou diagnózu [29].

Radiochirurgii lze využít k terapii jak radiosenzitivních (např. germinom nebo malobuněčný karcinom), tak i radiorezistentních tumorů (např. maligní melanom, renální karcinom nebo sarkom), jejichž rozměry nepřesahují 3 cm a není zde výraznější edém mozku. Jedná se o neinvazivní metodu (pomineme-li nasazení stereotaktického rámu), a proto ji lze využít u pacientů, u kterých jsou operační zátěž a riziko příliš vysoké. Zvažováni jsou pacienti s chirurgicky nepřístupnou lézí, s aktivním systémovým onemocněním nebo s výraznými komorbiditami [30]. S výhodou ji lze využít u malých, hluboko lokalizovaných lézí nebo v elokventních (funkčně důležitých) oblastech. Preferována je také u vícečetných MM. Podle studie Yamamota et al bylo dosaženo stejných výsledků u pacientů se 2–4 a 5–10 MM v celkové době přežití stejně jako v lokální kontrole onemocnění [31]. Tento trend je vidět v pracích zabývajících se touto problematikou a dokonce někteří autoři doporučují i ošetření více než 10 metastáz, pokud jejich celkový objem nepřevyšuje 25 ml [32]. Nevýhodou je, že radiochirurgie neredukuje mass efect a indukuje regresivní změny, jako jsou hemoragie, perifokální edém a radionekróza. Rozlišení radionekrózy od recidivy může být někdy obtížné. Je zde nižší stupeň lokální kontroly než u resekcí [13,33]. Lokální kontrola je ovlivněna histologickým typem, aplikovanou dávkou a velikostí metastázy [34]. Udává se přibližně mezi 70–90 % [35]. Některé MM mohou mít i cystický charakter a zde radiochirurgická léčba není vhodná [36].

Při radiochirurgii je aplikována celá dávka jednorázově. V případě jejího rozdělení do několika frakcí pak hovoříme o stereotaktické radioterapii. Frakcionace snižuje nežádoucí účinky ozáření na normální tkáň při zachování kontroly nádorového onemocnění. Využívá se při větším rozsahu tumoru nebo pokud je MM v blízkosti funkčně důležitých struktur [37]. Lokální kontrola za 12 měsíců po ozáření se v literatuře uvádí 49–96 % [38].

Metoda WBRT je používána, když MM není vhodná pro chirurgii či radiochirurgii. Přežití v tomto případě bývá v průměru 3–6 měsíců. Rozdíly v dávkování, časování a frakcionaci nemají zásadní vliv na přežití [39,40]. Její nevýhodou je vysoká toxicita pro mozek, která způsobuje zhoršení kognice, učení a paměťových funkcí [41,42]. Více evidentní to bývá u déle přežívajících [43]. V prospektivní randomizované studii srovnávající samotnou resekci a resekci v kombinaci s WBRT byla rekurence menší u kombinované terapie než u resekce samotné v původním ložisku (10 vs. 46 %), ale i ve vzdálenějších oblastech (14 vs. 37 %) [11]. Rovněž ve skupině bez WBRT byly kratší čas rekurence a vyšší procento smrti z neurologických příčin (14 vs. 44 %). Slabou stránkou studie je fakt, že většina pacientů měla relativně radiosenzitivní nádory. Podobně bylo lepších výsledků dosaženo v kombinaci stereotaktické radiochirurgie a WBRT než WBRT samotné [44]. WBRT nesnižuje mortalitu, proto její rutinní použití v současnosti není doporučováno vzhledem k vysoké toxicitě pro mozkovou tkáň [29]. Samotná WBRT je indikována v případě čtyř a více lézí u pacientů ve špatném klinickém stavu a předpokladem krátkého přežití. V poslední době se do popředí dostávají i další metody radioterapie – WBRT a simultánní integrovaný boost (WBRT s navýšením dávky v oblasti metastázy), HA-WBRT (hipokampus šetřící WBRT) nebo kombinace těchto technik, tj. HA-WBRT a simultánní integrovaný boost. Možná je i cílená frakcionovaná terapie. Důvodem zavedení těchto moderních technik bylo omezení nežádoucích účinků spojených s použitím WBRT.

Chemoterapie u MM má význam pouze u určitých chemosenzitivních druhů primárních nádorů, jakými jsou např. malobuněčný karcinom plic, popřípadě karcinom prsu či nemalobuněčný karcinom plic (ty již reagují významně méně na terapii než malobuněčný karcinom plic) [45].

Cílená terapie je indikována za specifických okolností, např. u nemalobuněčného karcinomu plic v případě nadměrné exprese epiteliálního růstového faktoru potlačením jeho aktivity nebo u mutace anaplastické lymfomové kinázy její inhibicí [46]. U nádorů prsu s pozitivním nálezem receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor je možná terapie humanizovanou monoklonální protilátkou [45].

Prognóza a prognostické faktory

Mozkové metastázy představují heterogenní skupinu s různou odpovědí na léčbu a délkou přežití. Střední přežití pacientů s MM je špatné a téměř polovina těchto pacientů umírá na systémové onemocnění [47]. Mezi pozitivní prognostické faktory patří dobrý celkový stav (Karnofsky Performance Status [KPS] > 70), dobrý neurologický stav, mladý věk, kontrolovaný primární nádor, absence extrakraniálních metastáz, přítomnost solitární MM, delší interval mezi diagnózou primárního nádoru a vzniku MM [48]. Je třeba brát v úvahu i fakt, že KPS předoperačně může být ovlivněno reverzibilními patologickými podmínkami (edém mozku, nitrolební hypertenze, neurologický deficit). S využitím těchto faktorů bylo stanoveno několik prognostických ukazatelů (tab. 1). K nnejznámějším prognostickým ukazatelům patří tzv. RPA (Recursive Partitioning Analysis) (tab. 2), GPA (Graded Prognostic Assesment) (tab. 3) nebo DS-GPA (Disease specific – Graded Prognostic Assesment) (tab. 4). Prognostické škály mají také důležitou roli v selekci, stratifikaci a též v případné randomizaci v rámci klinických studií [49].

Specifický index pro chirurgické pacienty neexistuje. Slabinou prognostických skórovacích systémů je, že nejsou brány v potaz neurologický stav pacienta a výsledek histologie (kromě DS-GPA). Neurologickým stavem po operaci metastáz se zabývali Schödel et al. U většiny pacientů došlo k signifikantnímu zlepšení neurologického stavu nezávisle na RPA klasifikaci při nízké mortalitě a morbiditě [50]. Leptomeningeální diseminace má velmi špatnou prognózu pro nedostatek léčebných možností [51].

Solitární metastáza

Pacienti se solitární MM jsou nejlepší kandidáti chirurgického řešení (tab. 5). Typickou indikací jsou operace pacientů mladšího věku s objemnou solitární MM (> 3 cm průměru na vyšetření MR) se stabilní nemocí nebo neznámým primárním zdrojem [11,12]. U malé solitární MM lze uvažovat i o radiochirurgickém řešení, zvláště u starších pacientů a u těch, kde je primární origo známo [29,52,53]. Pokud jsou ale doprovázeny velkým kolaterálním edémem a expanzivitou, je vhodnější operační řešení.

Mnohočetné metastázy

Role chirurgické terapie u vícečetných MM je kontroverzní a neexistují dosud žádné randomizované studie (tab. 6) [4]. Podle Paeka et al chirurgická resekce dominantní léze při celkovém počtu dvou nebo tří MM společně s WBRT má srovnatelnou dobu přežití, jakou vídáme u solitární MM [54]. K podobným výsledkům dospěla i studie Bindala et al, kde bylo stejné přežití v délce 14 měsíců u pacientů s odstraněním všech lézí (maximem byly tři ložiska) a u resekce solitární léze [13]. Rozdíl ve výsledcích u pacientů se solitární a vícečetnými MM nebyl shledán také v dalších studiích [55,56].

Mezi pacienty se dvěma nebo třemi MM mají pacienti s totální resekcí všech přítomných MM stejnou prognózu a dokonce stejné množství komplikací jako pacienti po resekci solitární MM [13]. Při rozhodování hrají roli také uložení MM, jejich dosažitelnost v rámci jednoho operačního přístupu nebo naopak nutnost provést dvě nebo tři kraniotomie. Pokud se rozhodneme odstranit např. dvě od sebe vzdálené MM ze dvou kraniotomií, musíme také naplánovat, zda výkony provedeme v jedné narkóze nebo s určitým časovým odstupem. Pak je otázkou, zda v některých případech není namístě dvoudobá operace. To v mezidobí umožní posoudit klinický stav pacienta a ubezpečit se o správnosti indikace další operace nebo naopak rezignovat na chirurgické řešení a volit radiochirurgický výkon [57]. Vždy musíme zvažovat nejen technické aspekty exstirpace, ale také celkový stav pacienta. Možný je také kombinovaný přístup, kdy některou MM odstraníme chirurgicky a další (např. malou, hluboko nebo elokventně uloženou) ozáříme radiochirurgicky [58]. Tyto spíše výjimečné indikace jsou rezervovány hlavně pro mladší pacienty se stabilní nebo neznámou primární nemocí. Vícečetné léze (> 3) nejsou považovány za chirurgicky léčitelné [31].

Rekurentní metastázy

Doporučení ohledně chirurgické terapie rekurentních MM nejsou v literatuře přesněji formulována. Preferuje se individualizovaná léčba na základě funkčního stavu pacienta, rozsahu onkologického onemocnění, objemu a počtu MM, zda je recidiva v resekované oblasti nebo na jiném místě, typu primárního nádoru, popřípadě zařazení do klinické studie. Obecně je reoperace zvažována u pacientů s přístupnou lézí, mladšího věku, v dobrém klinickém stavu, stabilním extrakraniálním onemocněním a s recidivou po více jak 6 měsících [59]. U pacientů, kteří podstoupili chirurgickou resekci u recidivujících nebo progredujících MM, bylo přežití 8,9–11,5 měsíců [13].

Ve studii týkající se rekurentních MM u plicních nádorů bylo prokázáno signifikantní funkční zlepšení a lepší kvalita života i přes očekávané krátké přežití. Interval mezi diagnózou primárního tumoru a MM a interval mezi první a recidivující MM byly signifikantně asociovány s přežitím [14].

Operační technika

Z chirurgického hlediska je u MM výhodou jejich relativní ohraničenost. Přístup k MM musí především respektovat její anatomické uložení. Standardně je využívána neuronavigace k přesnému zacílení ložiska. Intraoperačně lze MM zobrazit pomocí UZ nebo podle MR. K rozlišení MM od mozkové tkáně v případě invazivního charakteru během operace lze využít i fluorescenční zobrazení (fluorescein), které má dle jedné studie senzitivitu až 90 % [60], u další studie až 95 % [61]. Při použití 5-aminolevulové kyseliny se rozlišovalo již menší procento MM (62 %) [62].

Elektrofyziologický intraoperační monitoring a předoperační funkční MR nebo traktografie umožňují relativně bezpečnou exstirpaci MM i v tzv. elokventních oblastech mozku, v blízkosti motorického nebo řečového centra [63]. Někteří autoři doporučují v těchto oblastech provedení tzv. awake kraniotomie (operace s bdělou fází) [64].

Vlastní exstirpaci MM provádíme pokud možno metodou „en bloc“ disekce s využitím gliální pseudokapsuly. Tento postup jednak umožňuje dosažení kompletní resekce a jednak minimalizuje riziko sekundární diseminace nádorových buněk – 13,8 vs. 5–6 % [65,66]. Ovšem zejména u hluboko uložených tumorů a v blízkosti elokventních zón nelze tento typ resekce použít a jsme nuceni provést vnitřní dekompresi tumoru metodou tzv. piecemeal resekce (po částech). S výhodou lze využít UZ aspirátor (CUSA).

Komplikace

Chirurgická mortalita je 2 % a méně [54]. Chirurgická morbidita se dělí na neurologické komplikace (např. hemiparéza, fatická porucha apod.), regionální komplikace (hematom v ráně, infekce, likvorová píštěl aj.) a systémové komplikace (pneumonie, sepse, hluboká žilní trombóza, plicní embolie aj.). V komplexní práci Sawaya et al jsou tyto komplikace označovány jako závažné, pokud trvají déle než 30 dní nebo vyžadují agresivní léčbu z důvodu život ohrožujícího stavu. Závažné neurologické, regionální a systémové komplikace se v práci objevily v 6, resp. 3 % případů. Neurologických komplikací bylo tím více, čím blíže se MM nacházela elokventní oblasti, nicméně závažných neurologických komplikací i v těchto oblastech bylo relativně málo (10 %). Výskyt komplikací jakéhokoliv typu se zvyšoval s vyšším věkem, nižším KPS a s blízkostí elokventní oblasti. Pacienti nad 65 let, KPS pod 50 a s tumorem v elokventní oblasti měli riziko komplikací 23 % [67].

Standardně se pooperačně provádí vyšetření zobrazovací metodou k určení rozsahu resekce a vyloučení případných pooperačních komplikací. Kamp et al preferují provedení MR, která v jejich studii prokázala reziduum až ve 20 % případů [68].

Závěr

Chirurgická léčba MM v rámci komplexní onkologické terapie má svoji nezastupitelnou roli a patří mezi terapeutické možnosti první volby. Jejím hlavním cílem je mimo odstranění nádoru i zlepšení kvality života se zlepšením celkového přežití a snížením mortality související s onemocněním mozku. Předpokladem dobrého výsledku operační léčby je dodržení současných indikačních kritérií. Využití moderních neuroradiologických zobrazovacích metod a nových peroperačních technologií umožňuje provést bezpečné chirurgické resekce MM i v elokventních oblastech. Nejčastěji jsou k operační léčbě indikováni pacienti se solitární MM, v případě vícečetných a rekurentních MM je postupováno individuálně.

Grantová podpora

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. NV18-03-00398. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Pavel Fadrus, Ph.D.
Neurochirurgická klinika
LF MU a FN Brno
Jihlavská 20
625 00 Brno
e-mail: fadrus.pavel@fnbrno.cz

Přijato k recenzi: 3. 11. 2019
Přijato do tisku: 4. 3. 2020