Trombofília v tehotenstve

Souhrn

Cieľ práce:
Priniesť ucelený prehľad dostupných literárnych zdrojov o význame trombofílie u tehotných žien.

Typ štúdie:
Prehľadová práca.

Názov a sídlo pracoviska:
Klinika hematológie a transfuziológie, Národné centrum pre hemostázu a trombózu, Jesseniova lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave, Martin, Slovensko.

Metodika:
Analýza literárnych zdrojov.

Záver:
Tehotné ženy s trombofíliou určite profitujú z podávania antikoagulancií v rámci profylaxie alebo liečby venóznej trombózy. U žien s vrodeným trombofilným stavom a anamnézou potratu je podávanie anikoagulancií stále kontroverzné. Naproti tomu tehotné ženy so získaným trombofilným stavom by mali určite dostávať antikoagulanciá.

Klúčové slová:
trombofília, tehotenstvo, komplikácie

ÚVOD

Počas tehotnosti dochádza ku fyziologickému hyperkoagulačnému stavu, počas ktorého nastáva prevaha prokoagulačných faktorov nad fibrinolytickými, čo má minimalizovať krvné straty počas gravidity a pôrodu. Prehľad týchto zmien je uvedený v tabuľke 1 [26]. Na druhej strane tento hyperkoagulačný stav až šesťkrát zvyšuje riziko venózneho tromboembolizmu (VTE) u tehotných žien [12, 34]. Ak sa tieto zmeny skombinujú s nálezom trombofílie, riziko VTE sa ešte viac zvýši. Zároveň sa u týchto žien opisuje aj častejší výskyt preeklampsie, opakovane straty plodu, intrauterínnej rastovej retardácie a abrupcie placenty [2, 24]. Trombofilný stav môže byť vyvolaný rôznymi príčinami. V tabuľke 2 uvádzame ich prehľad [11, 37, 38, 39].

PREEKLAPSIA A TROMBOFÍLIA

Súvislosť medzi preeklampsiou a trombofíliou je nejasná. Kvôli tomuto záveru sa neodporúča rutinný screening na nájdenie trombofilneho stavu u žien s preeklampsiou [35]. Prvýkrát na možný súvis upozornil Dekker et al. v roku 1995 [6]. Následne boli realizované ďalšie štúdie, ktorých nálezy výskytu jednotlivých mutácií sa do značnej miery líšili, napr.:

• mutácia faktora V Leiden (FVL) od 3,7 do 26,5 %,
• mutácia G20210A protrombínového génu (PTM) od 0 do 10,8 %,
• deficit proteínu S (PS) od 0,7 do 24,7 %,
• mutácia metyléntetrahydrofolát reduktázy (MTHFR): od 6,7 do 24 %.

Metaanalýza realizovaných štúdií naznačila, že iba mutácia FVL je spojená s rizikom rozvoja pre­eklampsie [19]. Avšak táto analýza pospájala štúdie s veľmi heterogénnymi skupinami pacientov [35].

ABRUPCIA PLACENTY A TROMBOFÍLIA

Placentárna cirkulácia je porovnateľná s venóznou cirkuláciou. Vyznačuje sa nízkym tlakom a nízkou prietokovou rýchlosťou. Táto charakteristika robí placentárny obeh náchylným na trombózu. Je veľmi náročné potvrdiť vzťah medzi abrupciou placenty a trombofíliou. Existuje tu veľa premenných. Navyše štúdie na túto tému sú vzácne [35]. Najväčšia realizovaná multicentrická prospektívna štúdia (n = 5000) nenašla vzťah medzi abrupciou placenty a FVL [8]. Iná, oveľa menšia štúdia našla vzťah medzi abrupciou placenty a FVL, PTM a MTHFR [13].

INTRAUTERÍNNA RASTOVÁ RETARDÁCIA PLODU A TROMBOFÍLIA

Rutinný skríning na nájdenie trombofílie u žien s anamnézou intrauterínnej rastovej retardácie plodu sa neodporúča [35]. Výsledky realizovaných štúdií, ktoré podporujú toto tvrdenie, sú zosumarizované v tabuľke 3 [7, 14, 22, 29, 35, 42]. Toto odporúčanie sa navyše opiera o závery z veľkej kontrolovanej štúdie, ktorá nezistila zvýšené riziko rozvoja intrauterínnej rastovej retardácie u žien s trombofíliou [29].

OPAKOVANÁ STRATA PLODU A TROMBOFÍLIA

Jedno z destiatich tehotenstiev končí skorým úmrtím plodu (pred 20. týždňom) a jedno z dvesto tehotenstiev končí neskorším potratom [21].

Vrodená trombofília

Ženy, ktoré sú nosičkami FVL alebo PTM, sú vystavené vyššiemu riziku straty plodu hlavne do 20. gestačného týždňa, pozri tabuľku 4 [10, 28, 32, 35]. Metaanalýza 7 malých štúdií ukázala silnú asociáciu medzi PTM a opakovanou stratou plodu [12]. Do tejto štúdie bolo zahrnutých takmer 32 700 žien. Bola nájdená silná korelácia medzi prvým potratom v priebehu 10. až 39. gestačného týždňa a PTM (OR 2,60; 95% CI 1,86–3,64). Metaanalýza tiež ukázala 52% zvýšené riziko straty plodu u žien s mutáciou FVL v porovnaní so ženami bez prítomnej mutácie FVL [1, 20]. Deficit antitrombínu (AT) je považovaný za najviac trombogénny trombofilný stav. Avšak kvalitné evidence based medicine výskumy v tejto oblasti chýbajú. Malá retrospektívna analýza s pacientkami s deficitom AT zistila, že až 56 % týchto žien potratilo (10 z 18 pacientok). Avšak neboli zaznamenané žiadne prípady opakovaných strát plodu [31]. Nedávno publikovaná práca hľadala vzťah medzi prítomnosťou protilátok proti proteínu Z a opakovanými potratmi (n = 265). Výsledky ukázali, že riziko straty plodu narastá s nárastom titru protilátok [33].

Získaná trombofília

Rezistencia na aktivovaný proteín C (APC-R) je uznávaným rizikovým faktorom venóznej trombózy a opakovaných potratov. Prevalencia získanej APC-R u tehotných žien vo všetkých troch trimestroch sa pohybuje od 9 % do 26,8 % [41]. APC-R je teda jedným z najčastejších trombofilných stavov spojených s opakovanou stratou plodu. Bolo dokázané, že 9 % žien s opakovaným potratom malo APC-R [23, 41]. Antifosfolipidový syndróm (APS) bol prvýkrát opísaný začiatkom osemdesiatych rokov dvadsiateho storočia. Ide o unikátnu trombofíliu vyvolanú autoprotilátkami. Vytvorené protilátky aktivujú endotelové bunky, monocyty a trombocyty. Dôsledkom je nadmerná produkcia tromboxanu A2 a tkanivového faktora [30]. Jeho najčastejšou gynekologickou manifestáciou sú opakované straty plodu. Počas pôrodu sa môže manifestovať vo forme preeklampsie a placentárnej insuficiencie [3]. Odhaduje sa, že APS sa vyskytuje u 15 % žien s opakovanou stratou plodu [17].

LIEČBA VRODENEJ A ZÍSKANEJ TROMBOFÍLIE

Liečba vrodenej trombofílie

V súčasnosti neexistuje žiadny dôkaz o tom, že liečba kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a/alebo heparínom má vplyv na výsledok tehotenstva u žien s opakovanou stratou plodu a vrodeným trombofilným stavom. Doterajšie liečebné režimy sú odvodené z liečebných režimov APS [23].

Účinnosťou a bezpečnosťou dvoch dávok enoxaparínu u žien s vrodeným trombofilným stavom a opakujúcimi sa potratmi sa zaoberala štúdia LIVE-ENOX. Dávka enoxaparínu bola buď 40, alebo 80 mg. Výsledky nepreukázali rozdielnosť v účinnosti alebo bezpečnosti. Avšak počet živonarodených detí bol u žien s podávaním enoxaparínu vyšší v porovnaní s populáciou žien, ktoré nedostávali heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) [4].

Iná randomizovaná a kontrolovaná štúdia si dala za cieľ určiť najvhodnejší terapeutický režim u 207 žien s vrodeným trombofilnym stavom a opakovanými potratmi. Liečebné režimy obsahovali 100 mg kyseliny acetylsalicylovej (ASA), 40 mg enoxaparínu a placebo. Štúdia bola predčasne ukončená pre pomalý nábor pacientok a problémy pri randomizácii. Výsledky však nepreukázali rozdiely v počte živonarodených detí medzi skupinami [43].

Liečba získanej trombofílie

Liečba APS bola hlavným cieľom nedávnych štúdií u tehotných žien. Napriek tomu je v súčasnosti stále nedostatok klinických štúdií s kontrolným placebovým ramenom u tehotných žien s APS. The American College of Chest Physicians (ASCO) odporúča súčasné užívanie ASA a podávanie heparínu. Naproti tomu The European Society of Human Reproduction presadzuje u tehotných žien s APS užívanie ASA bez heparínu [23], pozri tabuľ­ku 5 [5, 15, 16, 25, 27, 35, 36].

ZÁVER

Príčina opakovanej straty plodu je mulifaktoriálna [9, 18]. Stále ostáva výzvou nájsť účinnú liečbu, keďže bezprostrednú príčinu potratu len málokedy identifikujeme. Kľúčovou úlohou v manažmente pacientok s anamnézou spontánneho potratu alebo tromboembolizmu sa ukazuje spolupráca medzi hematológmi, gynekológmi a ďalšími špecialistami (napr. internistami a kardiológmi). Každá trombotická príhoda (artériová a/alebo venózna trombóza), ktorá vznikne v mladom veku bez zjavnej vyvolávajúcej príčiny, a rovnako každá rekurentná trombóza, prípadne opakovaný potrat alebo strata plodu musí vzbudiť podozrenie na prítomnosť trombofilného stavu. Každý takýto jedinec má byť vyšetrený v hematologickej ambulancii, ktorá sa venuje tejto problematike.

MUDr. Juraj Chudej, PhD.

Klinika hematológie a transfuziológie

Národné centrum pre hemostázu a trombózu

Jesseniova lekárska fakulta, Univerzita Komenského

Kollárova 2

036 59, Martin

Slovensko

e-mail: durochudej@pobox.sk