Od naražení palce nohy k diagnostice cystické fibrózy

Súhrn

Při chirurgickém vyšetření 12letého chlapce pro úraz palce byla zjištěna i výrazná hepatomegalie, paličkovité prsty a subikterus sklér. Výškově se v posledních pěti letech propadl ze 40. pod 5. percentil. V anamnéze má chronické průjmy a hepatopatii po EBV infekci. Laboratoř ukázala konjugovanou hyperbilirubinémii (27,1 μkat/l, norma <5 μkat/l), mírně vyšší aminotransferázy a vyšší hladinu GMT (3,58 μkat/l, norma <0,39 μkat/l). Sérologická a imunologická vyšetření nesvědčila pro infekci hepatotropními viry ani autoimunitní hepatitidu. Sonografie potvrdila výraznou hepatomegalii (162 mm, norma 70 ± 9) s nehomogenně zvýšenou echogenitou jater a projevy periportální fibrózy a počínající cirhotické přestavby. Také slezina byla zvětšená (235 mm, norma 57 ± 24 mm). Cholangopankreatické vyšetření (MRCP) ukázalo difuzní cirhotickou přestavbu jater se stenózami intrahepatálních i extrahepatálních žlučových cest vedoucí k podezření na primární sklerozující cholangitis (PSC), pro kterou svědčila i vysoká hodnota fekálního kalprotektinu >600 μg/g (norma <100 μg/g). V rámci diferenciálně diagnostické rozvahy byl proveden potní test (chloridy 120 mmol/l) a diagnóza cystické fibrózy byla potvrzena na molekulární úrovni (chlapec má homozygotní mutaci F508del v CFTR genu). HRCT plic ukázalo intersticiální subpleurální změny charakteru „tree in bud“ a v oblasti linguly i ložisko chronické atelektázy. Bronchoskopie potvrdila přítomnost zánětlivých změn se stenózou průdušky při odstupu pro lingulu. Ezofagogastroduodenoskopie prokázala jícnové varixy a gastropatii při portální hypertenzi a koloskopie ukázala přítomnost hemeroidů. Chlapec má i poruchu glukózové tolerance. V současné době je v péči Centra cystické fibrózy FN Motol a daří se mu dobře.

Závěr:
Chlapcův příběh dokumentuje význam pravidelného sledování antropometrických parametrů v pediatrii. Cystická fibróza zůstává, i při existenci novorozeneckého screeningu, součástí široké diferenciálně diagnostické rozvahy u dětí s hepatobiliárním postižením nejasné etiologie. Potní test je dostupnou, neinvazivní a ekonomicky nepříliš náročnou metodou, která umožní vyloučit nebo event. potvrdit tuto závažnou chorobu.

KLÍČOVÁ SLOVA:
cystická fibróza, hepatomegalie, hepatobiliární onemocnění, porucha růstu

ÚVOD

Cystická fibróza je nejčastější autozomálně recesivně dědičné onemocnění kavkazské populace [1–14]. Její incidence se obvykle uvádí v rozmezí 1:2500–4500 [1, 3, 5, 6]. V České republice je tato incidence, dle nejnovějších údajů, 1:4500 [15]. Gen CFTR pro CF, který je lokalizován na dlouhém raménku 7. chromozomu, kóduje aminokyselinový polypeptid CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) [1, 2, 4–9, 13, 15–17]. Mutace v CFTR vedou k poruše chlorido-sodíkového transportu, která ve svém důsledku zvyšuje hustotu sekretů různých exokrinních tkání [1, 2, 6–9].

Cystická fibróza (CF) je chronické, progresivní a multisystémové onemocnění. Tradičně postihuje potní žlázy, plíce, gastrointestinální trakt a slinivku břišní. Až 98 % mužů s touto chorobou je neplodných v důsledku kongenitální bilaterální absence vas deferens vedoucí k obstruktivní azoospermii [2]. CF může vést i k postižení hepatobiliárního systému včetně neonatální cholestázy, izolovaného zvýšení aminotransferáz, jaterní steatózy, fibrózy a fokální nebo multilobulární cirhózy s přítomností portální hypertenze [1, 2, 8–13, 15–18].

Prognóza pacientů s CF závisí na včasné diagnostice, proto byl v mnoha zemích zaveden novorozenecký screening. V našem sdělení předkládáme příběh 12letého chlapce, u kterého k diagnostice cystické fibrózy vedlo chirurgické vyšetření pro drobný úraz palce.

POPIS PŘÍPADU

Dvanáctiletý chlapec byl vyšetřen na chirurgii poté, co si nakopnul palec pravé nohy v průběhu školní zábavy. Při vyšetření chlapec uvedl, že už 2 měsíce má intermitentní tlakové bolesti břicha v pravém hypochondriu. Chirurg zjistil významnou hepatomegalii a chlapce odeslal na gastroenterologii.

Chlapec byl sice bez subjektivních stesků, ale měřil jen 143 cm, vážil 38 kg a obvod hlavy byl 53,5 cm. Po doplnění percentilových grafů byl patrný významný propad antropometrických parametrů mezi 7. a 12. rokem, u výšky ze 40. pod 5. percentil (obr. 1), u hmotnosti ze 75. na 25. percentil a u obvodu hlavy z 50. na 14 percentil. Při cílené anamnéze se ukázalo, že chlapec nikdy neměl formovanou stolici. Její konzistence byla vždy kašovitá, světle žlutá, často zpěněná, ale vždy bez makroskopických příměsí. Od 3 let, kdy chlapec prodělal sérologicky potvrzenou EBV infekci, má zvýšené aminotransferázy a netoleruje mastnou stravu. Matka vaří dietně s minimem tučné stravy a s vynecháním smažených jídel. V anamnéze dále uvádí občasné ataky migrenózních bolestí hlavy s nauzeou, zvracením a fotofobií. Chlapec má bledou kůži a subikterus sklér. Významná hepatomegalie odpovídala nálezu, který popsal chirurg (obr. 2), významně zvětšený je i levý jaterní lalok. Chlapec má paličkové prsty na horních (obr. 3 a 4) i dolních končetinách (obr. 5 a 6). Na cílený dotaz rodiče doplnili, že tvarovou abnormitu prstů má chlapec od batolecího věku, ale že tomu nevěnovali pozornost, protože otec má podobný nález na palci levé ruky.

Laboratorní vyšetření ukázala hyperbilirubinémii (38,2 µkat/l, norma <17 µkat/l) se zvýšenou frakcí konjugovaného bilirubinu (27,1 µkat/l, norma <5 µkat/l), vyšší aminotransferázy (ALT 0,72 µkat/l, norma <0,6 µkat/l; AST 3,25 µkat/l, norma <0,63 µkat/l) a zvýšenou hladinu GMT (3,58 µkat/l, norma <0,39 µkat/l). Hladina albuminu byla hraniční (34,7 g/l, norma 35–53 g/l). Laboratorní vyšetření funkce slinivky břišní bylo bez patologií. Hladiny imunoglobulinů byly mírně zvýšené (IgG 16,3 g/l, norma 7–14 g/l; IgA 3,56 g/l, norma 0,7–2,3 g/l a IgM 1,53 g/l, norma 0,4–1,5 g/l). Koagulační vyšetření ukázalo zvýšené INR (1,43, norma 0,8–1,2) a hraniční APTT (40,5 s, norma 25,9–40). Sérologie běžných hepatotropních virů (HAV, HBV, HCV, EBV, CMV) i screening protilátek asociovaných s diagnózou autoimunitní hepatitidy (ANA, ASMA, ENA, EMA, tTGA, ASCA, ANCA, AMA, anti-LKM, anti-LC1, anti-SLA, anti-factin) byly negativní. Hladiny α-fetoproteinu, α1-antitrypsinu byly v normě a hodnoty ceruloplasminu ani odpad mědi v moči po D-penicilaminu nesvědčily pro Wilsonovu chorobu. Provedená metabolická vyšetření neprokázala poruchu β-oxidace mastných kyselin ani poruchy metabolismu fruktózy, galaktózy či glykogenu.

Sonografické vyšetření ukázalo výraznou hepatomegalii (162 mm, norma 70 ± 9 mm) s nehomogenně zvýšenou echogenitou jater a projevy periportální fibrózy a počínající cirhotické přestavby. Slezina byla zvětšená (235 mm, norma 57 ± 24 mm), nález na pankreatu byl bez patologických změn. MRCP (Magnetic Resonance CholangioPancreatography) ukázala difuzní cirhotickou přestavbu jater s perihepatálním lemem tekutiny v maximální šíři 8 mm. Byly patrné stenózy nejen intrahepatálních, ale i extrahepatálních žlučových cest. Současně byla postižená i střední část ductus hepatocholedochus, který byl subhepaticky v délce 20 mm až skoro obliterován. Tyto nálezy vedly k podezření na diagnózu primární sklerozující cholangitis (PSC), pro kterou svědčila i vysoká hodnota fekálního kalprotektinu >600 µg/g (norma <100 µg/g).

V rámci diferenciálně diagnostické rozvahy jsme pomýšleli i na překryvný „overlap“ syndrom, ale ANCA protilátky byly negativní. RTG plic neprokázalo významnější nitrohrudní patologii, ale spirometrická křivka svědčila pro mírnou obstrukci periferních dýchacích cest, dechové objemy odpovídaly věku. EKG a echokardiografie byly v normě. Pro podezření na PSC byla plánována jaterní biopsie a ezofagogastroduodenoskopie, ale invazivní vyšetření bylo odloženo pro pozitivní výsledek potního testu (chloridy 120 mmol/l). Molekulární analýzy ukázaly, že chlapec je nositel homozygotní mutace F508del v CFTR genu.

Vyšetření plic pomocí HRCT ukázalo oboustranný nález incipientních intersticiálních subpleurálních změn charakteru „tree in bud“ a v oblasti linguly i ložisko chronické atelektázy a fibrózních změn bez známek „air trappingu“. Při bronchoskopii byly prokázány akutní i chronické zánětlivé změny bronchiální sliznice se stenózou při odstupu pro lingulu. Ezofagogastroduodenoskopie prokázala jícnové varixy a gastropatii při portální hypertenzi. Koloskopie ukázala přítomnost hemoroidů. Orální glukózový toleranční test (oGTT) svědčil pro poruchu glukózové tolerance v rámci základního onemocnění.

Chlapec je v péči Centra cystické fibrózy FN Motol a daří se mu dobře. Přibral a vyrostl. V terapii má pravidelné inhalace a dechovou rehabilitaci, vysokokalorickou výživu, je na substituci pankreatickými enzymy a vitaminy rozpustnými v tucích a dostává choleretika.

DISKUSE

Cystická fibróza (CF) je nejčastější autozomálně recesivně děděné onemocnění kavkazské populace [1–14]. Postihuje však všechny etnické skupiny a obě pohlaví rovnoměrně. Incidence CF se liší podle etnické skupiny a zeměpisné šířky [17], podle posledních údajů je incidence CF v naší populaci 1:4500 [15]. Gen postižení mutací při CF je lokalizován na dlouhém raménku 7. chromozomu [1, 6–8, 15, 16] a je odpovědný za kódování aminokyselinového polypeptidu CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) [1, 2, 4–9, 12, 13, 15–17], který funguje jako aniontový kanál. Je přítomen ve všech epiteliálních buňkách [1, 8, 9, 12, 14, 15, 17] a ovlivňuje produkci hlenů, sekrečních granul a intracelulárních organel [1, 2, 9, 17]. Mutace v CFTR vedou k poruše chlorido-sodíkového transportu, která ve svém důsledku zvyšuje hustotu sekretů různých exokrinních tkání [1, 2, 6–9, 15]. V genu pro CFTR již bylo identifikováno >1900 mutací [1, 2, 5, 9, 13, 15]. Mutace p.Phe508del (ΔF508) je prevalentní a v Evropě a USA se vyskytuje u dvou třetin pacientů [1, 2, 6, 8, 9, 13, 15].

CF je chronické, progresivní onemocnění, které postihuje zejména potní žlázy, respirační, gastrointestinální a portobiliární systém. Téměř u všech mužů (98 %) je přítomna vrozená oboustranná ageneze vas deferens a vede k obstruktivní azoospermii [1, 2, 6]. Klinické projevy jsou heterogenní, onemocnění se může manifestovat v novorozeneckém věku, ale i mnohem později [17]. Prognóza pacientů s CF se v poslední době významně zlepšuje, takže přežití do 50 let není výjimkou [2, 3, 8, 9, 12, 13, 16].

Závažné postižení jater a žlučových cest se projeví asi u třetiny pacientů s CF a u 5–10 % dětí s CF se již v prvním deceniu rozvine multilobulární jaterní cirhóza [1, 9–13, 16–18]. Mezi rizikové faktory rozvoje jaterního postižení patří kromě genotypu i mužské pohlaví, porucha funkce slinivky břišní, stupeň závažnosti plicního postižení a anamnéza mekoniového ileu [1, 9, 10, 16, 17]. Patogeneze hepatobiliárního onemocnění není dosud objasněná [1, 10, 11]. Jedna teorie předpokládá podíl poruchy exprese CFTR na povrchu epitelových buněk žlučových cest, která vede ke snížené viskozitě žluči a k akumulaci a precipitaci řady ve žluči obsažených látek [1, 8–11, 13, 16]. Postupně dochází k poškození cholangiocytů i hepatocytů s následným rozvojem fibrózy [1, 8–11, 13, 16]. Jiná teorie poukazuje na zvýšenou permeabilitu střevní stěny vedoucí ke zvýšené absorpci střevních patogenů, které mohou podporovat zánětlivý proces a rozvoj fibrózy [1, 8, 11, 16].

Klinické projevy hepatobiliárního onemocnění při CF jsou různorodé. Patří sem neonatální cholestáza, izolované zvýšení aminotransferáz, jaterní steatóza, fibróza a fokální nebo multilobulární cirhóza s nebo bez přítomnosti portální hypertenze [1, 2, 8–13, 16–18]. Játra jsou zvětšená, levý lalok více než pravý, nejčastěji na podkladě steatózy. U 20 % dětí a mladistvých se může rozvinout fokální biliární cirhóza se splenomegalií, jícnovými varixy, ascitem a jaterní encefalopatií [1, 8]. U 5–45 % pacientů byl nalezen tzv. „mikro-žlučník“, naopak u 3–20 % pacientů došlo k distenzi žlučníku [1, 8, 11]. Cholecystolitiáza byla pozorována u 3–25 % pacientů s CF, převážně se jednalo o kalcium-bilirubinové kameny [1, 8, 9, 11]. Progrese fibrotického procesu může vést k rozvoji sklerozující cholangitidy a zhruba u 10 % pacientů s jaterní fibrózou a portální hypertenzí se projeví jaterní selhání [1, 8–11, 16]. Z různorodosti možných projevů hepatobiliárního postižení při CF vyplývá, že i v době plošného novorozeneckého screeningu je nutné na toto onemocnění neustále myslet v rámci diferenciálně diagnostické rozvahy jaterního onemocnění nejasné příčiny.

Pro diagnostiku jaterního onemocnění u pacientů s CF je nutná řada laboratorních vyšetření. Asi 50 % pacientů mívá intermitentní elevaci aminotransferáz a/nebo GMT [1, 8–11]. Patologický nález při sonografickém vyšetření jater má prediktivní hodnotu jen 33 % a senzitivitu 57 % [8, 10]. V případě rozpaků je vhodné doplnit vyšetření jater pomocí MRI a/nebo MRCP, které umí lépe zobrazit intra- i extrahepatální žlučové cesty [1, 8]. V případě přetrvávajících diagnostických nejasností či nutnosti verifikace charakteru změn ve struktuře jater lze provést jaterní biopsii, která však jistě není rutinním vyšetřením u pacientů s CF [1, 8, 10, 11, 13, 16, 18]. Mezi nové vyšetřovací metody patří tranzientní elektrografie nebo-li fibroscan [10] nebo ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse Imaging) elastografie, která stanovuje stupeň tuhosti jater [18]. Slibnou metodou pro zjištění počínající jaterní fibrózy je vyšetření hladin kolagenu typu IV (CL-IV), tkáňového inhibitoru metaloproteinázy (TIMP-1), prolylhydroxylázy (hPH) a glutation S-transferázy [8, 10, 11, 15].

Ke stanovení diagnózy hepatobiliárního onemocnění asociovaného s cystickou fibrózou, tzv. CFLD (Cystic Fibrosis-associated Liver Disease), je nutná přítomnost alespoň dvou kritérií ve dvou po sobě následujících vyšetřeních v průběhu 1 roku [8–11, 17]:

1. zvýšené hladiny ALT, AST, GMT a/nebo ALP;
2. ultrazvukově verifikovaná hepatomegalie;
3. přítomnost dalších ultrazvukových abnormit kromě hepatomegalie (např. hyperechogenita, nodularita jater, nepravidelné okraje jater a splenomegalie).

Terapeutické možnosti ovlivnění již rozvinutého hepatobiliárního postižení jsou omezené, důležitá je prevence. Z léků se používá ursodeoxycholová kyselina (UDCA), která zvyšuje průtok žluče, nahrazuje potenciální toxické žlučové kyseliny cytoprotektivními agenty, stimuluje produkci bikarbonátu, zpomaluje progresi jaterního onemocnění a snižuje produkci cholesterolu játry [1, 6, 8, 9, 11, 13, 16]. Někteří autoři však považují úlohu ursodeoxycholové kyseliny za kontroverzní, protože nebyl prokázán dostatečně dlouhodobý efekt [9–11, 13]. Další terapeutickou možností je transjugulární intrahepatální portosystémová spojka (TIPS), po jejím selhání lze zvážit indikaci transplantace jater [1, 8, 9, 12, 13, 16, 17].

U našeho 12letého pacienta s CF se na české poměry naštěstí jedná o zcela raritní záchyt CF chirurgem. Při retrospektivním pohledu je však patrné, že příznaků, které mohly vést k časnějšímu podezření na CF, bylo poměrně hodně, i když mohly zpočátku být i poměrně nenápadné. Patří k nim chronický průjem jako možná známka nedostatečné funkce pankreatu, rozvoj paličkových prstů jako možná známka plicního a jaterního onemocnění, dlouhodobá intermitentní elevace aminotransferáz a hepatomegalie považované za možný následek prodělané infekční mononukleózy i postupný pokles výškových a hmotnostních percentilů. Rozsah a charakter jaterního postižení u chlapce splňují všechna kritéria hepatobiliárního onemocnění asociovaného s CF.

ZÁVĚR

Klinický průběh onemocnění u našeho chlapce dokumentuje význam pravidelného sledování antropometrických parametrů v pediatrii. I když počet pozdě zachycených pacientů s CF klesl díky novorozeneckému screeningu, cystická fibróza zůstává součástí široké diferenciálně diagnostické rozvahy u dětí s hepatobiliárním postižením nejasné etiologie a je nutné ji vyloučit při jakékoliv protrahované i nenápadné hepatopatii neobjasněné příčiny.

Závěrem je nutné doporučit provedení potního testu u jakéhokoliv dítěte při sebemenším podezření na CF. I když se v dnešní době provádí celoplošný screening na toto onemocnění, tak jeho senzitivita ani specificita nejsou stoprocentní [2]. První stupeň screeningu se zaměřuje na analýzu populačně nejčastějších mutací CFTR, což odpovídá „jen“ 91 % populačně specifických mutací [15]. Potní test je, v podmínkách České republiky, snadno dostupné a ekonomicky nenáročné vyšetření, které v případě pozitivity urychlí stanovení diagnózy CF. V mnoha případech ušetří pacienta podstoupení mnohem nepříjemnějších a často i invazivních vyšetření, nemluvě o ekonomickém dopadu neprovedení některých velmi nákladných vyšetření, která by se jinak v rámci diferenciální diagnostiky prováděla.

Poděkování:

Práce vznikla s podporou projektů RVO VFN 64165/2012 a PRVOUK P49.

Došlo: 22. 3. 2016

Přijato: 13. 9. 2016

as. MUDr. Nabil El-Lababidi

Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 2

120 08 Praha 2

e-mail: nabil.lababidi@gmail.com