Črevná mikrobiota: jej vývin a vzťah k vzniku niektorých ochorení

Souhrn

Koexistencia ľudí s mikroorganizmami je známa už dávno. Okrem vzťahu s infekčnými chorobami sa v dnešnej dobe potvrdzuje význam personálnej mikrobioty pre zdravie, resp. niektoré neinfekčné choroby človeka. Osídľovanie ľudského tela vhodnými mikroorganizmami po pôrode je esenciálne napr. pre fyziologický vývoj imunitného systému a má vplyv aj na vývoj centrálneho nervového systému. Zloženie črevnej mikrobioty ovplyvňuje najmä spôsob pôrodu, výživa v ranom detstve a v neposlednom rade aj životný štýl a používanie liekov, najmä antibiotík. Porovnaním črevného mikrobiómu ľudí z rôznych častí sveta sa našli zásadné rozdiely v jeho zložení na základe čoho boli definované konkrétne enterotypy. Zaujímavé bolo zistenie, že druhovo rôzne zloženie mikrobioty pokrýva tie isté, resp. podobné metabolické dráhy. Ukazuje sa, že práve črevná mikrobiota a jej dysbióza môže mať za následok vznik rôznych tzv. civilizačných ochorení, ako napr. diabetes mellitus, obezita, astma, zápalové ochorenia čreva, alergie a autoimunitné ochorenia.

Kľúčové slová:
črevná mikrobiota • mikrobióm • zdravie • imunitný systém • dysbióza

Úvod

Ľudské telo obýva veľký počet komenzálnych, symbiotických, ale aj patogénnych mikrorganizmov, z ktorých najväčšiu skupinu tvoria baktérie. Nachádzame tu taktiež zástupcov z radov húb, vírusov, Protozoa a Archea. Spoločenstvo všetkých mikroorganizmov v ľudskom tele nazývame ľudská mikrobiota a z pohľadu molekulárnej biológie je súbor všetkých mikrobiálnych génov v ľudskom tele ľudský mikrobióm. V súčasnej dobe už vieme o význame a dôležitosti prirodzenej mikrobioty pre zdravie človeka, zloženie a funkčná charakteristika zdravého mikrobiómu však neboli doposiaľ presne definované¹⁾.

Za účelom charakterizovať ľudskú mikrobiotu a rozšíriť naše poznatky o tom, ako mikrobióm ovplyvňuje ľudské zdravie a chorobu, vznikol Projekt ľudského mikrobiómu (Human Microbiome Project). V rámci štúdie boli charakterizované mikrobiálne komunity zdravých jedincov v rôznych častiach tela: v ústnej dutine, nazálnych dutinách, gastroinstestinálnom trakte, urogenitálnom trakte a na pokožke. Všetky výsledky tohto projektu sú voľne dostupné na oficiálnej webovej stránke (https://hmpdacc.org/hmp/overview/)²⁾.

V posledných rokoch sa štúdium ľudského mikrobiómu zameriava predovšetkým na črevo, ktorého mikrobiálne zloženie pravdepodobne ovplyvňuje vývoj a správne fungovanie imunitného systému. Narušenie črevnej mikrobioty – dysbióza – je takisto asociovaná so vznikom, respektíve priebehom rôznych ochorení, ako sú napr. zápalové ochorenia čreva (IBD) alebo niektoré metabolické ochorenia³⁾. Zaujímavé sú tiež štúdie naznačujúce prepojenie črevnej mikrobioty s osou črevo – mozog, toto prepojenie by sa mohlo podieľať na vývoji centrálneho nervového systému, ako aj na niektorých prejavoch správania⁴⁾.

V predkladanom prehľadovom článku sa zameriame na baktérie črevnej mikrobioty, keďže tieto tvoria majoritnú časť mikrobiálnej populácie v tejto časti ľudského tela, popri vírusoch, hubách, archeónoch a protozoách.

Zloženie črevnej mikrobioty a jej zmeny v priebehu života

Črevo poskytuje útočisko viac ako 100 triliónom mikroorganizmov a tým tvorí jeden z najkomplexnejších a najbohatších ekosystémov ľudského tela⁵⁾. Táto črevná populácia exprimuje cca 3,3 miliónov bakteriálnych génov, zatiaľ čo ľudský genóm iba približne 20 000⁶⁾. Veľké interpersonálne rozdiely v zložení črevnej mikrobioty naznačujú, že pôvodná myšlienka „základnej“ populácie mikroorganizmov, ktorá by bola univerzálna pre všetkých ľudí, nie je úplne správna. Na druhej strane sa zistilo, že existuje súbor mikrobiálnych génov, ktoré sa vyskytujú u takmer všetkých ľudí^{7, 8)}. Preto sa zdá, že hoci existuje interindividuálne kolísanie v zložení bakteriálnych komunít, zastúpenie konkrétnych metabolických dráh je pomerne konzervované⁹⁾. Črevnú mikrobiotu teda môžeme chápať ako virtuálny orgán, ktorý zabezpečuje rôzne funkcie dôležité pre správne fungovanie hostiteľa.

Ako sa meníme vekom my, tak sa mení aj naša mikrobiota. U dospelých jedincov nachádzame v čreve dvoch hlavných zástupcov bakteriálnych kmeňov (Phylum): gramnegatívne Bacteroidetes a grampozitívne Firmicutes. V menšom počte sú to kmene Actinobacteria, Fusobacteria a Verrucomicrobia, ktorých zastúpenie sa významne mení medzi jednotlivcami^10–12). Na základe sekvenovania 16S rDNA črevnej mikrobioty Arumugam a kol.¹¹⁾ rozdelili jedincov pochádzajúcich zo šiestich krajín do tzv. enterotypov podľa dominujúceho bakteriálneho rodu: enterotyp I je obohatený o Bacteroides (primárne získavajú energiu zo sacharidov a proteínov pomocou fermentácie), enterotyp II o Prevotella spolu s Desulfovibrio a enterotyp III o Ruminococcus spolu s Akkermansia (ostatné dva degradujú najmä glykoproteíny mucínu v čreve). Autori nepozorovali signifikantné spojenie medzi enterotypom a charakteristikami hostiteľa (národnosť, pohlavie, vek, BMI). Napríklad pohlavie hostiteľa nepredpovedá určitý enterotyp, ale predikuje určitú funkciu mikrobiómu (napr. zvýšená prítomnosť bakteriálnych génov zapojených do biosyntézy aspartátu u mužov)¹³⁾. Wu a kol.¹⁴⁾ preukázali, že dlhodobý spôsob stravovania má vplyv na zloženie črevnej mikrobioty a pozorovali dva rozdielne enterotypy: prvý u jedincov, u ktorých majoritnú časť stravy tvorili proteíny a živočíšne tuky a dominoval u nich rod Bacteroides, a druhý, kde v strave dominovali sacharidy a baktérie rodu Prevotella. Tretí slabšie rozlíšiteľný enterotyp, ktorý definovali Arumugam a kol.¹¹⁾ bol priradený k enterotypu Bacteroides. Na vyššej fylogenetickej úrovni pozorovali Wu a kol.¹⁴⁾ asociáciu Bacteroidetes a Actinobacteria so stravou bohatou na tuky, ale chudobnou na vlákninu a naopak, Firmicutes a Proteobacteria boli spojené so stravou bohatou na vlákninu, ale chudobnou na tuky. Zaujímavé bolo tiež zistenie, že krátkodobá (10 dní) zmena stravy mala síce už po 24 h pozorovateľný vplyv na zloženie mikrobiómu, ale k zmene enterotypu neprišlo¹⁴⁾. Ďalšie výskumy tiež potvrdzujú, že väčšina bakteriálnych kmeňov našej individuálnej mikrobioty pretrváva v čreve roky, čo naznačuje, že kolonizátori čreva majú potenciál meniť viaceré aspekty našich biologických znakov po väčšinu, ak nie po celý náš život¹⁵⁾. Otázkou ostáva, či by dlhodobá zmena stravovania ovplyvnila aj zmenu enterotypu a či práve enterotyp môžeme asociovať s konkrétnymi chorobami.

Relatívne stabilnému mikrobiálnemu osídleniu čreva u dospelých predchádza vývin v ranom detstve, ktorý významne ovplyvňujú viaceré faktory. Tráviaci trakt novorodenca je tradične považovaný za sterilný, aj keď v plodovej vode boli v malom počte i druhovej diverzite detegované baktérie¹⁶⁾ a DNA zástupcov rodov Lactobacillus a Bifidobacterium¹⁷⁾. Dokonca aj placenta má svoj unikátny mikrobióm, ktorý sa u zdravej placenty v termíne pôrodu zložením podobá orálnemu mikrobiómu¹⁸⁾. Významnú úlohu v mikrobiálnej kolonizácii čreva má spôsob pôrodu. Prechodom pôrodnými cestami dieťa získava vaginálnu mikrobiotu matky a jeho tráviaci trakt osídľujú zástupcovia rodov Lactobacillus, Prevotella a Sneathia. Na druhej strane, deti narodené cisárskym rezom majú prvotnú mikrobiotu tvorenú baktériami rodov Staphylococcus, Corynebacterium a Propionibacterium, ktorá je podobná bakteriálnym komunitám osídľujúcich pokožku¹³⁾. Fekálna mikrobiota týchto jedincov obsahuje nižší počet baktérií a vyšší počet imunitných buniek produkujúcich protilátky¹⁹⁾. Chýbanie expozície matkiným vaginálnym baktériám môže vysvetľovať väčší výskyt juvenilného diabetu, celiakie, astmy a obezity u jedincov narodených sekciou^{20, 21)}. Táto prvotná mikrobiota pretrváva v tráviacom trakte v 1. roku života²²⁾. Až do veku 2 rokov je fekálna mikrobiota dieťaťa charakterizovaná ako stochastický systém, resp. proces, ktorý smeruje k vyváženému stavu dospelých jedincov.

Ďalším významným faktorom, ktorý ovplyvňuje zloženie črevnej mikrobioty hneď po pôrode, je spôsob výživy dieťaťa. Dojčenie uprednostňuje rast určitých druhov spomedzi iniciálnej mikrobioty, ktorá sa mohla v čreve vyskytnúť náhodne²³⁾. Oligosacharidy obsiahnuté v materskom mlieku slúžia ako výhradný zdroj uhlíka pre malý počet baktérií rodov Bifidobacterium a Bacteroides²⁴⁾. Naproti tomu, oligosacharidy kravského mlieka, obsiahnuté v umelých dojčenských mliekach, podporujú rast a metabolizmus mikrobioty podobnej zvieracím mláďatám²⁵⁾. Na základe uvedených skutočností je možné usudzovať, že jedným z dlhodobých prínosov dojčenia je aj správna modulácia zloženia mikrobiómu²³⁾. Metagenómová analýza ukázala, že v ranom štádiu života, keď dieťa konzumuje výhradne mlieko, materské, alebo umelé, je mikrobióm obohatený o gény napomáhajúce utilizácii laktózy²⁶⁾. Zaujímavé je tiež zistenie, že funkčnú schopnosť využívať glykány z rastlinnej stravy má dieťa ešte pred zavádzaním nemliečnych príkrmov do jedálnička. To naznačuje, že dieťa je pripravené prijímať inú ako mliečnu stravu ešte predtým, ako sa táto zmena udeje²⁶⁾. Črevný mikrobióm dojčiat je obohatený aj o gény zapojené do biosyntézy folátu de novo, kým u dospelých jedincov sú viac zastúpené gény, ktoré sa podieľajú na metabolizácii folátu a jeho redukovanej formy, tetrahydrofolátu zo stravy. Vekom postupne ubúdajú súčasti de novo biosyntetických ciest folátu, a naopak pribúdajú gény kódujúce enzýmy podieľajúce sa na biosyntéze kobalamínu. Rozdiel v schopnosti biosyntézy kobalamínu u dojčiat a dospelých korelujú s nízkym, resp. vysokým zastúpením Bacteroidetes, Firmicutes a Archea v mikrobiote. U dojčiat dominujú baktérie rodov Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus a Streptococcus, ktoré spomínanými génmi nedisponujú²⁷⁾. Zmeny v prítomnosti/neprítomnosti biosyntetických ciest v mikrobióme korelujú tiež s poklesom krvných hladín folátu a nárastom kobalamínu v závislosti od veku²⁸⁾.

Proces starnutia je vo všeobecnosti spojený so zhoršením fyziologických funkcií organizmu a úbytkom a znížením stability prospešnej črevnej mikrobioty. Zloženie črevnej mikrobioty starších ľudí je výrazne odlišné od mikrobioty mladších dospelých a vyznačuje sa zníženými počtami baktérií kmeňa Firmicutes a celkovo nižšou diverzitou²⁹⁾. Mikrobiota starších je tiež asociovaná s vyšším výskytom Bacteroidetes a znížením Clostridium zoskupenia IV³⁰⁾. A práve znížená diverzita črevnej mikrobioty je spojená s vyšším rizikom vzniku ochorení, ako sú IBD, diabetes mellitus, obezita, syndróm dráždivého čreva (IBS) a i. Claesson a kol.³¹⁾ zistili priamy súvis medzi spôsobom stravovania, zložením mikrobioty a zdravotným stavom u starších ľudí, čo naznačuje možnosť modulovať črevnú mikrobiotu úpravou diéty, prípadne podávaním vhodných probiotík a prebiotík.

Vplyv črevnej mikrobioty na vývin imunitného systému

Zloženie ranej mikrobioty má vplyv aj na správny vývoj a maturáciu imunitného systému. Udomácnenie prospešných rodov baktérií v raných štádiách života podporuje navodenie imunotolerancie a môže znížiť riziko, alebo zamedziť vzniku autoimunitných ochorení^32–34). Vrodená imunitná odpoveď predstavuje prvú líniu obrany pred inváziou patogénov. Táto odpoveď je spustená cez aktiváciu receptorov rozpoznávajúcich vzory (Pattern Recognition Receptors – PRRs), ktoré predstavujú kľúčové spojenie medzi rozpoznaním patogénu a spustením prozápalovej kaskády, ktorá vedie k potlačeniu infekčného agens³⁵⁾. Intestinálne epitelové bunky (Intestinal Epithelial Cells – IECs) exprimujú rôzne PRRs, ktoré sprostredkúvajú interakcie medzi imunitným systémom a komenzálnou mikrobiotou³⁶⁾. Medzi PRRs patria napr. TLRs (Toll-like Receptors, receptory podobné Toll), či NLRs (Nuclear Oligomerization domain-like receptor, receptory podobné nukleárnej oligomerizačnej doméne), ktoré rozpoznávajú MAMPs (Microorganism-Associated Molecular Patterns, molekulové vzory asociované s mikroorganizmami). Po naviazaní určitého MAMP dochádza k spusteniu vnútrobunkovej signálnej kaskády, ktorá vedie k aktivácii/inhibícii expresie pro- alebo protizápalových mediátorov. Cieľom je navodenie imunitnej homeostázy makroorganizmu³⁷⁾.

Ak nie sú TLRs prítomné, alebo sú patologicky zmenené, črevo a slizničný imunitný systém sa nevyvíja fyziologicky³⁸⁾. Práve komenzálne baktérie sa javia ako dôležité v potlačení zápalovej odpovede a navodení imunologickej tolerancie; táto interakcia sa deje aj cez TLRs^{38, 33)}. Na interakcii MAMP-PRR sa zúčastňujú viaceré typy štruktúr mikroorganizmu a hostiteľského makroorganizmu. Bakteriálne MAMP sú prevažne makromolekuly, ktoré sa nachádzajú na povrchu buniek. Hoci majú podobnú základnú štruktúru, existujú medzi nimi nepatrné rozdiely. Variácie MAMP vedú k rozdielnej interakcii s PRR a potenciálnymi koreceptormi³⁹⁾, čo sa môže prejaviť tak, že makromolekula jedného bakteriálneho druhu je pre určitý PRR agonistom, kým podobná makromolekula iného druhu jeho antagonistom⁴⁰⁾. Príkladmi MAMP sú lipopolysacharidy, lipid A, peptidoglykány, proteínové štruktúry bičíkov a mikrobiálna RNA/DNA. Zo strany hostiteľa sú za kontrolu rastu mikrobiálnych komunít zodpovedné aj tzv. antimikróbne peptidy (AMP), ktoré patria k jedným z fylogeneticky najstarších zložiek vrodenej imunitnej odpovede reagujúcich na bakteriálne infekcie^{41, 42)}. Medzi AMP, ktoré sú v prípade bakteriálnej kolonizácie „up-regulované“, patria napr. α a β defenzíny a katelidicíny. Rovnováha medzi imunitným systémom a imunoregulačnými funkciami baktérií sa javí ako veľmi krehká a strata jedného špecifického druhu môže viesť k vývoju prehnanej, alebo naopak k obmedzenej vrodenej imunitnej odpovedi^43–46).

V prípade, že sa zloženie mikrobiálnej komunity formuje z veľkej meta-populácie potenciálnych kolonizátorov na základe toho, aby jej členovia pokryli kľúčovú množinu funkcii, je pravdepodobné, že budú ekologicky rôznorodí^47–49). A to čo sa týka počtu taxónov, aj počtu ich zástupcov²³⁾. Vo všeobecnosti je vysoká diverzita mikroorganizmov spojená so zdravím hostiteľa⁵⁰⁾ a dočasnou mikrobiálnou stabilitou⁵¹⁾. S predĺžením ľudského života a zlepšením jeho kvality v rozvinutých krajinách sa zvýšil výskyt ochorení bez zjavnej príčiny. Vysvetlenie by mohla poskytnú teória „miznúceho mikrobiómu“ ⁵²⁾, ktorá ide ruka v ruke s dobre známou tzv. hygienickou hypotézou: zvýšená hygiena a znížený kontakt s parazitmi a patogénmi v skorých štádiách života, spolu s neuváženým používaním antibiotík a dezinfekčných prostriedkov, môžu byť zodpovedné za zvýšený výskyt alergii a autoimunitných ochorení^{53, 54)}. Získaná imunitná odpoveď je teda do určitej miery ovplyvniteľná prítomnosťou mikroorganizmov. Diferenciácia naivných CD4 T buniek je vysoko regulovaný proces, ktorý zahŕňa formáciu štyroch podtried, ktoré sú každá charakteristická produkciou špecifických cytokínov: T_H1 (IFN-γ, TNF-α), T_H2 (IL-4, IL-5, IL-13), T_H17 (IL-17, IL-21, IL-22) a T_REG (IL-10). Odpoveď sprostredkovaná T_H17 bunkami hrá dôležitú úlohu v rovnováhe medzi pro- a protizápalovou reakciou. Ich primárnou úlohou je obmedzenie T_REG buniek pri supresii T_H1 odpovede⁵⁵⁾. A práve prítomnosť špecifických mikroorganizmov môže determinovať, ktoré podtriedy T pomocných buniek budú dominovať v tkanivách gastrointestinálneho traktu, a teda či bude v čreve prevládať pro- alebo protizápalové prostredie^{56, 57)}. Nižšia expozícia mikroorganizmami po narodení posúva rovnováhu medzi T_H1 a T_H2 lymfocytmi v prospech T_H2, ktoré sú zodpovedné za vznik alergických ochorení. Hygienická hypotéza by bola úplne platná, keby vo vyspelom svete nevzrastali nielen alergie, ale aj autoimunitné ochorenia, ktoré sú zväčša podmienené T_H1 typom imunitnej odpovede. Tu by vysvetlenie mohla poskytnúť vyššie spomenutá teória „miznúceho mikrobiómu“, ktorá predpokladá, že výskyt civilizačných ochorení (napr. gastroezofageálny reflux a rakovina pažeráku, astma, atopická dermatitída, metabolický syndróm, diabetes mellitus typu II, obezita, IBD) je dôsledok straty starobylých mikroorganizmov, ktoré sme po generácie získavali od predkov⁵⁸⁾. Ak sa tieto stratili v jednej generácii, ďalšie ich nemali ako nadobudnúť. Zmena spôsobu života a ekologických podmienok môže meniť aj zloženie ľudskej mikrobioty. Čistá voda, pribúdanie pôrodov cisárskym rezom, indikácia antibiotík pred pôrodom, obmedzenie dojčenia a rodiny s menším počtom členov sú zodpovedné za redukovaný prenos mikrobioty. Rozsiahle používanie antibiotík, zvýšená hygiena a používanie amalgámových zubných plomb sú ďalšími faktormi, ktoré „napomáhajú“ zmenám v zložení mikrobioty. Blaser a Falkow⁵⁸⁾ sa domnievajú, že zmeny v ľudskej makroekológii postupne ovplyvňujú zloženie našej pôvodnej mikrobioty, ktorá následne ovplyvňuje našu fyziológiu a nakoniec aj riziko rôznych chorôb.

Dysbióza

Zdravý ľudský mikrobióm charakterizuje vysoká diverzita a relatívna stabilita, kým redukcia rozmanitosti sa zdá byť spojená s dysbiózou. Z ekologického pohľadu stabilita predstavuje funkčnú vlastnosť zdravia danej komunity. Táto stabilita hovorí o schopnosti komunity odolať zmenám v prostredí ekologických výkyvov (rezistencia), alebo sa vrátiť do stavu rovnováhy, ktorá nasleduje po narušení stresom (pružnosť)¹⁾. Dysbióza je dôsledok nerovnováhy v zložení mikrobiómu, ktorej výsledkom je zmenený pomer komenzálnych a patogénnych baktérií⁶⁾.

Jedným z vonkajších faktorov podieľajúcich sa na vzniku dysbiózy je užívanie antibiotík. Okrem toho, že nadmerná spotreba antibiotík je spojená s nárastom rezistentných kmeňov patogénnych baktérií, spôsobuje aj zásadnú redukciu diverzity v mikrobióme⁵⁹⁾. Obnovenie predchádzajúcej komunity je vysoko variabilné a potenciálne je oslabená aj jej schopnosť eliminovať patogény²³⁾. Len päť dňové užívanie ciprofloxacínu viedlo k prudkému poklesu početnosti bakteriálnych taxónov, ktoré sa prejavilo znížením početnosti, diverzity a rozloženia v komunite. Napriek rovnakej terapii sa medzi jedincami zahrnutými v štúdii vyskytovali zmeny v zložení črevnej mikrobioty. Štyri týždne po ukončení užívania ciprofloxacínu sa stav mikrobioty u väčšiny jedincov vrátil do stavu podobnému pôvodnému, ale u niektorých jednotlivcov sa mikrobióm nezotavil ani po 6 mesiacoch⁵⁹⁾. Z dlhodobého hľadiska teda antibiotiká spôsobujú zníženie bakteriálnej diverzity. Ak sa aj bakteriálna komunita zotaví po antibiotickej terapii, stále zostáva prítomná znížená schopnosť odolávať kolonizácii cudzími baktériami, ktoré prerastú komenzálnu mikrobiotu a spôsobujú permanentné zmeny v štruktúre mikrobiómu⁴⁴⁾.

Viaceré štúdie poukazujú na priame spojenie medzi dysbiózou a zápalovými a metabolickými ochoreniami, ako napr. IBD, obezita a rakovina^44–46) (tab. 1). Ťažko možno určiť, ktorý posun v zložení črevnej mikrobioty vedie k ochoreniu, lebo dnešné poznatky nám nepostačujú na to, aby sme vedeli, či dysbióza je príčinou, alebo následkom týchto ochorení¹⁾. Ukazuje sa napr., že redukcia druhov z Firmicutes a Bacteroidetes a rozšírenie Proteobacteria stojí za vyvolaním niektorých foriem IBD. Výskyt protektívnej komenzálnej baktérie s protizápalovými vlastnosťami Faecalibacterium prausnitzii (Firmicutes) je často znížený práve u pacientov s Crohnovou chorobou (jedna z foriem IBD)^{60, 45)}. U pacientov trpiacich IBD, ktorí majú oslabenú bariérovú funkciu čreva, je päťkrát vyššie riziko vzniku rakoviny čreva v dôsledku zápalovej reakcie na komenzálnu mikrobiotu oproti zdravým jedincom⁶¹⁾

Os črevná mikrobiota – črevo – mozog

Zaujímavé je aj spojenie medzi črevom a mozgom. V ostatných rokoch začala byť črevná mikrobiota považovaná za endokrinných orgán, pretože je schopná produkovať látky reagujúce so špecifickými receptormi⁷⁰⁾. Bolo dokázané, že látky, ktoré produkuje črevná mikrobiota, sú schopné ovplyvniť aj v relatívne nízkych koncentráciách vzdialené orgány, ako napríklad mozog. Okrem mastných kyselín s krátkym reťazcom (Short Chain Fatty Acids – SCFA), metabolitov tryptofánu a žlčových kyselín, dokáže mikrobiota produkovať aj neurotransmitery, vrátane serotonínu, dopamínu, noradreanlínu a tryptofánu. Z týchto dôvodov sa niekedy črevná mikrobiota nazýva aj „druhý mozog“ ⁷¹⁾. Rôzne mikrobiálne metabolity sú schopné ovplyvniť produkciu serotonínu a týmto spôsobom rozširujú spojenie medzi črevom a mozgom na os mikrobiota-črevo-mozog (microbiota-gut-brain axis)⁵⁵⁾. Os mikrobiota-črevo-mozog teda reprezentuje komplexnú komunikačnú sieť medzi črevom, črevnou mikrobiotou a mozgom a mení funkcie imunitného, gastrointestinálneho a centrálneho nervového systému^{72, 73)}. Rosenfeld⁷⁴⁾ poukázala na vplyv mikrobiálnych metabolitov, ako sú 4-etylfenylsulfát, SCFA a amoniak, ktoré môžu mať negatívny neurobehaviorálny efekt. Autorka načrtla problematiku spojenia mikrobioty, čreva a mozgu a formulovala hypotézu, či črevná dysbióza a aberantný črevný metabolizmus môžu viesť k poškodeniam podobným autizmu.

Vývoj mozgu je počas prenatálneho života citlivý na interné a externé signály z prostredia (obr. 1). Výživa, infekcie, stres matky počas tehotenstva sú spojené s vývojovými poruchami nervového systému, ako sú autizmus, porucha pozornosti spojená s hyperreaktivitou (Attention Deficit Hyperreactivity Disorder – ADHD) a schizofrénia^75–78). Zdravie matky hrá kľúčovú úlohu v správnom vývine mikrobioty a nervového systému dieťaťa⁷⁹⁾. Vo vývoji intervencií modulujúcich zloženie mikrobioty je dôležité charakterizovať aj zloženie mikrobioty počas tehotenstva, lebo má vplyv na vývoj mikrobioty a potenciálne aj vývoj mozgu novorodenca⁸⁰⁾.

Záver

Črevný mikrobióm je komplexný a dynamický ekosystém, ktorý dokáže ovplyvniť fungovanie hostiteľského makroorganizmu a jeho zdravie a choroby. Z hľadiska množstva génov, ktorými črevný mikrobióm disponuje, a obohacuje tak genóm hostiteľa, by sme ho nemali brať na „ľahkú váhu“. Perspektívnou stratégiou v oblasti profylaxie a terapie niektorých ochorení sa ukazuje cesta modulácie dysbiotickej mikrobioty v prospech jej prirodzeného zloženia. Existujú viaceré spôsoby ako modulovať zloženie a funkciu črevnej mikrobioty, najefektívnejšími sa javia užívanie probiotík, prebiotík a v ostatnej dobe aj tzv. transplantácia fekálnej mikrobioty⁸¹⁾. Otázkou ostáva, či tento biologický systém (virtuálny orgán) budeme vedieť modifikovať v prospech hostiteľa, a tak mu prinavrátiť zdravie.

Stret záujmov: žiadny.

Došlo 9 novembra 2017

Prijato 27 novembra 2017

PharmDr. Hana Kiňová Sepová, PhD.

B. Dudík

A. Bilková

Katedra bunkovej a molekulárnej biológie liečiv

Farmaceutická fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

Kalinčiakova 8, 832 32 Bratislava, SR

e-mail: kinovasepova@fpharm.uniba.sk