Vybrané polyfenolické látky a jejich použití jako podpůrná terapie metabolického syndromu

Súhrn

Metabolický syndrom je rozšířen zejména v ekonomicky vyspělých částech světa. Celosvětově je jím postiženo 20–25 % dospělé populace, ale v současnosti je pozorován častěji i u dětí a dospívajících. Standardní léčba často zahrnuje polyfarmakoterapii, která zvyšuje riziko vedlejších účinků způsobených mezilékovými (drug-drug) interakcemi. Proto je vhodné hledat alternativní zdroje pro podporu léčby komponent metabolického syndromu. Přírodní polyfenolické sloučeniny, zpravidla obsažené v tzv. funkčních potravinách, jsou vzhledem k jejich biologické aktivitě a příznivému vlivu na lidský organismus pro tuto problematiku vhodným kandidátem. Mezi aktuálně studované a užívané přírodní polyfenolické sloučeniny s pozitivním vlivem na složky metabolického syndromu patří quercetin, troxerutin, diosmin, hesperidin nebo silybin. Tyto polyfenoly, kromě antioxidačních a protizánětlivých účinků mají i další pozitivní vlastnosti, které velmi často násobně převyšují jejich vedlejší nežádoucí účinky během jejich užití ve farmakoterapii.

Klíčová slova:

diosmin – metabolický syndrom – polyfenolické sloučeniny – quercetin – troxerutin – silymarin

Úvod

Metabolický syndrom (MetS) je souborem rizikových faktorů a onemocnění vyskytujících se společně, který může přispět k rozvoji kardiovaskulárních, onkologických i psychiatrických onemocnění. Mezi symptomy MetS patří zejména zvýšené ukládání tuku v abdominální oblasti, arteriální hypertenze, dyslipidemie, poruchy glukoregulace aj. Úzce spjaté s rozvojem MetS jsou i imbalance v antioxidačním systému, jejímž následkem mohou být mitochondriální dysfunkce spjaté s oxidativním stresem a následné prohloubení systémového zánětu¹⁾. Neméně důležitým je také vzájemný vztah mezi metabolickým syndromem a systémovým zánětem, který je poměrně komplexní a tyto dva fenomény se navzájem ovlivňují. Při metabolickém syndromu dochází k řadě patofyziologických změn v tkáních, které mohou v důsledku produkovat zvýšené množství prozánětlivých cytokinů, volných mastných kyselin či dalších markerů chronického zánětu, které vedou ke zvýšení množství C-reaktivního proteinu²⁾. Systémový zánět potom může zvyšovat riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Již zmíněné cytokiny jsou rovněž schopné iniciovat progresi inzulinové rezistence, která vede k hyperglykemii a k rozvoji diabetu^{1, 2)}.

Metabolický syndrom je komplexem mnoha faktorů, které se vzájemně ovlivňují a jeho léčba je založena zejména na změně životního stylu a striktním dodržování vyvážené diety. V mnohých případech je indikována farmakoterapie³⁾.

Metabolický syndrom

Metabolický syndrom je označením pro rizikové metabolické faktory, které se vyskytují v organismu současně (tab. 1).

V současnosti je podle NCEP ATP III MetS diagnostikován pacientům disponujícím alespoň třemi výše zmíněnými faktory. MetS zvyšuje riziko vývoje diabetu druhého typu a kardiovaskulárních onemocnění, které jsou nejčastější příčinou úmrtí po celém světě⁵⁾. Mezi hlavní strategie léčby patří změna životního stylu, změna stravovacích a pohybových návyků. Pokud však tato opatření nepomáhají, přistupuje se k farmakoterapii, která je zaměřena na každý faktor zvlášť. Vzhledem k tomu, že je MetS multifaktorové onemocnění, lze tuto farmakologickou intervenci označovat jako polyfarmakoterapii, jejímž hlavním problémem jsou tzv. drug-drug interakce, které mohou zvýšit riziko výskytu nežádoucích účinků. V současné době se zvyšuje snaha o vývoj tzv. multifunkčních léčiv, která jsou schopna v rámci jedné molekuly schopna ovlivnit více faktorů zároveň³⁾. Pozornost je také upírána směrem k přírodním sloučeninám, které vykazují biologickou aktivitu a nesou s sebou nižší riziko nežádoucích účinků¹⁾.

Využití nutraceutik v léčbě metabolického syndromu

V rámci změny stravovacích návyků je vhodné zařadit do stravy tzv. funkční potraviny a nutraceutika obsahující bioaktivní látky, které mají zpravidla pozitivní vliv na procesy probíhající v organismu. V rámci léčby MetS se jedná zejména o sloučeniny s antioxidačními a protizánětlivými vlastnostmi, rostlinné bílkoviny, polynenasycené mastné kyseliny a hydrofilní vláknina⁶⁾. Tento článek je zaměřen na polyfenolické sloučeniny, které disponují antioxidačními, protizánětlivými a dalšími pozitivními vlastnostmi, které často násobně převažují nad jejich vedlejšími účinky na organismus.

Polyfenoly

Polyfenoly jsou chemické sloučeniny, jejichž molekula sestává z více než jedné fenolové jednotky. Jsou to produkty sekundárního metabolismu rostlin a mnohé z nich disponují příznivými účinky, mezi které patří zejména antioxidační, protizánětlivé, a protinádorové působení⁷⁾.

Quercetin

Quercetin patří do skupiny flavonoidů a vzhledem k jeho antioxidačním vlastnostem patří k jedněm z nejvíce studovaných rostlinných biologicky aktivních sloučenin. Quercetin v rostlinách slouží jako pigment a je obsažen v různých druzích rostlin, zejména však v cibuli kuchyňské (Allium cepa), citrusovém ovoci, lesních plodech a listové zelenině⁸⁾.

Molekula quercetinu sestává ze dvou fenylových skupin spojených heterocyklickým kruhem obsahujícím atom kyslíku. Izolovaná forma quercetinu má formu žlutého prášku, který je dobře rozpustný v nepolárních rozpouštědlech, ačkoliv molekula obsahuje pět hydroxylových skupin, konkrétně na pozicích 3,3´,4´,5 a ⁷⁹⁾. Izolovaný quercetin má nízkou biologickou dostupnost, v přírodních zdrojích se však jeho molekula připojuje k molekule cukru za tvorby různých glykosidů, jejichž biologická dostupnost se liší právě podle molekuly cukru, na kterou je quercetin navázán. Ve studii stanovení množství quercetinových cukerných derivátů v ileostomickém odpadu byla pozorována nejvyšší, průměrně 52 %, absorpce u glykosidu quercetinu. Samotný quercetin bez cukerné složky, tzv. quercetinový aglykon, byl absorbován z 24 % a rutinosid quercetinu byl absorbován ze 17 %¹⁰⁾.

Metabolismus quercetinu probíhá zejména v játrech a tenkém střevě, ale může k němu docházet i v tlustém střevě a ledvinách¹¹⁾. Metabolity quercetinu se v lidské plazmě nacházejí ve formě sulfátu a glukuronidu, z nichž nejčastějším je quercetin-3-O-β-D-glukuronid¹²⁾.

Bioaktivita quercetinu byla studována zejména u formy aglykonu, která nedisponuje cukernou složkou. Benefit quercetinu spočívá v jeho antioxidačních vlastnostech. Je schopný vychytávat volné kyslíkové radikály, jejichž nadměrné množství v organismu může poškozovat tkáně na buněčné úrovni¹³⁾. Neméně prospěšnou vlastností quercetinu je schopnost regulovat zánět v organismu, která je založená na inhibici enzymů cyklooxygenáz, a tím snížení produkce zánětlivých mediátorů, jako jsou například prostaglandiny¹⁴⁾. Se zánětem organismu je spojený i C-reaktivní protein (CRP), jehož zvýšené množství v organismu je spojeno s různými onemocněními, jako je obezita či kardiovaskulární onemocnění. Quercetin disponuje schopností regulovat množství CRP v těle, což bylo pozorováno například při studii dvouměsíční suplementace quercetinu u neprofesionálních sportovců¹⁵⁾. Quercetin má navíc schopnost inhibovat enzym xantinoxidázu a tím modulovat produkci kyseliny močové v těle a ovlivňovat urikemii¹⁶⁾.

Troxerutin

Troxerutin, označovaný také jako vitamin P4, je derivát quercetin-3-O-rutinosidu (rutinu) disponující antioxidačními, antidiabetickými, protizánětlivými a protinádorovými vlastnostmi¹⁷⁾. Vysoká hydrofilita a dobrá absorpce v gastrointestinálním traktu (GIT) jej činí potenciální možností podpůrné léčby a prevence řady onemocnění. Troxerutin byl nalezen v pupenech jerlínu japonského (Sophora japonica), čaji, kávě a různých druzích zeleniny a ovoce¹⁷⁾.

Molekulová hmotnost troxerutinu činí 742,7 g/mol. Izolovaný troxerutin má formu žlutého prášku, je vysoce rozpustný ve vodě a oproti rutinu je lépe absorbován v GIT¹⁸⁾.

Ve studiích prováděných v in vitro i in vivo podmínkách byly pozorovány, kromě již zmíněných, další farmakologické vlastnosti troxerutinu. Dle studie na potkaních samcích Wistar, troxerutin indukuje normalizaci glukózového transportéru typu 4 (GLUT4), čímž dochází ke zlepšení utilizace glukózy v kosterním svalstvu a ke zlepšenému metabolismu glykogenu¹⁹⁾. V další studii provedené na samcích Albino myší, krmených laboratorní dietou s vysokým podílem tuků a fruktózy, byl pozorován pozitivní vliv troxerutinu na citlivost k inzulinu a snížení poškození srdeční tkáně vyvolaného oxidativním stresem. Podáváním troxerutinu došlo ke zvýšení exprese genů pro PPAR-α, PGC-1α a CPT-1b podílejících se na odbourávání mastných kyselin. Exprese genů zapojených do syntézy mastných kyselin byla naopak troxerutinem snížena²⁰⁾. V experimentu na potkaním modelu HHTg, který disponuje mnohými aspekty metabolického syndromu, bylo pozorováno zlepšení metabolismu jaterních lipidů a zlepšení inzulinové rezistence v periferních tkáních po podání troxerutinu²¹⁾.

Diosmin

Diosmin je přírodní flavonoid, který je získáván z rostlin čeledi Rutaceae či konverzí flavonoidu hesperidinu. Rovněž se vyskytuje ve slupkách některých citrusových plodů, jako jsou citrony a pomeranče. Stejně jako ostatní zmíněné polyfenolické sloučeniny disponuje antioxidačními a protizánětlivými vlastnostmi. Diosmin je součástí léčiv i doplňků stravy užívaných k podpoře léčby chronických žilních onemocnění^{22, 23)}.

Molekula diosminu má molekulovou hmotnost 608,5 g/mol a jeho izolovaná forma má podobu šedožlutého prášku. Na rozdíl od troxerutinu, diosmin je prakticky nerozpustný ve vodě, a proto je jeho biologická dostupnost velmi nízká²⁴⁾. Při perorálním užití však dochází pomocí střevních bakterií k jeho rychlé hydrolýze na jeho aglykon diosmetin, který je posléze absorbován v GIT. Diosmetin podléhá v druhé fázi biotransformace glukuronidaci na 3-O-glukuronid²⁵⁾.

Diosmin disponuje podobnými efekty, jako již zmíněné flavonoidy. Ve spojení s metabolickým syndromem je zmiňován zejména jeho protizánětlivý efekt, ale za zmínku stojí i další pozitivní účinky. V nedávném experimentu na potkaním modelu pro nealkoholickou steatohepatitidu bylo pozorováno snížení inzulinové rezistence a zlepšení jaterní fibrózy podáním diosminu²⁶⁾. S působením diosminu je spojený zvýšený výskyt nežádoucích účinků, z nichž mezi nejběžnější patří nevolnost a závratě. Mezi závažnější pozorované nežádoucí účinky patří tachykardie, ve vzácných případech pak byla pozorována periferní vazokonstrikce a ischemické poškození srdce²⁷⁾.

Hesperidin

Hesperidin je rutinosid hesperetinu obsažený v citronech, pomerančích a některých dalších druzích ovoce a zeleniny. Hesperidin je komerčně dostupný jako doplněk stravy, většinou ve směsi s diosminem v různých poměrech a rovněž je obsažen i v některých léčivých přípravcích určených pro terapii cévních onemocnění²⁸⁾.

Hesperidin má molekulární hmotnost 610,6 g/mol a v izolované formě má podobu světle hnědého prášku, který je nerozpustný ve vodě²⁹⁾. V tlustém střevě dochází pomocí střevních bakterií k enzymatickému odštěpení jeho cukerné složky a k absorpci jeho aglykonu hesperetinu, který dále podléhá biotransformaci. V krvi jsou pak přítomny konjugáty hesperetinu, zejména jeho glukuronidy a sulfáty³⁰⁾.

Výzkum působení hesperidinu probíhá v in vitro i in vivo experimentech, včetně jeho vlivu na lidský organismus. V in vitro podmínkách bylo pozorováno zvýšené vychytávání glukózy z krve a snížení oxidativního stresu v buněčné linii L6³¹⁾. V různých studiích je demonstrován vliv hesperidinu a hesperetinu na snížení inzulinové rezistence v obou typech diabetu u modelů hlodavců. Hesperidin podle těchto studií funguje jako protizánětlivá látka snižující oxidativní stres spojený s diabetem³²⁾. Hesperidin je spojen s léčbou faktorů metabolického syndromu i kvůli jeho schopnosti regulace lipidového metabolismu. Studie na myších demonstrovala schopnost hesperidinu snížit množství volných mastných kyselin a triglyceridů v plazmě a játrech³³⁾.

Podobně jako diosmin, hesperidin může zapříčinit řadu nežádoucích účinků. Mezi nejběžnější patří nevolnost, průjem, bolest v oblasti břicha nebo hlavy³⁴⁾.

Silybin

Ostropestřec mariánský (Silybum marianum) je léčivá rostlina, jejíž plody jsou zdrojem silymarinu. Jedná se o standardizovaný extrakt tvořený směsí flavonolignanů, užívaný tradičně při léčbě onemocnění jater. Tento extrakt je tvořen celkem šesti flavonolignany, z nichž silybin (tvořící 60–70 % silymarinu) je jeho nejvíce aktivní komponentou³⁵⁾. Silybin má popsánu celou řadu prospěšných účinků, mezi které patří jeho antioxidační působení, hypocholesterolemické působení, inhibiční efekt na rozvoj virových infekcí nebo protinádorové účinky^35–37). Silybin se tradičně používá k léčbě otravy muchomůrkou zelenou (Amanita phalloides), kde jeho injekční (infuzní) forma přispívá ke zmírnění toxického poškození jater amatoxiny. Mechanismy prospěšného působení silybinu a silymarinu nejsou zatím zcela objasněny. Na potkaním modelu bylo zjištěno, že silymarin svoje hypolipidemické působení může pravděpodobně vést cestou inhibice resorpce cholesterolu ze střeva nebo cestou up-regulace ABC transportérů zapojených do regulace lipidového metabolismu38). Jeho hlavní součást – silybin – může v tomto působení hrát důležitou roli. Tento flavonolignan se ve velké míře používá v nepřeberném množství nutraceutik, funkčních potravin a dietních doplňků.

Silybin existuje v přírodě jako přibližně ekvimolární směs dvou diastereoizomerů. Všechny vlastnosti standardizovaného silymarinu, resp. silybinu, jsou dobře známé, bohužel špatná biologická dostupnost (cca 2 % podané dávky) a rychlá eliminace do určité míry limituje jeho terapeutický potenciál³⁹⁾. Z tohoto důvodu je projevena snaha o vytvoření takových forem silybinu, které budou mít vyšší biologickou dostupnost. V porovnání se standardní formou silybinu poskytuje mikronizovaný silybin přibližně 85% zvýšení biologické dostupnosti a silybin ve formě fytosomů vykazuje ještě lepší biologickou dostupnost, dosahující 6–10násobného zvýšení oproti standardní formě⁴⁰⁾. Užívání těchto biodostupnějších forem silybinu tak může přispět k lepším terapeutickým výsledkům, přispívajícím ke komplexnosti terapie pacientů s metabolickým syndromem.

Závěr

Polyfenoly jsou potenciálním kandidátem pro léčbu a prevenci metabolického syndromu. Současné studie potvrzují pozitivní vliv přírodních polyfenolických sloučenin na jeho faktory, avšak mechanismus jejich účinku na molekulární úrovni ještě není dostatečně zcela prostudován, a proto je třeba provádět jejich další výzkum.

Autoři děkují za podporu projektu IGA UPOL LF_2022_006.

Střet zájmů: žádný.

Došlo 19. dubna 2022 / Přijato 9. června 2022

Mgr. Jan Soukop

R. Večeřa

Lékařská fakulta Univerzity Palackého

Ústav farmakologie

Hněvotínská 3, 775 15 Olomouc

e-mail: jan.soukop01@upol.cz