Epidemiologické aspekty vybraných respiračných vírusov u detí s rekurentnými respiračnými infekciami

Súhrn

Úvod: Respiračné vírusy sú hlavnou príčinou chorobnosti u detí so závažnými dopadmi na spoločnosť.

Ciele: Retrospektívna analýza charakteristických epidemiologických vzorcov vybraných respiračných vírusov detegovaných PCR metodikou u často chorých detí.

Materiál a metódy: Posúdenie výsledkov laryngeálnych sterov vyšetrovaných RT-PCR z nedeliteľnej skupiny 10 vírusov (rinovírus: RV, adenovírus: ADV, respiračný syncyciálny vírus: RSV, ľudský koronavírus: HCoV, vírus parachrípky: PIV 1-4, ľudský bokavírus: HboV a ľudský metapneumovírus: HMPV). Sledované obdobie zberu dát bolo január 2022 – jún 2023, čo zodpovedalo 714 vyšetrovaným vzorkám. Vekový priemer detí bol 5,6 ± 4,3 rokov.

Výsledky: Z celej skupiny vzoriek u viac ako polovice (373; 52 %) bol potvrdený vírusový patogén. Vírus s najpočetnejším výskytom bol RV (184; 49 %). Druhé miesto obsadil ADV (47; 12 %). Tretie miesto s podobným počtom záchytov patrilo RSV (40; 11 %). Rozbor potvrdenia vírusov v jednotlivých mesiacoch roka preukázal typické epidemiologické vzorce správania s celoročnými vírusmi (RV, ADV, HCoV a HBoV) a sezónnymi vírusmi (RSV,PIV 1-4 a HMPV). Dva najčastejšie vírusy sa vyznačovali rozdielnou vekom podmienenou prítomnosťou u detí. Kým RV sa podarilo nájsť takmer v každom veku detí, RSV bol prítomný len u 7-ročných a mladších detí, a to predovšetkým v dojčenskom a batolivom období (63 %).

Záver: Predkladaná štúdia zistila, že prevalencia špecifických respiračných vírusov sa líši v závislosti od ročného obdobia, veku a pohlavia detských pacientov s akútnymi respiračnými ochoreniami. Identifikáciou konkrétnych patogénov môžeme zlepšiť a zefektívniť terapeutický manažment a predchádzať možným komplikáciám vírusových respiračných infekcií.

Korešpondujúci autor:
MUDr. Peter Kunč, PhD.
NÚDTaRCH, n.o., Dolný Smokovec
Dolný Smokovec 70
05981 Vysoké Tatry
p.kunc1202@gmail.com

Klíčová slova:

deti – epidemiológia – respiračné vírusy – akútne respiračné infekcie – rinovírus – respiračný syncyciálny vírus

Úvod

Vírusy sprevádzajú ľudstvo už od nepamäti. Akútne respiračné infekcie (ARI) významne zaťažujú zdravotný systém. Respiračné infekcie postihujú každé vekové skupiny obyvateľstva. Jednou z najohrozenejších skupín sú detí do 5 rokov.⁽¹⁾  
Deti v tomto veku sú nielen najčastejšie choré (najvyššia vekovo špecifická chorobnosť), ale aj najviac zraniteľné závažnými a potenciálne život ohrozujúcimi epizódami ARI.⁽²⁾
Príčiny zvýšenej náchylnosti k chorobám v tomto veku sú rozličné. Detský organizmus v tomto vekovom období prechádza dynamickým vývojom a vyzrievaním jednotlivých orgánových systémov. Vyvíjajúci sa imunitný systém dojčiat a batoliat sa vyznačuje svojou nezrelosťou, naivitou, zníženou funkčnou kapacitou a špecificitou. Vo vzťahu s ARI sú dôležité aj rozdiely vo fyziológii a neurofyziológii respiračného systému. Obdobie do dovŕšenia školského veku je dôležité aj pre postnatálnu alveolizáciu pľúc. Zároveň v tejto kritickej perióde vývoja detského organizmu prebiehajú procesy k ustáleniu zloženia a rozmanitosti mikrobiómu. Všetky tieto aspekty (a mnohé iné) podmieňujú zvýšené riziko závažnejšieho a protrahovanejšieho priebehu ARI.

Vírusy ako príčiny ARI

Vírusy majú majoritný podiel na ARI. Epidemiologické údaje v tejto problematike sa do určitej miery rôznia. Podstatné je, že vírusy stoja približne za viac ako 90 % prípadov ARI.^(2,3) Vírusy tiež priamo aj nepriamo spolupracujú s baktériami. Vírusovou infekciou oslabená slizničná imunita a nešpecifické slizničné obranné mechanizmy vytvárajú živnú pôdu pre prepuknutie a rozvinutie bakteriálnej infekcie. Napriek tomu sa popisuje, že len 5 – 10 % ARI vírusového pôvodu u malých detí je komplikovaných bakteriálnou superinfekciou.⁽⁴⁾ Z celého spektra vírusov s afinitou k respiračnému epitelu sú najviac zastúpené: chrípka (IFV), ľudský rinovírus (RV), respiračný syncyciálny vírus (RSV), ľudský koronavírus (HCoV), vírusy parainfluenzy (PIV), ľudský metapneumovírus (HMPV), ľudský enterovírus (EV) a adenovírus (ADV).⁽¹⁾
Od roku 2020 sa k nim pridal aj nový koronavírus SARS-CoV2 spôsobujúci ochorenie covid-19. Spomedzi týchto vírusov majú dôležité postavenie RV a RSV. Nielenže sa podľa epidemiologických štúdií najčastejšie vyskytujú u detí do piatich rokov, ale sa aj významnou mierou podieľajú na rozvoji bronchiálnej astmy u vnímavých jedincov s predispozičnými faktormi.^(5,6) Základné virologické a klinické charakteristiky týchto dvoch vírusov popisuje tabuľka 1.

Dlhodobé následky skorej expozície respiračným vírusom 

Patologické pôsobenie respiračných vírusov u dojčiat a batoliat môže negatívne vplývať na vývoj pľúc. Spektrum klinickej manifestácie je veľmi rôznorodé od asymptomatických stavov, až po závažné pneumónie a bronchiolitídy s respiračným zlyhaním. Opakované ARI zapríčinené vírusmi participujú na imunitnej dysregulácii, nadmernej a prestrelenej imunitnej odpovedi poškodzujúcej samotný organizmus, endoteliálnej dysfunkcii a sklonom k prokoagulačným stavom vrátane zmien kapilárnej permeability.⁽⁷⁾ Za dôležité vo vzťahu s asociovanými chronickými ochoreniami treba považovať hlavne vírusmi navodenú epiteliálnu dysfunkciu. Epiteliálne bunky respiračného traktu sú primárnym cieľom vírusov. Aberantné pôsobenie vírusov v mnohých prípadoch spôsobuje narušenie funkčnej a štrukturálnej integrity respiračného epitelu. Postinfekčne na mikroskopickej úrovni dochádza v mnohých prípadoch k narušeniu medzibunkových spojení, zhrubnutiu bazálnej membrány alebo zvýšenej depozícii kolagénu.⁽⁸⁾

Experimentálne výskumy na animálnych modeloch demonštrovali potenciál dlhodobých následkov vírusových infekcií. Prezentovaný patologicko-anatomický obraz v respiračnom epiteli zahŕňal trvalé histologické zmeny ako metaplázia pohárikovitých buniek a bronchiálna hyperreaktivita.⁽⁹⁾ Ústredným motívom postvirotického poškodenia dýchacích ciest je dysregulácia imunitnej reaktivity vrátane zníženej a neefektívnej tvorby interferónov I. typu, abnormálnym cytokínovým prostredím, či zníženou imunitnou kompetenciou NK buniek.⁽¹⁰⁾ Patogenéza vírusmi indukovaných hvízdavých stavov je komplexná. Genetická predispozícia, epigenetické zmeny a pôsobenie exogénnych determinantov sú ďalšími časťami tejto mozaiky. Zmeny v zložení mikrobiómu dýchacích ciest v spojitosti s výskytom vybraných chronických ochorení sú ústrednou témou mnohých vedeckých bádaní. Opakované vírusové ARI v dojčenskom a batolivom veku vedú k zmenám v zastúpení a rozmanitosti saprofytickej mikroflóry, a tým prispievajú k dysmikróbii.⁽¹¹⁾

Materiál a metodika

Predkladaná deskriptívna analýza posudzuje spektrum a charakteristické epidemiologické rysy identifikovaných vírusových pôvodcov ARI u hospitalizovaných detí v Národnom ústave detskej tuberkulózy a respiračných chorôb, n. o., v Dolnom Smokovci. Stanovením základného výskumného zámeru sme sledovali nasledovné ciele:

• analýza epidemiologického výskytu a vybraných klinických charakteristík respiračných vírusov v sledovanej skupine detí;
• selekcia detských pacientov z demografického hľadiska vo vzťahu k náchylnosti ku konkrétnym respiračným vírusom (vek, pohlavie);
• sezónne vzorce výskytu jednotlivých vírusových patogénov v kontexte so známymi environmentálnymi zmenami (globálne otepľovanie, znečistenie ovzdušia a pod.);
• zhodnotenie prínosu PCR metódy v diagnostike respiračných vírusových infekcií u často chorých detí po spracovaní získaných dát.

Sledovanú kohortu tvorili deti v rôznych vekových kategóriách s anamnézou opakovaných respiračných infekcií bez klinicky významných komorbidít (závažný primárny či sekundárny imunodeficit, nekontrolované autoimunitné ochorenie, malignity, cystická fibróza, primárna cyliárna dyskinéza, vrodené vývojové chyby). Inklúzne kritériá zaradenia prípadov do súboru spĺňali ARI akvirované v komunite vrátane nozokomiálnej exacerbácie chronických symptómov a rekurentných respiračných diagnóz (napr. recidivujúce obštrukčné bronchitídy). Do posúdenia spadali pacienti prijatí s akútnymi symptómami, ako aj tí, ktorí ochoreli počas poskytovania ústavnej zdravotnej starostlivosti.

Boli prešetrované prípady z obdobia sezóny január 2022 až jún 2023, kde súhrne spadalo 3077 hospitalizačných prípadov mimo tuberkulózy (1744 chlapcov [57 %], 1333 dievčat [43%]). Z toho 714 detí (396 chlapcov [55 %] a 318 dievčat [45%], s priemerným vekom 5,6 rokov, SD ± 4,3 rokov) mali z indikácie ošetrujúceho lekára realizované multiplexové vyšetrenie RT-PCR (real-time polymerase chain reaction; AmpliSens® ARVI-screen-FRT PCR kit, Interlabservice, Russia) z laryngeálneho výteru. Takmer 70 % detí zo skupiny boli vedené s alergickými chorobami (alergická rinitída, prevažne alergická astma, atopická dermatitída), poprípade bol predpokladaný atopický podklad s nasadenými antihistaminikami.

Desať vyšetrovaných vírusov v nedeliteľnej skupine tvorili: RV, ADV, RSV, HCoV, PIV 1-4, ľudský bokavírus – HboV a HMPV. Po klinickej stránke pacienti v akútnej fáze ochorení pri odbere vzoriek trpeli najmä infekciami v oblasti horných dýchacích ciest (akútna rinosinusitída – 32 %, akútna rinofaryngitída – 16 %, akútna mediootitída – 4 %, akútna tonzilo-faryngitidída a tonzilitída – 7 %, akútna laryngitída – 6 %, akútna infekcia horných dýchacích ciest na viacerých miestach – 18 %). Podstatne nižšie zastúpenie mali infekcie v oblasti dolných dýchacích ciest (akútna bronchitída a tracheobronchitída – 13 %, akútna pneumónia a bronchopneumónia – 2 %, akútna bronchiolitída – 2 %). Základné vývojové body priebehu štúdie sumarizuje obrázok 1.

Výsledky

Zo všetkých 714 vyšetrených vzoriek, 373 (52 %, 225 chlapcov [60 %] a 148 dievčat [40 %]) vykazovali pozitivitu v zmysle záchytu genetickej informácie konkrétneho vírusu. Najpočetnejšie detegovaným vírusom bol jednoznačne RV s počtom 184 zachytených prípadov (49 %). Na druhom mieste nasledoval ADV so 47 záchytov (12 %). Tretiu priečku v pomyselnom rebríčku obsadil RSV so 40 prípadmi (11 %) (obr. 2). 37 vzoriek vykazovalo koinfekciu dvoma vírusmi (najčastejšie kombinácia RV a RSV – 13 prípadov). Vzhľadom k typicky najvyššej vekovo špecifickej chorobnosti sme z celej skupiny vyselektovali deti s vekom ≤ 5 rokov (420 detí, priemerný vek 2,8 roka, 58 % podiel z celej kohorty pacientov). Pri tejto skupine sme dospeli k veľmi podobným výsledkom ako v celom súbore. Najväčší výskyt pozitívnych prípadov pripadal RV (116, 49 %). Druhú a tretiu priečku zaujali RSV a ADV so zhodným počtom pozitívnych záchytov (35, 14 %).

Predmetom ďalšej časti rozboru pozitívnych vzoriek bolo sledovanie epidemiologického správania vírusov z hľadiska charakteristických vzorcov sezonality. Najviac pozitívnych vzoriek bolo spracovaných v novembri (57 vzoriek) a marci (40 vzoriek). Pochopiteľne mesiace letných prázdnin sa typicky vyznačujú relatívne nízkou chorobnosťou. To sa potvrdilo aj v našom súbore dát, kde v mesiacoch júl a august bolo potvrdených menej ako 10 prípadov. Sumačne o čosi viac vírusov bolo potvrdených v mesiacoch typického nástupu a rozvoja chrípkovej sezóny (sep. – dec., 151), ako v mesiacoch plného prepuknutia chrípkovej sezóny vzhľadom na počet prípadov (jan. – apr., 140). Prezentované výsledky potvrdili typické vzorce notifikácie vírusov. Didakticky v tomto aspekte sa dá rozdeliť celá skupina na dve hlavné kategórie. Prvú predstavujú vírusy s celoročným výskytom s vyšším zastúpením v určitých mesiacoch. Do tejto kategórie patrí RV (celoročný výskyt – hlavne mesiace september a november), ADV+HCoV+HBoV (celoročný výskyt – hlavne prvá polovica roka). Do druhej pomyselnej kategórie spadajú vírusy vyznačujúce sa typickými sezónami so zvýšeným výskytom. V prvom rade sa jedná o RSV (jesenné a zimné mesiace) (obr. 3).

V rámci porovnania dua RV a RSV je známa rozdielna vekom podmienená prevalencia výskytu epizód ARI. To bol hlavný dôvod zámeru porovnať rozloženie počtu pozitívnych pacientov v každom roku detského veku. Až na jednu výnimku (vek 17 rokov) sa minimálne jeden RV pozitívny proband nachádzal v každom roku detského veku. Najviac verifikovaných prípadov bolo u 4-ročných (27) a 5-ročných detí (25). Zároveň najpočetnejší výskyt RV bol zaznamenaný v predškolskom vekovom období (88, 48 % podiel). Na druhej strane v staršom školskom veku a v adolescentnom období bolo zastúpenie RV len minimálne (9,5 % podiel). Vekovo špecifické zastúpenie ARI zapríčinených RSV sa značne líšilo pri porovnaní s RV. Nezaznamenali sme ani jeden pozitívny prípad u detí s vekom nad 7 rokov. Najväčší podiel z celého súboru RSV pozitívnych vzoriek mali deti v dojčenskom a batolivom veku (25,63 % podiel).

Posledným analyzovaným faktorom bola pohlavná diverzita troch najčastejšie zastúpených vírusových pôvodcov. Do určitej miery výsledky boli ovplyvnené celkovo nerovnomerným zastúpením oboch pohlaví v súbore (396 chlapcov vs. 318 dievčat). Najväčší rozdiel bol pozorovaný u ARI spôsobených RV. V týchto prípadoch dominovali chlapci (113 pozitívnych vzoriek, 61 %) na rozdiel od dievčat (71 pozitívnych vzoriek, 39 %); p<0,001. U zvyšných dvoch patogénov neboli pozorované výrazné rozdiely v pohlavnom zastúpením (ADV: 27 chlapcov vs. 20 dievčat; RSV: 22 chlapcov vs. 18 dievčat).

Diskusia

Vírusová etiológia sa potvrdila u viac ako polovice (52 %) epizód hodnotených ARI. Podobné percentá (48 % – 56 %) záchytu vírusových pôvodcov respiračných ochorení u hospitalizovaných detí uvádzajú aj rôzne iné podobne koncipované epidemiologické štúdie v zahraničí vo väčších skúmaných populáciách.^(8,12–14) V celej sledovanej skupine sa potvrdila dominancia výskytu RV pozitívnych prípadov (49 %). RV ako najčastejší patogén ARI horných a dolných dýchacích ciest je spomínaný aj v početných výskumných prácach.^(12,15,16) RV bol najviac zastúpený v každej vekovej kategórii a najmä u detí do 5 rokov s dobre známou najvyššou vekovo špecifickou chorobnosťou. Hoci sa RV tradične spája s ochoreniami horných dýchacích ciest, táto štúdia ukazuje, že RV stojí aj za ochoreniami dolných dýchacích ciest podobne ako preukázal v práci Messacar a kol.⁽¹⁵⁾ RV infekcie boli potvrdené v skúmanom súbore v priebehu celého roka s vrcholom prevalencie v prechodných mesiacoch – septembri a novembri. Podobné epidemiologické správanie RV v oblastiach severnej pologule potvrdili aj iní autori.^(17,18)

Druhú a tretiu pozíciu z celkového počtu pozitívnych prípadov zaujali ADV (12 %) a RSV (11 %). RSV zapríčinené infekcie dolných dýchacích ciest (akútne pneumónie a bronchiolitídy) sú veľkou celosvetovou hrozbou s vysokou sociálno-ekonomickou záťažou pre deti do 5 rokov. U prenatálnych a vulnerabilných detí s pridruženými kardiovaskulárnymi a respiračnými komorbiditami RSV infekcie majú riziko fulminantného priebehu s relatívne častou infaustnou prognózou.⁽¹⁹⁾ To vyzdvihuje význam cielených preventívnych stratégií u rizikových detí. Je teda nevyhnutné venovať väčšiu pozornosť deťom s vysokým rizikom infekcie a identifikovať vírusového pôvodcu s dostatočným predstihom pred rozvojom závažnej respiračnej symptomatológie. Etiopatogenéza bronchiálnej astmy v detskom veku je komplexná a heterogénna s participáciou mnohých endogénnych a exogénnych činiteľov. Jeden dôležitý dielik v tejto pomyselnej mozaike patrí práve dvojici RSV a RV.⁽²⁰⁾ Rizikové deti v predškolskom veku s rekurentnými atakmi vírusmi indukovaných bronchospazmov majú vyššiu predispozíciu k rozvoji bronchiálnej astmy. Preto sa upriamuje čoraz väčšia pozornosť k identifikácii rizikových ukazovateľov, ktoré by umožnili uľahčiť a lepšie cieliť preventívne stratégie, ako aj zlepšiť skorý terapeutický manažment detských astmatikov.⁽²¹⁾ Takmer ¾ našej sledovanej skupiny tvorili deti s potvrdenou atopiou či liečeným alergicky podmieneným ochorením. Ak vezmeme do úvahy fakt, že podiel odhalených prípadov RV a RSV mierne presiahol 60 % celej skúmanej kohorty, tak to vyzdvihuje význam cielenej identifikácie týchto patologických agens u rizikových detí s atopiou.

Roztriedenie pozitívnych vzoriek pacientov na konkrétne mesiace v roku potvrdilo špecifické vzorce epidemiologického výskytu konkrétnych vírusových predstaviteľov. Spomedzi sledovanej skupiny RV, ADV a HboV sa vyznačovali celoročným výskytom. Zvyšné vírusy, a to predovšetkým RSV a podskupiny vírusu parachrípky boli detegované v konkrétnych ročných obdobiach (október – apríl). Rozdielne epidemiologické vlastnosti dvojice RV a RSV sa potvrdili aj z hľadiska vekom podmieneného záchytu pozitívnych prípadov. Spoločným atribútom obidvoch vírusov bol najvyšší podiel u detí do 5 rokov, ako podobne referujú dostupné epidemiologické dáta.⁽²²⁾

Hlavný prínos predkladanej práce vo vzťahu k známym poznatkom je unikátnosť z hľadiska absencie podobnej epidemiologickej analýzy v českých a slovenských literárnych odborných zdrojoch. V súčasnej koncepcii moderných liečebných prístupov ARI figurujú postupy, ktoré zohľadňujú identifikáciu infekčného pôvodcu ako dôležitý aspekt. Jedným z markantných problémov medicíny je vzrastajúca mikrobiálna rezistencia. Rozšírenie cielenej identifikácie vírusových patogénov je jedným z prostriedkov v boji s touto problematikou. K hlavným limitáciám sťažujúcim čo najpresnejšiu interpretáciu dát bolo nehomogénne zloženie súboru pacientov z hľadiska veku, pohlavia a akútnych respiračných diagnóz. Väčší počet zachytených prípadov ADV a RSV infekcií by umožnil aj lepšie štatistické zhodnotenie sledovaných parametrov. Komplexnejší pohľad na danú problematiku by umožnila detekcia ďalších významných respiračných patogénov v detskom veku, predovšetkým vírusov chrípky A a B, či SARS-CoV. Z klinického hľadiska by tiež bola prínosná serotypizácia konkrétnych vírusov (napr. analýza podielu virulentnejšie RV-C vs. RV-A a RV-B). Výsledky ovplyvnila aj celosvetovo prebiehajúca pandémia ochorenia covid-19. Nariadené rôzne protipandemické opatrenia významne znížili sociálne interakcie detí a tým aj evidovanú respiračnú chorobnosť. V tomto kontexte je na mieste predpokladať, že počet zachytených pozitívnych prípadov by bol za normálnych okolností vyšší.

Záver

Respiračné vírusy zostávajú hlavnou príčinou detských ochorení. Vírusy, ktoré bolo predtým ťažké kultivovať na médiách, sa dnes dajú rýchlo identifikovať pomocou molekulárnej diagnostiky a sekvenovania. PCR metodika sa masívne rozšírila počas pandémie ochorenia covid-19. Napriek tomu sa stále používa k určeniu vírusovej etiológie zo spektra patogénov len zväčša u hospitalizovaných pacientov s komplikovaným priebehom respiračných infekcií. 21. storočie v medicíne sa vyznačuje snahou o zdokonalenie preventívnych stratégií a personalizovaného terapeutického prístupu. Identifikácia vírusov aj u menej závažných ARI by mohla pomôcť k predikcii priebehu choroby a možných komplikácií, zníženiu nadmernej a neodôvodnenej preskripcie antibiotík a posúdeniu možností cielenej alebo nešpecifickej antivírusovej liečby. V dôsledku neustále stúpajúcej prevalencie alergických ochorení vrátane astmy má význam aj zameranie na určenie vírusov s prepojením ku vzniku a perzistencii tohto ochorenia. |