Vzácné formy feto-fetální transfuze v klinické praxi

Súhrn

Cíl studie:
Cílem práce je popis a analýza monochoriálních těhotenství s twin anemia polycythemia sekvencí (TAPS) a akutním twin to twin transfuzním sydromem (TTTS). Porovnání managementu jednotlivých případů prenatálně a jejich časných postnatálních výsledků.

Metodika:
Retrospektivní analýza monochoriálních biamniálních gravidit bez známek chronického TTTS v období od 10/2010 do 1/2013 s následnou selekcí případů s diferencí hemoglobinu novorozenců 50 g/l a více, určením typu feto-fetální hemoragie a popisem jejich prenatálních a postnatálních charakteristik.

Výsledky:
Na základě výše popsaných kritérií byly selektovány čtyři případy z celkem 55 monochoriálních gravidit. Jeden prenatálně diagnostikovaný případ spontánního TAPS splňující všechna diagnostická kritéria včetně typické angioarchitektury placenty, jeden případ spontánního TAPS diagnostikovaný až na základě postnatálních kritérií, jeden případ rozvíjející se postlaser formy TAPS s následnou spontánní úpravou a jeden případ obtížně zhodnotitelné formy feto-fetální hemoragie, kdy nelze jednoznačně určit, jednalo-li se o akutní TTTS, nebo TAPS. Všechna těhotenství byla porozena akutním císařským řezem. U všech anemických plodů byla nutná poporodní aplikace transfuzí a u dvou případů z důvodu přítomnosti polycytémie byla nutná parciální exsangvinace.

Závěr:
Jednotlivé případy feto-fetální transfuze jsou velmi heterogenní skupinou. V některých případech lze obtížně odlišit TAPS od akutního TTTS. V dostupné recentní literuře bylo vytvořeno doporučení strategie pro jeho management, správná interpretace dopplerometrických vyšetření však patří do rukou zkušených ultrasonografistů perinatologických center.

Klíčová slova:
monochoriální těhotenství, anémie, polycytémie, feto-fetální transfuze, twin to twin syndrom

ÚVOD

Téměř u všech monochoriálních (MC) těhotenství lze nalézt placentární cévní anastomózy, díky nimž dochází ke komunikaci krevních oběhů jednotlivých plodů. Tyto anastomózy jsou klíčové pro vznik nebalancovaných feto-fetálních transfuzí [4]. Nebalancovaná výměna krve mezi plody může vést ke komplikacím. Nejčastější z nich je chronický twin to twin transfuzní sydrom (TTTS); 8–10 % [4]. Twin anemia polycythemia sekvence (TAPS) je relativně nově popsanou vzácnou formou chronické feto-fetální transfuze a je charakterizována velkým rozdílem hladin hemoglobinu plodů bez přítomnosti oligo-polyhydramnion sekvence, typické pro chronický TTTS. TAPS se může vyvinout buďto spontánně, nebo po laserovém ošetření placentárních spojek u TTTS [6]. Postlaserová forma TAPS se vyskytuje asi ve 13 % [14], spontánní forma TAPS komplikuje tři až pět procent všech MC těhotenství [7]. Pro TAPS je charakteristická přítomnost nízkého počtu arterio-venózních (A–V) anastomóz o průměru do jednoho milimetru, které umožní pomalou transfuzi krve od donora k recipientovi [15]. Předpokládaný průtok touto anastomózou je 5–15 ml/24 hodin [6]. Prenatální diagnostika TAPS spočívá v detekci narůstajících rozdílů vrcholové systolické rychlosti na arteria cerebri media (PSV MCA) mezi plody. Postnatálně lze TAPS diagnostikovat na základě přítomnosti chronické anémie donora a polycytémie recipienta ve spojitosti s charakteristickou angioarchitekturou cévních spojek [15]. Management závisí na dynamice rozvoje TAPS, gestačním stáří plodu, lokalizaci placenty a množství plodové vody. Kauzální léčbou je laserová koagulace placentárních spojek. Další možností jsou pak intrauterinní transfuze, ukončení těhotenství nebo expektační přístup [2, 15].

Zřídka popisovanou formou akutní feto-fetální transfuze je akutní peripartální/perinatální TTTS, při kterém dochází k transfuzi velkého objemu krve od donora k recipientovi, což vede k velké diferenci v hladinách hemoglobinu (Hb) mezi plody při narození [10]. Zároveň tyto případy nespadají do diagnostických kritérií TAPS ani chronického TTTS. Incidence akutního peripartálního TTTS činní 2,5 % ze všech MC těhotenství [10]. Předpokládanými faktory vzniku akutní hemoragie jsou: přítomnost arterio-arteriálních (A–A) anastomóz v placentě a rozdílnost tlaků v cévním řečišti plodů při děložních kontrakcích v závislosti na pořadí a poloze plodů za porodu a na způsobu porodu [11]. Z důvodu nedostatku detailně popsaných případů akutního TTTS nebyla zatím přijata mezinárodně uznávaná diagnostická kritéria.

Cílem této práce je analýza případů MC těhotenství s výraznou diferencí hladin Hb plodů bez známek chronického TTTS s určením typu feto-fetální hemoragie, popisem jejich prenatálních a postnatálních charakteristik a porovnáním jejich managementu v rámci prenatální péče a perinatálního outcome.

MATERIÁL A METODIKA

V uvedeném období bylo na našem pracovišti porozeno 55 MC těhotenství. Do souboru byla zařazena pouze těhotenství s oběma živě rozenými plody, u kterých nebyl diagnostikován chronický TTTS. Selektovali jsme případy, u kterých byl v den porodu rozdíl Hb mezi plody 50 g/l a více, a snažili se je zařadit do podskupin splňujících prenatální a/nebo postnatální kritéria TAPS, která byla dříve navržena v práci Slagheke a kol. [15].

Prenatální kritéria: diference PSV MCA plodů (donor > 1,5 MoM, recipient < 1 MoM).

Postnatální kritéria (nutno splnit alespoň dvě z následujících): 1. diference Hb plodů > 80 g/l; 2. poměr retikulocytů (RTC) donora k recipientovi > 1,7; 3. přítomnost drobných (< 1 mm) A–V anastomóz při barvení cévního řečiště placenty.

V případě nesplnění kritérií byly případy zahrnuty do skupiny akutního TTTS podle kritérií recentně navržených Lopriorem a kol.: diference Hb plodů > 80 g/l bez známek chronického TTTS nebo TAPS [10].

Mezi sledované prenatální charakteristiky jsme zařadili věk matky, způsob koncepce, gestační týden (g. t.) v čase stanovení diagnózy, PSV MCA plodů, odhadovanou diskrepanci hmotnosti mezi plody a množství plodové vody. Postnatální charakteristiky zahrnovaly gestační stáří při narození, způsob porodu, porodní hmotnost plodů, hmotnostní diferenci, hladinu Hb a diferenci Hb mezi plody v den 0, hladinu RTC a poměr RTC mezi plody v den 0, hladinu trombocytů v den 0, potřebu podání transfuzí či parciální exsangvinace v prvních dnech života a počet hospitalizačních dnů na neonatologické jednotce intenzivní péče. Byla-li k dispozici intaktní placenta, provedli jsme zobrazení angioarchitektury placent metodou barvení cevního řečiště podle Lopriora [8]. Po zkrácení pupečníků na 4 cm délky a nasondování arterií kanylou o průměru 1,6 mm a vén kanylou průměru 2,9 mm jsme do cév postupně aplikovali pod mírným tlakem barevné tuše ředěné vodou v poměru 1:4. Podrobným zkoumáním placent jsme analyzovali přítomnost jednotlivých cévních spojek a určili jejich typ (A–A, V–V, A–V) a velikost.

VÝSLEDKY

Ve zkoumaném období bylo v našem centru porozeno 55 MC dvojčetných těhotenství bez známek chronického TTTS. Na základě předem stanovených kritérií jsme selektovali čtyři případy: dva případy splňující kritéria spontánního TAPS, jeden případ rozvíjející se postlaser formy TAPS se spontánní úpravou a jeden případ obtížně zhodnotitelné formy feto-fetální hemoragie, u které nelze jednoznačně určit, jedná-li se o akutní TTTS, nebo atypický TAPS. Prenatální a postnatální charakteristiky případů jsou pro přehlednost shrnuty v tabulce 1 a 2. Stručný popis jednotlivých případů je uveden níže.

První dva případy (A, B) prezentují spontánní formy TAPS. Obě těhotenství byla po IVF + ET bez známek diskrepance v množství plodové vody. Dopplerometrické charakteristiky s typickou rozdílností PSV MCA plodů byly zachyceny pouze u případu A (graf 1 a 2). Obě těhotenství byla ukončena císařský řezem, a to z důvodu progrese známek TAPS (případ A) a předčasného odtoku plodové vody (případ B). Průměrné gestační stáří plodů při narození bylo 32,3 (31+1 a 33+2). U obou případů ukazovaly hodnoty hemoglobinu plodů těžkou polycytémii u recipientů a anémii s retikulocytózou u donorů. Oba anemické plody vyžadovaly podání transfuzí z vitální indikace a u donora v případu B byla nutná parciální exsangvinace. U případu B byla zjištěna váhová diskrepance mezi plody, 24 %. Vyšetření cévního řečiště placenty u případu A prokázalo přítomnost jedné drobné A–V anastomózy průměru 1 mm bez nálezu jiných cévních spojek (obr. 1 a 2).

Třetí případ (C) k nám byl referován ve 20. týdnu těhotenství, kdy v 19. g. t. bylo provedeno laserové ošetření spojek pro TTTS 3. stupně. Postupně došlo k vyrovnání množství PV, růst obou plodů byl zachován. Od 24. týdne těhotenství byl zaznamenán vzestup PSV MCA ex-recipienta na 53,5 cm/s (1,74 MoM), kdežto PSV MCA ex-donora zůstalo v normě na hodnotě 33,1 cm/s (1,08 MoM). Vzhledem k suspekci na rozvíjející se postlaser formu TAPS byly navrženy kontroly dvakrát týdně, avšak progrese v PSV MCA již zachycena nebyla. Ve 27. g. t. došlo ke spontánní úpravě PSV MCA ex-recipienta [50,2 cm/s (1,42 MoM)], PSV MCA ex-donora bylo 39,7 cm/s (1,13 MoM). Vývoj PSV MCA plodů ukazuje graf 3 a 4. Další průběh těhotenství byl již nekomplikovaný. Porod nastal ve 35. g. t. z důvodu předčasného odtoku plodové vody. Časné novorozenecké období obou plodů bylo bez komplikací.

Čtvrtý případ (D) prezentuje těhotenství, které bylo ve 35. g. t. komplikováno stagnací růstu plodu A a vzestupem množství plodové vody (PV) u plodu B. S odstupem tří dnů byl již u většího z plodů (plod B, EFW 2766 g) diagnostikován polyhydramnion (DVP 11 cm), PSV MCA bylo 48,9 cm/s (0,96 MoM). Menší dvojče (plod A, EFW 2216 g) mělo PSV MCA 55,7 cm/s (1,09 MoM) s normálním množstvím plodové vody (DVP 7 cm). Podle kardiotokografu a cerebroplacentárního indexu (CPR) nebyly přítomny známky hrozící tísně plodů. Při příjmu k plánovanému ukončení gravidity v g. t. 35+6 byla na kardiotokografu u plodu A zachycena silentní křivka s následnou bradykardií. Těhotenství bylo akutně ukončeno císařským řezem. Plod A byl po vybavení výrazně anemický, avšak bez retikulocytózy, Apgar skóre: 1–3–4. Plod B byl při narození pletorického vzhledu, Apgar skóre: 6–6–6. U obou plodů dominovala výrazná trombocytopenie (tab. 2). V časném novorozeneckém období byly pro těžkou anémii a oběhovou nestabilitu plodu A (donor) opakovaně podány transfuze, volumoterapie, trombokoncentrát. Na MR byl popsán nález rozsáhlých postischemicko-malatických změn v obou hemisférách. U plodu B (recipient) byla pro polycytémii nutná parciální exsangvinace, pro hypokoagulační stav byla opakovaně aplikována mražená plazma a antitrombin III. Třetí den bylo u plodu B provedeno echokardiografické vyšetření (ECHO) s nálezem hypertrofické kardiomyopatie, kontrolní ECHO s odstupem tří týdnů popisuje regresi tohoto nálezu.

U případů B, C a D nebylo provedeno vyšetření cévního řečiště placenty z důvodu mechanického poškození placent u porodu anebo pozdějšího zavedení této metody do naší praxe.

DISKUSE

Dvojčetná těhotenství jsou ve srovnání s jednočetnými zatížena vyšší mírou perinatálních patologií. Jejich incidence v ČR v roce 2013 byla 1,7 % [18]. Monochoriální dvojčata nesou signifikantně vyšší perinatální riziko v porovnání s dvojčaty bichoriálními, nejčastější komplikací je intrauterinní růstová retardace, TTTS, prematurita a TAPS. Téměř všechna monochoriální těhotenství sdílejí jedinou placentu s existujícími mezidvojčecími cévními anastomózami, čímž je umožněn přestup krve z jednoho plodu do druhého a naopak [8]. Nebalancovaná výměna krve mezi plody může vést k různým komplikacím. Nejzávažnější chronickou formou feto-fetální transfuze je chronický TTTS (5–15 % monochoriálních těhotenství) s příznaky hypovolémie, oligurie a oligohydramnia donora a hypervolémie, polyurie a polyhydramnia recipienta. Předpokladem vzniku chronického TTTS je přítomnost hluboké dominantní A–V spojky (ve které dochází k feto-fetální transfuzi) s minimálním počtem povrchových A–A, nebo V–V spojek, které jsou považovány za kompenzatorní, protektivní [12, 13]. V případě náhlého vzniku hypotenze u jednoho z plodů může dojít k masivní feto-fetální transfuzi přes A–A spojku, a tím k vzniku akutního TTTS. V případě neléčeného případu chronického TTTS dosahuje mortalita plodů 73–100 % [1].

V roce 2007 byla Lopriorem popsána nová forma chronické feto-fetální transfuze TAPS, charakterizovaná velkým rozdílem hemoglobinu bez přítomnosti oligohydramnia a polyhydramnia [6]. Předpokladem patogeneze TAPS je placenta s přítomností nízkého počtu povrchových A–V spojek s průměrem menším než 1 mm. Z retrospektivní studie F. Slaghekkeho z roku 2014 [17] zabývající se hledáním optimálního managementu TAPS vyplývá, že by metodou první volby mělo být provedení laserového ošetření cévních spojek u všech případů TAPS, u kterých je to technicky možné. Ve skupině ošetřené laserem nedošlo k žádnému novorozeneckému úmrtí, plody nevyžadovaly podání transfuze postnatálně, významně se prodloužila délka těhotenství a závažná neonatální morbidita se vyskytla ve 13 % případů (syndrom dechové tísně plodu vyžadující ventilaci a podání surfaktantu, patentní ductus arteriosus s nutností farmakologického nebo chirurgického uzavření, nekrotizující enterokolitida 2. stupně a více, retinopatie nezralých 3. stadia a více a závažné poškození mozku). Intrauterinní transfuze by měly být podány v případě, že nelze provést laserové ošetření anastomóz při přítomnosti závažné anemizace donora. Takto řešené případy měly signifikantně vyšší počet postnatálních hematologických komplikací (72 %), v 9 % došlo k neonatálnímu úmrtí a závažná novorozenecká morbidita se vyskytla ve 41 %. Negativním následkem při podání intrauterinní transfuze je narůstající polycytémie recipienta s rizikem nekrózy končetin a závažného poškození mozku [11]. Z tohoto důvodu je doporučována kombinace s parciální exsangvinací polycytemického plodu. Expektační management může být zvolen u plodů v případě pomalu se vyvíjejích TAPS po 30. g. t., které nevykazují významné dopplerometrické abnormality. Téměř jedna třetina případů s expektačním postupem byla po porodu komplikována závažnou neonatologickou morbiditou [17].

Námi popisované případy splňující vstupní kritéria této práce vykazují značnou variabilitu jak v průběhu těhotenství, tak i postnatálního outcomu. První dva případy jsou klasickou ukázkou spontánního TAPS, kdy prvý byl diagnostikovaný již prenatálně, kdežto druhý splňoval kritéria pro TAPS až postnatálně. U prenatálně diagnostikovaného TAPS byl vzhledem k dobrému stavu plodů a pomalé progresi zvolen expektační management a k ukončení těhotenství bylo přistoupeno až při prohloubení diskrepance PSV MCA plodů. Ani u jednoho z plodů nebyla po porodu zjištěna závažná neurologická morbidita.

Ve třetím případě jsme popsali incipientní formu postlaser TAPS, která se prezentovala pět týdnů po laserové koagulaci spojek pro rozvinutý TTTS. Vzhledem ke gestačnímu stáří a ostatním příznivým sonografickým nálezům byl zvolen expektační postup. Po dvou týdnech přetrvávajících diskrepantních hodnot PSV MCA mezi plody došlo ke spontánní úpravě stavu. Předpokládáme, že se tak stalo díky spontánní trombóze reziduální A–V anastomózy, jak je popisováno v práci E. Lopriora, který uvádí možnou měnlivost struktury cévního řečiště placenty na podkladě trombózy, infarzace nebo revaskularizace [8]. Diskrepance hladin Hb plodů při narození (55 g/l) bez přítomnosti retikulocytózy u ex-recipienta mohla být způsobena buďto dříve proběhlou epizodou feto-fetální transfuze při incipientním TAPS, nebo peripartálním přesunem objemu krve z placenty do plodu B. Tato varianta je možná i u porodu jinak nekomplikovaných MC těhotenství [5]. Vyšetření angioarchitektury placenty by zde bylo ke stanovení etiopatogeneze nápomocno, nicméně z důvodu poškození při jejím vybavování nebylo proveditelné.

V posledním případě prezentujeme atypický průběh feto-fetální hemoragie s překvapivě závažným postnatálním outcomem novorozenců, kdy nejsme schopni jednoznačně rozhodnout, jednalo-li se o TAPS, či o akutní TTTS. Podle dopplerometrického vyšetření tři dny před porodem nebyly přítomny známky svědčící pro anemizaci plodu A, ani pro jeho hrozící tíseň. Plod A neměl po porodu typickou retikulocytózu, která by svědčila pro chronickou anemizaci. Předpokládaná rychlost výměny krve mezi plody u TAPS je 5–15 ml/24 hodin [6], což podporuje hypotézu o proběhlé akutní feto-fetální hemoragii. Naproti tomu postnatální nález hypertrofické kardiomyopatie u polycytemického plodu B může svědčit buďto pro pozvolna probíhající děj, nebo pro tranzientní hypertrofickou kardiomyopatii u novorozence, která vznikla následkem ischemie myokardu z důvodu akutního distresu plodu [19]. Přítomnost těžké trombocytopenie s vysokým rozdílem hladin Hb u obou plodů může naznačovat souvislost s TAPS. Trombocytopenie se častěji vyskytuje u polycytemických plodů, a to z důvodu snížené produkce trombocytů při probíhající hypoxii v tkáních a snížené perfuzi slezinou [9]. Nelze tedy vyloučit atypický průběh TAPS, který nezapadá do navržených diagnostických kritérií [15]. Charakteristická placentární angioarchitektura by mohla být doplňujícím kritériem. Přítomnost drobných A–V anastomóz bez A–A spojek u dvojčat s rozdílem hemoglobinu ukazuje spíše na TAPS než na akutní TTTS, jelikož druhý jmenovaný vzniká prostřednictvím velkých povrchových nízkoodporových anastomóz [8, 10]. Metoda barvení placenty v době případu však nebyla na našem pracovišti prováděna.

ZÁVĚR

Všechna monochoriální těhotenství by měla být prenatálně sledována v perinatologických centrech, aby se zvýšila šance odhalení časných forem patologií spojených s feto-fetální hemoragií. Dopplerometrické sledování vývoje MCA-PSV je silným nástrojem v predikci jak fetální anémie, tak polycytémie plodu [16]. Při posuzování těchto parametrů je důležité vyloučit jiné příčiny možné anémie, jako jsou aloimunizace, kongenitální infekce nebo feto-maternální hemoragie [3]. Z práce E. Lopriora hodnotící morbiditu novorozenců s TAPS vyplývá, že v prenatálním období splňuje kritéria hodnocení PSV MCA pro TAPS pouze 60 % popsaných případů [9]. Proto musíme v klinické praxi počítat s reálnou možností nerozpoznání diagnózy v prenatálním období.

TAPS je asociován s vysokou mírou perinatální morbidity a mortality. Laserové ošetření spojek umožňuje prodloužení těhotenství a může zlepšit neonatální výsledky. Expektační management může být metodou volby u případů TAPS diagnostikovaných po 30 g. t. při stabilním stavu plodů. V neposlední řadě může dojít ke spontánní úpravě stavů, což se ale děje v menší části případů [17]. Stanovení počtu retikulocytů a jejich poměru u dvojčat s výrazným rozdílem hemoglobinu při narození je klíčové v rozlišení TAPS a akutních forem feto-fetální hemoragie. Feto-fetální hemoragie tvoří poměrně heterogenní skupinu. V některých případech lze obtížně rozhodnout, zda se jedná o TAPS, či o akutní TTTS. Zkoumání angioarchitektury placent je užitečnou metodou v postpartální diferenciální diagnostice TAPS a akutního TTTS.

MUDr. Hana Kováčová

Porodnicko-gynekologická klinika

FN a LF OU

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava

e-mail: hana.kovacova@fno.cz