Dose dumping pevných perorálních lékových forem s modifikovaným uvolňováním

Súhrn

Předkládaný přehledový článek je kompilací několika zahraničních rešeršních a experimentálních prací, stejně jako několika směrnic autorit, které se zabývají fenoménem dose dumpingu pevných lékových forem s modifikovaným uvolňováním léčiva. Cílem publikace je tuto často opomíjenou problematiku představit širšímu domácímu publiku. Práce se věnuje dvěma základním typům dose dumpingu, tj. alkoholem vyvolaný dose dumping a potravou vyvolaný dose dumping. Obsahuje základní faktory ovlivňující tento jev i jejich formulační řešení, která je možné pro jeho eliminaci využít. V neposlední řadě jsou zmíněny také současné požadavky autorit především na testování nově uváděných přípravků s potenciálním rizikem dose dumpingu.

Klíčová slova:

alkohol – dose dumping – modifikované uvolňování – lékové formy s modifikovaným uvolňováním léčiva

Úvod

V průběhu posledních desetiletí na trhu významně roste podíl lékových forem s modifikovaným uvolňováním (LFMU). Tyto formulace obsahují často větší množství léčiva a obvykle také speciální pomocné látky, které zajistí jeho prodloužené nebo zpožděné uvolňování. Ve srovnání s lékovými formami s okamžitým uvolňováním umožňují LFMU nižší frekvenci dávkování a udržení konstantní hladiny léčiva v krevní plazmě po delší časový interval. Vzhledem k tomu se snižuje potenciální riziko nežádoucích účinků a zvyšuje se compliance pacienta. Určitou dobu se zdálo, že tento koncept nemá významnější slabinu. Ukázalo se však, že u LFMU existuje riziko nežádoucí modulace uvolňování léčiva některými vedlejšími mechanismy, které jsou dány konzumací alkoholu nebo složením stravy. Výsledkem může být jednorázové uvolnění zpravidla většího množství léčivé látky, a z toho plynoucí potenciální ohrožení zdraví pacienta. První kauza, která na celou problematiku upozornila, se týkala přípravku Palladone ® XL s obsahem hydromorfon-hydrochloridu, který byl po řadě znepokojivých zpráv dokonce stažen z amerického trhu, aby byl následně reformulován1, 2). Tento problém se však týká i dalších léčiv, převážně těch s úzkým terapeutickým indexem a léčiv centrálně působících.

Předkládaný článek se věnuje problematice okamžitého či zrychleného, neočekávaného uvolnění celé dávky léčiva z LFMU, tzv. dose dumpingu (DD), v závislosti na okolních podmínkách. Rozlišujeme především alkoholem vyvolaný DD (alcohol induced dose dumping – AIDD) a potravou vyvolaný DD (food induced dose dumping – FIDD)3).

Alkoholem vyvolaný dose dumping

AIDD představuje nezamýšlené, rychlé uvolnění celého množství nebo významné části léčiva z LFMU v krátkém časovém intervalu, způsobené současnou konzumací alkoholu4). Alkohol narušuje mechanismus modifikovaného uvolňování léčiva, což vede k uvolnění celé dávky najednou, či mnohem rychleji než za standardních podmínek. Společná konzumace alkohol/LFMU může ovlivnit např. míru disoluce léčiva z lékové formy, absorpci, metabolismus i eliminaci léčiva. Historicky stojí v popředí zájmu především kombinace alkoholu a opioidů. Dochází k zesílení účinku léčiva, stejně jako i jeho vedlejších projevů, mezi které patří například zvýšená sedace a útlum dechového centra. Kombinace léčiv s alkoholem přitom rozhodně není okrajovou záležitostí. Například Bernstein et al. uvádí, že téměř 42 % z 8774 úmrtí způsobených předávkováním opiáty či kokainem zaznamenaných v americkém městě New York bylo způsobeno náhodným předávkováním opioidy při souběžném užití alkoholu5). Je přitom prokázáno, že opioidy vykazují zvýšenou rozpustnost v ethanolových roztocích. To se navíc týká i některých pomocných látek používaných při formulaci LFMU6). Při posouzení potenciálu vzniku AIDD hraje roli tedy několik faktorů. Převážně se jedná o vlastnosti lékové formy a jejich pomocných látek, způsob absorpce a metabolizace ethanolu, ředění tekutin žaludku, vyprazdňování žaludku7) či samotná rozpustnost léčiva8). Obecně je lze rozdělit na faktory fyzikálně-chemické a faktory biologické.

Fyzikálně – chemické faktory ovlivňující AIDD

Interakce ethanol – léčivo

Pro většinu perorálně podávaných léčiv platí, že farmakologický účinek závisí primárně na rychlosti a rozsahu absorpce a následně na biologické dostupnosti léčivé látky uvolněné z lékové formy. Ethanol je přitom nejpoužívanějším kosolventem a u řady léčiv zvyšuje jejich rozpustnost. Pokud ethanol urychlí uvolňování léčivé látky z lékové formy, např. právě zvýšením její rozpustnosti, otevírá se tak prostor pro rychlejší a rozsáhlejší absorpci a tím i vyšší biologickou dostupnost léčiva. Při vyšších koncentracích může ethanol navíc působit i jako enhancer absorpce léčiva9).

Interakce ethanol – pomocné látky

Podobně jako ethanol ovlivňuje rozpustnost léčiva, stejně tak může rozpouštět i některé pomocné látky zajišťující modifikované uvolňování, což následně vede k DD. Mezi rizikové pomocné látky patří především polymethakryláty a ethylcelulosa.

Polymethakryláty se ve farmaceutické technologii používají mimo jiné jako materiály pro potahování pevných lékových forem, přičemž některé z nich propůjčují výslednému produktu vlastnosti modifikovaného uvolňování. Tyto látky vykazují dobrou rozpustnost v ethanolu za vzniku slabě viskózního roztoku. Nejproblematičtější jsou z pohledu DD nerozpustné permeabilní polymethylakryláty, které se používají k dosažení prodlouženého uvolňování. V přítomnosti ethanolu se začínají rozpouštět a ztrácejí svou původní funkci. Příkladem takových produktů mohou být například Eudragity® RL, RS, NE, NM10, 11). Problematická je ale také ztráta acidorezistence u obalů z Eudragitů® L, S a FS určených pro zpožděné uvolňování léčiva. Jejich použití pro lékové formy s modifikovaným uvolňováním u rizikových léčiv se tedy nedoporučuje.

Dalším v tomto směru problematickým polymerem je ethylcelulosa. Stejně jako v předchozím případě se využívá zejména jako obalový materiál lékových forem. Ačkoliv je ethylcelulosa nerozpustná ve vodě, je schopna díky elektrostatickým interakcím s vodíkovými ionty vytvářet slabší či silnější vodíkové vazby12). Tento mechanismus se uplatňuje také při absorpci vody a tvorbě permeabilní vrstvy. Z toho důvodu ji lze využít při formulaci lékových forem s prodlouženým uvolňováním13). Mezi hlavní rozpouštědla ethylcelulosy patří také alkoholy14), přičemž jejich množství je přímo úměrné počtu hydroxylových skupin, které zůstávají nesubstituované15). Využití ethylcelulosy pro formulace modifikovaného uvolňování může být tedy rizikové.

Smáčivost

Smáčivost povrchu lékové formy matricového typu (např. matricová tableta) závisí na jejím chemickém složení a hydrofilní/hydrofobní povaze. Čím je kontaktní úhel kapalina/povrch menší, tím je efekt smáčení větší. Obecně platí, že čím je lepší smáčivost povrchu matrice, tím je vyšší míra penetrace rozpouštědla. U kontaktních úhlů do 90° proto dochází pomocí kapilárních sil k lepšímu průchodu rozpouštědla a u úhlů nad 90° je tomu naopak, což má za následek pomalejší uvolňování léčiva. Pokud se smáčivost po přidání alkoholu zvýší, dochází k urychlenému průniku média, a tedy i k rychlejšímu uvolnění léčiva. Je proto nezbytné, aby se úhel smáčení materiálů pro formulaci LFMU v přítomnosti ethanolu významně nesnižoval16).

Bobtnavost

U matricových tablet tvořených bobtnajícím hydrofilním polymerem je prodloužené uvolňování léčiva založeno na vzniku gelové vrstvy, která následně řídí rychlost uvolňování léčiva. Přítomnost ethanolu v médiu přitom může významně ovlivňovat tvorbu i vlastnosti gelové vrstvy a integritu matrice. Pokud nedojde k dostatečně rychlému nabobtnání, existuje možnost zrychlení uvolňování léčiva17). Například Roberts et al.18) zaznamenali, že při zvýšení koncentrace ethanolu v disolučním médiu na 40 % dochází ke vzniku významného burst efektu u hypromelosových matric s obsahem kyseliny acetylsalicylové a mechanismus uvolňování léčiva se posouvá od samostatné eroze ke kombinaci difuze/eroze. V přítomnosti ethanolu bylo prokázáno, že hydratace matrice a následná tvorba gelové vrstvy byla pro zajištění prodlouženého uvolňování nedostatečná16). Naopak existují také případy, kdy přítomnost alkoholu vede ke zvýšení kompaktnosti gelové vrstvy a následně ke zpomalení uvolňování léčivé látky, např. u matricových systémů na bázi karbomeru a nižších koncentrací alkoholu v médiu (20 %)19). Proto je při navrhování lékových forem odolných vůči alkoholu klíčové zhodnocení rychlosti vytvoření silné a stabilní gelové vrstvy v ethanolovém médiu16).

Mechanické vlastnosti

Mezi mechanické vlastnosti ovlivňující rychlost uvolňování léčiva z lékové formy patří především její pevnost. Vyšší kompresní síla použitá při výrobě tablet tento parametr významně ovlivňuje, přičemž může také v závislosti na složení matricového systému snížit jeho porozitu. Celkově tak vzniká kompaktnější léková forma, která díky menšímu vnějšímu povrchu lépe odolává působení alkoholu, a díky vyšší pevnosti tlakovým silám, které na ni v rámci gastrointestinálního traktu (GIT) působí16). Díky tomu dochází k pozdějšímu nástupu rozpouštěcí schopnosti ethanolu ve vnitřních strukturách lékové formy.

Biologické faktory ovlivňující AIDD

Problém nepředstavuje jen samotné užití alkoholu, ale také jeho kombinace s příjmem potravy. Protože stav GITu po jídle vede ke zpomalení vyprazdňování žaludku, dochází díky prostému prodloužení doby setrvání LFMU v daném kompartmentu ke zvýšenému riziku rozvoje DD. Jelikož je kalorická hodnota alkoholu srovnatelná s tekutou stravou, nebezpečí prodlouženého žaludečního vyprazdňování roste také v přítomnosti samotného alkoholu. Spotřeba alkoholu navíc mění množství žaludečních tekutin6). Konzumace menšího množství alkoholu (pivo, víno) vede ke zvýšené produkci žaludečních kyselin a gastrinu, naopak vysoké koncentrace alkoholu sekreci prakticky neovlivňují. Tuto skutečnost však nelze konstatovat v případě chronického nadužívání alkoholu, kdy daní jedinci mohou mít sníženou, vyšší nebo i normální sekreci7).

Regulace

Na základě nabytých zkušeností byly lékové autority nuceny zareagovat a tento nedostatek LFMU podchytit. Evropská léková agentura (European Medicines Agency – EMA) i americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration – FDA) obvykle pro generické léky vyžadují bioekvivalentní studie proti referenčnímu produktu20). Souhrn porovnání obou autorit z hlediska in vitro testování u AIDD rizikových formulací je uveden v tabulce 1.

Kritéria EMA

U těch případů, kdy se předpokládá riziko DD, by měly být provedeny in vitro studie v médiu obsahujícím ethanol. Pokud dochází k rychlejšímu uvolňování v přítomnosti nižších či vyšších koncentracích ethanolu, je nutné lékovou formu přeformulovat. Pouze v případech, kdy lze prokázat, že in vitro alkoholové interakci nelze zabránit přeformulováním, může být přijata in vivo studie k doložení, že k takové interakci pravděpodobně in vivo nedojde. Při in vivo testech se porovnává systémová expozice LFMU s přiměřeným množstvím alkoholu na lačný žaludek. Pokud dochází k výraznému DD a formulace nemůže být přeformulována, musí být pečlivě zváženy přínosy a rizika produktu21).

V obecných pokynech EMA se sice uvádí, že pro všechny přípravky s modifikovaným uvolňováním musí být vyvinuty a validovány disoluční zkoušky6), neuvádí však konkrétní postupy jak takové in vitro testování provádět. Argumentuje, že dosavadní in vitro testování je k posouzení vlivu alkoholu dostatečné s tím, že pokud se dosáhne v přítomnosti alkoholu výsledků mimo daný rámec, lze to považovat za dostatečný důkaz neslučitelnosti s alkoholem. Jediné, co EMA stanovuje, je disoluční médium. To by mělo být stejné jako médium navržené pro klasická testování, navíc se ale přidá odůvodněné množství ethanolu. Mělo by napodobovat hladiny dosahované po jeho konzumaci v žaludeční tekutině a obecně proximální části GITu, např. 5, 10 a 20 %22). Zkoušky by měly dále splňovat body, které jsou společné pro všechny LFMU:

• Diskriminační schopnost s ohledem na kritické výrobní proměnné, které mohou mít dopad na požadovanou biologickou dostupnost.

• Schopnost prokázat konzistenci stěžejních klinických šarží, šarží pro stanovení biologické dostupnosti, a rutinních výrobních šarží.

• Schopnost určit stabilitu příslušných charakteristik uvolňování produktu (1999)6).

V současnosti je riziková interakce s alkoholem známa u mnoha léčiv. Je jich tolik, že dokonce i sami zdravotníci mohou tuto problematiku podceňovat23). EMA proto uvádí, že samotná kontraindikace alkoholu se nedá považovat za dostatečný prostředek k řešení této interakce a informace o relevantních interakcích s alkoholem by měly být uvedeny přímo v informacích o přípravku21).

Kritéria FDA

FDA doporučuje, aby se k určení potenciálu AIDD prováděly in vitro studie. Na základě jejich výsledků může být nutná následná in vivo studie, při které by se souběžně podával lék s alkoholem24). Podle FDA by měly být při in vitro hodnocení brány v potaz tyto body:

• Disoluční zkoušky by měly probíhat s využitím vhodného disolučního zařízení s vhodnou rychlostí míchání. Mělo by být testováno dvanáct dávkových jednotek ve více časových bodech tak, aby se získal úplný disoluční profil.

• Doporučeny jsou následující koncentrace ethanolu: 0, 5, 10, 20 a 40 %.

• Při výběru vhodného disolučního média existují následující požadavky: 1. optimálním disolučním médiem je 0,1M HCl (pH 1,2) obsahující výše uvedený rozsah koncentrací alkoholu; 2. pokud 0,1M HCl není optimálním disolučním médiem, doporučují se disoluce v 0,1M HCl, a dále v optimálním disolučním médiu autority, opět s výše uvedeným rozsahem koncentrací alkoholu; 3. pokud nebylo optimální disoluční médium identifikováno, doporučují se disoluční zkoušky s použitím výše uvedených rozmezí koncentrací alkoholu ve třech fyziologicky relevantních médiích o různém pH, přesněji pH 1,2; 4,5 a 6,8; 4. pokud je disoluce nezávislá na pH, jsou dostačující disoluční zkoušky za použití 0,1M HCl s výše uvedeným rozsahem koncentrací alkoholu.

• Získané disoluční profily je nutné porovnat, aby se určilo, zda byly zachovány charakteristiky modifikovaného uvolňování, zejména během prvních 2 hodin.

• Stanoví se faktor podobnost f2 , referenční profil by měl být přitom proveden v médiu bez alkoholu.

• Výsledná zpráva z testování by měla zahrnovat kompletní údaje (individuální, střední a standartní odchylku, srovnávací grafy, hodnoty f2 atd.).

Pomocné látky na přípravu AIDD odolných matricových tablet

Za nejlepší kandidáty pro formulaci alkohol rezistentních matricových systémů jsou považovány hydrofilní bobtnající polymery16). Vzhledem k jejich povaze dojde při kontaktu s vodou k bobtnání a dále k vytvoření gelové vrstvy, která reguluje uvolňování léčiva difuzí s vlastní postupnou erozí. Přinášíme stručný přehled vhodných polymerů.

Polyethylenoxid (PEO)

Jedná se o neiontový homopolymer složený z opakujících se jednotek ethylenoxidu, dostupný v široké škále molekulárních hmotností26). PEO o vyšších molekulových hmotnostech lze využít pro tvorbu LFMU. Díky hydrataci etherového kyslíku je rozpustný ve vodě a zároveň je nerozpustný v alkoholu. Při styku s vodou dochází k rychlé hydrataci, bobtnání a tvorbě gelové vrstvy na povrchu matrice16). Na základě kauzy přípravku Palladone® XL byla provedena studie Palmer et al.27) s využitím PEO v matricových tabletách s modifikovaným uvolňováním. Studována byla dvě léčiva odlišných rozpustností, a to ve vodě rozpustný metformin-hydrochlorid a ve vodě nerozpustný gliklazid. Studie in vitro prokázaly, že u PEO matric s obsahem obou léčiv nebyl pozorován DD po dobu 12 hodin při použití disolučního média s 5% a 40% koncentrací ethanolu16, 27).

Škroby a jejich deriváty

V posledních letech se pro řešení problematiky AIDD objevila slibná pomocná látka na bázi škrobu – Contramid ®15). Jedná se o hydroxypropylovaný škrob s příčnými vazbami a vysokým obsahem amylosy. Podobně jako u jiných hydrofilních polymerů vzniká ve vodném prostředí na povrchu tablety gelová vrstva, přičemž k bobtnání dochází především v axiálním směru. V ethanolu je však nerozpustný a nebobtná. Proto, je-li ethanol součástí disolučního média, dochází ke zpomalení uvolňování léčiva. Příkladem průmyslového využití je v Kanadě registrovaný lék s obsahem tramadol- hydrochloridu TriduralTM 16).

Karbomery

Karbomery jsou vysokomolekulární polymery kyseliny akrylové, které jsou zesíťovány alkenylethery cukrů nebo polyalkoholů28). Snadno hydratují bobtnáním, čímž se vytváří gelová vrstva. Její tvorba je závislá na stupni hydratace karboxylových skupin7). Polymerní řetězce jsou v karbomerech síťované chemicky, přičemž nižší stupeň zesíťování vede k formování hydratované vrstvy, která uvolňování léčiva zpomaluje. Pokud dojde k úplné hydrataci, mohou vnitřní osmotické síly zapříčinit oddělování částeček hydrogelu s následnou difuzí léčiva. Obecně platí, že uvolňování léčiva je pomalejší než z matric na bázi hypromelosy (HPMC, hydroxypropylmethylcelulosy) 16). Nevýhodou karbomerů pak může být závislost tvorby gelové vrstvy na hodnotě pH. V nízkých hodnotách pH nedochází k úplnému nabobtnání, což může způsobit rychlejší uvolňování léčiva16). V různých koncentracích ethanolu se může rychlost uvolňování léčiva z karbomerové lékové formy mírně měnit, obecně ale platí, že lékové formy na bázi karbomeru odolávají DD. Tento fakt potvrzuje i studie Rahim et al.29), ve které byl statisticky potvrzen multifaktoriální charakter míry uvolňování léčiva. Kromě koncentrace alkoholu, pH a stupně zesíťování karbomerů záleží také na rozpustnosti léčiva30). Autoři proto doporučují individuální hodnocení u každé zamýšlené formulace30).

Deriváty celulosy

Deriváty celulosy patří mezi nejčastěji používané látky pro hydrofilní matricové systémy. Jedním z nejvyužívanějších polymerů je HPMC. Představuje ve vodě rozpustný polymer s profilem uvolňování nezávislým na pH16, 31). Hydratace polymerní struktury HPMC a následná tvorba a struktura gelu je závislá na teplotě. Vodné roztoky HPMC vykazují převrácenou termoreverzibilitu, kdy při nízkých teplotách jsou molekuly HPMC plně hydratovány. Zvyšováním teploty se viskozita roztoku zvyšuje v důsledku vytváření trojrozměrné gelové sítě. Teplota gelace navíc závisí na typu polymeru a jeho koncentraci32). Pro účinnou kontrolu a prevenci DD je zásadní, aby hydratace polymeru a tvorba řídící gelové vrstvy probíhala dostatečně rychle16). Možné jsou také kombinace HPMC s dalšími pomocnými látkami, které podporují odolnost LFMU proti AIDD. Např. studie Asare-Addo et al.33) představila slibný potenciál kombinace HPMC/ maltitol. Nejen, že v médiu s obsahem 5–40 % ethanolu k selhání formulace po sledovaný čas nedošlo, ale u nejvyšší, 40% koncentrace ethanolu v médiu se projevil ko-efekt nižší rozpustnosti maltitolu v ethanolu. Uvolňování se proto v tomto případě po 2 hodinách zpomalilo.

Stravou vyvolaný dose dumping

Nutnost přizpůsobit užívání léčiv příjmu potravy je velmi dobře známa např. u antibiotik či antiulceróz. Příjem potravy indukuje dynamické změny ve složení a objemech luminálních tekutin, jakož i gastrointestinální motilitě, což ve výsledku ovlivňuje dobu průchodu lékových forem zažívacím traktem a míru mechanického stresu, který na ně působí. V reakci na stravu jsou také uvolňovány další důležité látky, jako jsou žlučové soli, lipidy či produkty lipolýzy, jejichž koncentrace se luminálně zvyšuje, a může tak současně ovlivnit biologickou dostupnost léčiva. Kromě toho složení gastrointestinálních tekutin určuje i rychlost disoluce ionizovatelných léčiv a rozpouštění enterosolventních obalů34). Z výše uvedeného je tedy zřejmé, že určité složení potravy může teoreticky navodit DD35). Převážně se s tímto typem DD setkáváme u stravy s vyšším obsahem tukové složky, existují však i výjimky.

Faktory ovlivňující FIDD

Mezi významné faktory ovlivňující uvolňování léčivé látky patří fyziologické faktory. Jako hlavní můžeme jmenovat tranzitní čas žaludku. S jeho vyšší hodnotou se může oddalovat nástup absorpce v tenkém střevě. Tranzitní čas je závislý jak na celkové motilitě zažívacího traktu, tak i na přítomnosti potravy, kdy při stavu po jídle je významně delší než ve stavu nalačno. S tranzitním časem žaludku úzce souvisí další faktor, a to žaludeční obsah. Perorálně podaná léková forma je po užití vystavena dynamicky se měnícím podmínkám, které jsou ovlivněné trávením, sekrecí či vyprazdňováním. V závislosti na těchto procesech se poté mění hodnota pH, přítomnost trávicích tekutin či viskozita a povrchové napětí. To vše má vliv na samotný nástup účinku léčiva po jeho podání čistě v závislosti na fyzikálně chemických vlastnostech léčiva. Pro predikci účinku jsou tedy nezbytné informace o rozpustnosti léčiva v závislosti na pH, rozpustnosti v biorelevantních médiích a stability v gastrointestinálních tekutinách spolu s informací o rychlosti absorpce35). Podle závěrů obsáhlé rešerše B. N. Singha přitom neexistuje racionální vědecký základ pro předpovězení účinku stravy na léčivo36). Je proto nutné tyto předpoklady vždy individuálně ověřit.

Vliv potravy bohaté na tuky

Vliv tuků na uvolňování léčiva je dán převážně mírou rozpustnosti léčiva v tucích. V závislosti na typu lékové formy a intraluminálních podmínkách může vést podání s potravou jak k tzv. „pozitivním“ (zvýšeným), ale i „negativním“ (sníženým) účinkům. Pozitivní účinky jsou často výsledkem ztráty integrity matric nebo obalů a objevují se nejčastěji při zvýšeném množství tuků, žlučových složek a změnách pH. Ovšem stejné faktory mohou vést zároveň i ke sníženému uvolňování, tedy k negativnímu účinku37).

Mezi hlavní studovaná léčiva patří nifedipin a theofylin. Nifedipin představuje léčivou látku ze skupiny blokátorů vápníkových kanálů, které se používají primárně k terapii vysokého krevního tlaku a anginy pectoris38). Jedna z prvních studií zkoumající vliv potravy na účinek nifedipinu se datuje k roku 1989. Bylo zjištěno, že potrava má velký vliv na vstřebávání a účinek nifedipinu, kdy v případě podání léku po jídle byly hodnoty AUC (Area Under The Curve) 2krát vyšší a hodnoty c_max téměř 1,5krát vyšší. Systolický i diastolický tlak byl daleko nižší než při podání nalačno39). Schug et al. provedli specifickou studii, ve které hodnotili vliv snídaně bohaté na tuky na účinek nifedipinu z referenčního přípravku na bázi systému OROS® (Osmotic-controlled Release Oral Delivery System) a testovaného produktu založeného na částicové lékové formě. Experiment byl proveden v podmínkách in vitro pomocí disoluční zkoušky a následně také v rámci in vivo studie39). Získané výsledky upozornily především na fakt, že po jídle byla u testovaného produktu ve srovnání s referenčním přípravkem c_max několikanásobně zvýšena a produkt v podstatě ztratil funkci modifikovaného uvolňování. In vitro studie přitom tak markantní rozdíl nepřinesla, což jen dokládá nutnost věnovat se v budoucnu i speciálním in vitro testům určeným k odhalení interakce léčivo-potrava40).

Druhým, již zmíněným případem ovlivnění absorpce přítomností tuků, je theofylin. Ten má navíc poměrně krátký eliminační poločas, a je proto vhodným kandidátem pro LFMU37). V mnoha případech se však ukázalo, že účinek theofylinu z LFMU může být ovlivněn současným užitím potravy. V roce 2009 byl publikován článek, ve kterém je popisována série testů s cílem detekovat možný vliv potravy na uvolňování různých lékových forem (obalené pelety, obalené tablety, matricové tablety) s obsahem theofylinu v závislosti na potravě. Náhodně byly vybrány a testovány různé formulace s prodlouženým uvolňováním, z nichž každá obsahovala 300 mg theofylinu37). Výsledkem bylo zjištění, že rychlost jeho uvolňování je závislá spíše na formulačních proměnných (pomocné látky, obal, složení matrice, typ matrice atd.) než na typu lékové formy (peleta, tableta). Ve všech případech ale došlo k rychlejšímu uvolňování léčiva v podmínkách odpovídajících stavu po jídle. V případě retardovaných pelet Theophylline AL® 300 mg se jednalo pouze o mírně rychlejší uvolňování theofylinu a podobnost disolučních profilů vzhledem k podmínkám na lačno zůstala zachována. U dvou dalších přípravků, Contiphyllin® 300 mg tablety a Tromphyllin® retard 300 mg tablety, došlo k signifikantně rychlejšímu uvolňování léčiva v podmínkách po jídle. Bylo tedy prokázáno, že potrava má na uvolňování theofylinu jednoznačný vliv, a to bez ohledu na lékovou formu37).

Posledním příkladem interakce stravy bohaté na tuky s léčivem je Trokendi® XR obsahující antiepileptikum/ antimigrenikum topiramát. Jedná se o kapsle s prodlouženým uvolňováním, které využívají technologii Microtrol ®. Ta využívá tři různé formulace mikročástic v jedné kapsli. První formulací jsou mikročástice s okamžitým uvolňováním, tedy ihned po podání lékové formy. Druhá a třetí formulace zabezpečují prodloužené uvolňování vlivem speciálních obalů41). Díky přítomnosti prodlouženého uvolňování je možné snížit frekvenci dávkování na pouhou jednu kapsli denně42). Experimentálně bylo potvrzeno, že potrava s vyšším obsahem tuků má pozitivní vliv na uvolňování topiramátu z kapsle. Došlo ke zvýšení c_max o necelých 40 %, aniž by došlo k ovlivnění AUC a biologického poločasu. Zároveň také došlo ke snížení t_max z 24 h na 8 h. Mimo to je přípravek citlivý také na přítomnost alkoholu. K samotnému užívání proto FDA vydala doporučení. V případě špatného užití přípravku je vysoké riziko tlumení centrální nervové soustavy, stejně jako možná ztráta kontroly záchvatů43).

Vliv potravy standardního složení

Existují také případy, kdy farmakokinetiku neovlivňuje jen potrava bohatá na tuky, ale i potrava se standardním složením. Jedním z takových léčiv je methylfenidát používaný při terapii hyperaktivity s poruchou pozornosti (ADHD – Attention Deficity Hyperactivity Disorder). Byla provedena studie, která se zaměřila na podání s tzv. standardizovanou snídaní, a to u formulací s modifikovaným i okamžitým uvolňováním. U formulace s okamžitým uvolňováním došlo ke zvýšení c_max o 23 % a AUC o 15 %, u formulace s modifikovaným uvolňováním se c_max zvýšilo o 17 % a AUC o 14 %. Z těchto výsledků je patrný vliv potravy standardního složení na množství uvolněného a absorbovaného methylfenidátu, a to bez ohledu na použitou lékovou formu42). Na základě doporučení FDA ohledně užívání methylfenidátu44) bylo provedeno také několik studií se stravou bohatou na tuky. Závěry některých studií nebyly jednoznačné, jiné však jednoznačně potvrdily vliv tučné stravy na absorpci tohoto léčiva45–47).

Závěr

Dose dumping je dnes již relativně dobře známý a popsaný jev. V průběhu několika desetiletí se jeho problematice věnovaly jak vědecké studie, tak autority, které jeho existenci zohledňují v příslušných doporučeních autorit. Bohužel v části společnosti stále převládá obecné povědomí, že užívání léčiv je triviální záležitost. Trend, kdy se léky užívají společně nebo krátce po konzumaci alkoholu, stále přetrvává, ačkoliv takové spojení může vést až k fatálním následkům. Proto je důležitým úkolem farmaceutů tuto skutečnost pacientům sdělovat a opakovat, ideálně nejen u lékových forem s modifikovaným uvolňováním, ale u rizikových léčiv obecně.

Seznam zkratek

ADHD – hyperkinetická porucha (Attention Deficit Hyperactivity Disorder)

AIDD  – alkoholem vyvolaný dose dumping (Alcohol Induced Dose Dumping)

AUC   – plocha pod křivkou (Area Under The Curve)

c_max   – maximální plazmatická koncentrace

DD      – dose dumping (neočekáváné, rychlé uvolnění většího množství léčivé látky z lékové formy)

EMA    – evropská léková agentura (European Medicines Agency)

FDA    – úřad pro kontrolu léků a potravin (Food and Drug Administration)

FIDD   – potravou vyvolaný dose dumping (Food Induced Dose Dumping)

GIT     – gastrointestinální trakt HCl – kyselina chlorovodíková, hydrochlorid

HPMC – hydroxypropylmethylcelulosa LFMU – léková forma s modifikovaným uvolňováním

PEO    – polyethylenoxid

t_max    – čas potřebný k dosažení maximální koncentrace

Střet zájmů: žádný.

T. Bílik • M. Pavelková • K. Kubová • PharmDr. Jakub Vysloužil, Ph.D. 

Masarykova Univerzita, Farmaceutická fakulta

Ústav farmaceutické technologie

Palackého 1, 612 00 Brno

e-mail: vyslouzilj@pharm.muni.cz

Došlo 4. října 2022 / Přijato 10. listopadu 2022