Incidence, diagnostika a léčba karcinomu prostaty u HIV pozitivních pacientů

Súhrn

Cílem přehledového článku je shrnout dosavadní publikace, které se zabývají výskytem, diagnostikou a léčbou karcinomu prostaty v HIV pozitivní populaci. Relevantní publikace jsme vybrali na základě rešerše v databázi Medline.

Zavedení vysoce aktivní antiretrovirové terapie do léčby infekce virem lidské imunodeficience prodloužilo celkové přežívání pacientů s tímto onemocněním. V důsledku toho však mimo jiné častěji trpí tito pacienti zhoubnými nádory. Incidence některých malignit je v HIV pozitivní populaci vyšší než u osob HIV negativních. Dosavadní studie zabývající se výskytem nádorových onemocnění dokumentují relativně nižší incidenci karcinomu prostaty u pacientů s HIV. Touto problematikou se však dosud zabývalo relativně málo autorů. Současné poznatky nasvědčují, že v otázce screeningu, diagnostiky, terapie a sledování pacientů s karcinomem prostaty není třeba používané algoritmy u HIV pozitivní populace zásadně modifikovat.

Klíčová slova:
AIDS, HAART, HIV, karcinom prostaty, muži.

ÚVOD

Zavedení vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART – Highly Active Antiretroviral Therapy) do léčby infekce HIV/AIDS (Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immune Deficiency Syndrome) v letech 1995–1996 vedlo k významnému snížení morbidity i mortality na toto dosud fatální onemocnění. Z obávané smrtící nemoci se v průběhu posledních let stala jen další chronická choroba současnosti. Prodloužené přežívání pacientů s HIV/AIDS však vytváří podmínky pro rozvoj jiných nemocí včetně zhoubných nádorů.

Tři z nich – Kaposiho sarkom, non-hodgkinský lymfom (NHL) a invazivní karcinom cervixu – jsou projevem plně rozvinutého AIDS. Anglicky se označují jako AIDS – defining cancers (ADC), nádory spojené s AIDS, neboť jejich vznik je jedním z kritérií přechodu HIV infekce v rozvinutý AIDS (1). U pacientů s HIV se častěji než v běžné populaci vyskytují i některé jiné zhoubné nádory. Označují se jako non-AIDS defining cancers (NADC), nádory neasociované s AIDS.

Karcinom prostaty (KP) je nejčastěji diagnostikovaným zhoubným nádorem u mužů. V roce 2006 představoval přibližně 20 % všech nově diagnostikovaných malignit u mužů (vyjma kožních nádorů). Jeho incidence v posledních dvaceti letech dramaticky roste, mezi jednotlivými státy jsou však rozdíly (2). Výskyt KP roste exponenciálně s věkem a také proto byla donedávna koincidence HIV a KP ryze akademickou otázkou. Se zavedením HAART ovšem vzrůstá počet pacientů, u nichž diagnostikujeme obě nemoci.

HIV A KARCINOM PROSTATY

Pravděpodobnost onemocnění zhoubným nádorem je u HIV pozitivních pacientů v průběhu jejich života 30–40%. Mnoho maligních nádorů se u HIV pozitivních osob vyskytuje častěji než v běžné populaci. Jde zejména o nádory anorekta, Hodgkinův lymfom, hepatocelulární karcinom, nádory orofaryngu, plic, melanom a leukémii (3–5).

Důvodů může být několik. Prvním je snížená schopnost imunitní odpovědi organismu s poruchou buněčné imunity a dysregulací cytokinů (6), dalším pak konkomitantní infekce viry s onkogenním potenciálem nebo onkogenní aktivita vlastního HIV (7). Grulich et al. (8) analyzovali sedm studií pacientů s HIV/ AIDS a pět studií imunosuprimovaných pacientů po transplantaci. Odhalili signifikantně vyšší výskyt 20 typů zhoubných nádorů v obou skupinách. Většinou se jednalo o neoplazie prokazatelně infekční etiologie (tumory způsobené HPV, Hodgkinův lymfom, hepatocelulární karcinom) a nejběžnější epiteliální nádory zvýšenou incidenci nevykazovaly. Autoři uzavírají, že rakovinné bujení infekční etiologie se v budoucnu stane důležitou komplikací HIV infekce (8). Třetí příčinu zvýšeného výskytu maligního bujení tvoří životní styl pacientů včetně konzumace alkoholu, kouření a promiskuity (1, 3).

Po zavedení HAART do klinické praxe se zvýšil počet HIV pozitivních osob, které zemřely dříve, než se dostaly do stadia rozvinutého AIDS, a současně vzrostl průměrný věk v době úmrtí (z 37,4 na 41,8 let mezi obdobím 1994 až 1995 a 1998–2001) (9). Poklesl také globální výskyt maligních nádorů u pacientů s HIV/ AIDS: relativní riziko v letech 1996–2002 činilo RR = 0,9 (95% interval spolehlivosti CI 0,7–1,0) oproti období 1991–1995. V éře HAART došlo k významnému poklesu dvou hlavních ADC (Kaposiho sarkomu a NHL) a současně vzrostl výskyt NADC, jež nyní tvoří většinu nádorů u osob s HIV (1). Některé studie připisují užívání HAART protinádorový účinek, tento efekt však není jednoznačný (7). Záleží zřejmě na etiologii konkrétního nádoru, léčbě HIV a snad i na dalších faktorech (5, 10).

První publikace na dané téma se objevily na přelomu 80. a 90. let minulého století. Zpočátku se jednalo pochopitelně o kuriózní kazuistiky. Staiman a Lowe (11) referovali o HIV pozitivním pacientovi, jemuž po brachyterapii pro KP diagnostikovali enterokokový prostatický absces. Schwartz a Prince (12) popsali případ 43letého pacienta s HIV infekcí, diseminovanou intravaskulární koagulopatií (DIC), krvácením do gastrointestinálního traktu, bolestí beder a progredující slabostí. Punkce kostní dřeně odhalila metastázy KP. V roce 2003 publikovali Furco et al. (13) případ čtyřicetiletého muže s HIV infekcí ve stadiu B1 na antiretrovirové terapii s generalizovaným KP. Další, italská kazuistika (14) popisovala 53letého pacienta s léčenou infekcí HIV hospitalizovaného pro nespecifické celkové příznaky. Vyšetření odhalilo metastatický rozsev KP do skeletu; pacient zemřel po 7 týdnech na DIC. Quatan et al. (15) popsali v roce 2005 dva muže s KP a s HIV na antiretrovirové terapii: pacient A (64 let, prostatický specifický antigen (PSA) 9,5, Gleasonovo skóre (GS) 3+2, lokalizovaný KP), pacient B (58 let, PSA 5638, GS neuvedeno, s generalizací nemoci do skeletu). V době publikace uběhly od diagnózy 4, resp. 3 roky a oba muži byli stále naživu.

Další publikace lze rozdělit do dvou skupin: První se týká výhradně pacientů s HIV a KP, publikované soubory čítají do 20 pacientů a blíží se spíše souborům kazuistik (tabulka 1 uvádí přehled studií u HIV pozitivních pacientů s neoplazií prostaty); druhou skupinu představují rozsáhlé populační studie zejména americké provenience zabývající se souvislostí infekce HIV a incidence nádorových onemocnění obecně. Hodnotný přehledový článek na toto téma publikoval v roce 2008 Silberstein (16).

Burgi et al. (7) zahrnuli v roce 2005 do retrospektivní studie 4144 HIV pozitivních pacientů. Zaznamenali výskyt 133 NADC, z nichž nejčastější byly basaliomy a spinaliomy kůže. KP představoval 4,5 % malignit, což je hodnota vyšší než u běžné americké populace. Výskyt NADC pozitivně koreloval s věkem nad 40 let, s délkou trvání HIV infekce, počtem CD4+ lymfocytů při diagnóze malignity a výskytem oportunní infekce v anamnéze (7).

Recentní rozsáhlá retrospektivní kohortová studie provedená ve Spojených státech amerických se zabývala výskytem neoplazií u pacientů s infekcí HIV, u nichž se dosud AIDS nerozvinul. V souboru 57 350 osob studie zaznamenala v průběhu pěti let následujících po zanesení diagnózy HIV do registru celkem 871 případů nádorového bujení; 46 % z nich patřilo mezi AIDS-defining cancers, 54 % tvořily NADC. Autoři vypočetli standardizovaný incidenční index (SIR – poměr incidence nádoru v HIV pozitivní populaci a incidence v běžné populaci). V případě KP byl SIR = 0,3, což znamená nižší výskyt mezi HIV pozitivními osobami než u HIV negativních osob (1). Souměřitelný výsledek pro KP (SIR = 0,6) uvádí i další rozsáhlá populační studie zahrnující 54 780 osob s infekcí HIV (3).

Biggar et al. (4) zkoumali, zda incidence maligních nádorů ve skupině HIV pozitivních pacientů starších 60 let převyšuje výskyt v běžné populaci. Propojením onkologických registrů s databázemi osob s HIV v šesti státech USA vyhodnotili celkem 8828 pacientů, z nichž 83,3 % tvořili muži. KP v 118 případech byl mezi NADC nejčastějším nádorem s relativním rizikem výskytu 0,8 (4).

Podobnou metodu použili Hessol et al. (5), když spojili kalifornské databáze pacientů s HIV a s nádorovým onemocněním. Pravděpodobnost výskytu malignity byla u HIV pozitivních pacientů vyšší než ve zdravé populaci a také vyšší v éře HAART než před ní. Současně však u mužů užívajících HAART bylo nižší riziko vzniku neoplazie než u pacientů, kteří antiretrovirotika neužívali. Riziko KP u HIV pozitivní populace bylo zvýšené, SIR = 1,7 (5).

Crum et al. (6) prováděli v letech 2002 až 2003 v rámci dispenzarizace HIV pozitivních pacientů rutinní kontroly PSA a vyšetření per rectum (DRE). Při suspektní hodnotě PSA (vztažené k věku) nebo abnormálním nálezu při DRE pacienta urologicky vyšetřili. Screeningu se zúčastnilo 269 mužů. Žádný z nich však neměl palpační nález na prostatě suspektní z malignity. S odběrem PSA souhlasilo 216 (80,3 %) pacientů, zvýšenou hodnotu zjistili u sedmi z nich. U jednoho pacienta lékaři prokázali biopticky high-grade prostatickou intraepiteliální neoplazii (HGPIN), u třech mužů diagnostikovali dalším vyšetřením prostatitidu, u zbylých pacientů zůstala etiologie elevace PSA nejasná a při opakovaném odběru byl výsledek v referenčních mezích. Autoři zmiňují pět případů HIV pozitivních pacientů s diagnostikovaným KP a HGPIN v průběhu dvou let před zahájením jmenované studie. Výskyt karcinomu pozitivně koreloval s věkem a délkou trvání infekce (ve shodě s Burgim et al. (7)). Souvislost naopak neprokázali mezi karcinomem a počtem CD4+ buněk (na rozdíl od Burgiho studie), užíváním HAART, sérovou koncentrací testosteronu či PSA nebo virovou náloží HIV (6).

Proč má být incidence KP u pacientů s HIV nižší, jestliže řada jiných nádorů se vyskytuje častěji? Někteří autoři se domnívají, že je to nižšími hladinami androgenů, které HIV infekci provázejí; hypogonadismus je u HIV pozitivních pacientů o 20 % častější než ve stejné věkové populaci zdravých mužů. Jeho etiologie je pravděpodobně kombinovaná a podílejí se na ní vlastní infekce HIV, malnutrice, oportunní infekce a také užívání HAART (16). Jiní uvádějí, že jde o zkreslení dané méně agresivním screeningem v HIV pozitivní populaci (4). Pacienti s HIV jsou zpravidla sledováni podrobněji než většina běžné populace, není ovšem jasné, do jaké míry u nich lékaři provádějí pravidelné kontroly PSA a DRE.

Autoři, kteří uvádějí vyšší incidenci KP v HIV pozitivní populaci, ji etiologicky vysvětlují mj. chronickou prostatitidou, která se u pacientů vyskytuje často a bývá hlavní příčinou elevace PSA. Recentní výzkumy dávají chronický zánět prostaty do souvislosti se vznikem proliferativní zánětlivé atrofie, prostatické intraepiteliální neoplazie a také KP (6, 17, 18).

S případným vyšším výskytem KP u HIV pozitivních pacientů anebo jeho incidencí v mladším věku souvisí otázka screeningu a diagnostického postupu. Crum et al. (6) uvádějí 20,5× vyšší incidenci KP u HIV pozitivních pacientů ve věku mezi 60–70 lety ve srovnání se séronegativní populací. V mladších věkových skupinách rozdíl nepozorovali a uzavírají, že modifikace standardních screeningových schémat není nutná (6). Ke stejnému závěru došli i jiní autoři (19, 20). Paradoxně naprosto opačný výsledek uvádějí Pantanowitz et al. (10): Incidence KP není u HIV pozitivních pacientů vyšší než v běžné populaci, avšak KP se u nich vyskytuje v mladším věku (10). Pro ilustraci: Crumova studie je založena na čtyřech pacientech s KP a dvou s HGPIN, Pantanowitzův soubor čítá 17 pacientů s KP.

V případě KP dospěly provedené výzkumy k rozdílným výsledkům, které dokumentuje tabulka 2 se shrnutím SIR z několika studií. Rozsáhlejší z nich však shodně uvádějí nižší hodnoty SIR než v běžné populaci. Pohled na intervaly spolehlivosti ostatních navíc svědčí o jejich nevelké výpovědní hodnotě.

Podle dosavadních poznatků není biopsie prostaty pod ultrazvukovou kontrolou zatížena zvýšenou morbiditou ani u imunokompromitovaných pacientů s HIV (16). Při odběru biopsie u pacientů s potvrzenou infekcí HIV je třeba klást zvýšený důraz na správnou dezinfekci nástrojů a minimalizaci rizika přenosu viru (21).

Před zavedením HAART byla u HIV pozitivních pacientů jedinou používanou kurativní léčbou zevní radioterapie; dnešní pohled je zcela jiný a publikované studie naznačují, že mezi séropozitivními a zdravými pacienty není třeba v léčbě KP činit rozdíly.

Chirurgické výkony obecně představují pro organismus značnou zátěž, a proto je nutné, aby se k elektivním operacím pacient dostával v nejlepším možném zdravotním stavu. Jako proměnné, jež ovlivňující výsledek zákroku u HIV pozitivních pacientů, se uvádějí počet lymfocytů CD4+, klinická kategorie infekce HIV, druh operačního výkonu a hladina sérového albuminu. Zatímco reálný přínos informací o počtu CD4+ a klinické kategorii HIV vyžaduje další zkoumání, hypalbuminémie (pod 35 g/l) je spojena s vyšší morbiditou a je přesnějším prediktorem mortality než počet CD4+. Podle dosavadních poznatků operační výkony v břišní dutině u HIV pozitivních pacientů přinášejí vyšší počet komplikací než menší otevřené operace a endoskopické výkony. Rozsáhlejší data pro urologii nejsou k dispozici. Analogicky lze odvodit, že na běžné urologické výkony (TUR, TURP, menší otevřené operační zákroky) by séropozitivita HIV neměla mít vliv, zatímco u náročnějších procedur (nefrektomie, radikální prostatektomie, cystektomie) lze dopad porušené imunity těžko předvídat. Příprava HIV pozitivního pacienta před radikální prostatektomií by měla zahrnovat anamnézu prodělaných oportunních infekcí, všechna běžná předoperační vyšetření a dále stanovení počtu CD4+ lymfocytů, virové nálože a hladiny albuminu. Optimalizace imunitního stavu je imperativem (22). Z hlediska operatéra se nabízí možnost využít robotickou radikální prostatektomii, která zcela minimalizuje riziko přenosu infekce (19).

Huang et al. (22) léčili pět pacientů s klinicky lokalizovaným KP a kompenzovanou infekcí HIV (kategorie A1 nebo A2) radikální prostatektomií. Všechny operace proběhly úspěšně s negativními chirurgickými okraji resekátu, u jednoho pacienta zjistili nádorem postižené pánevní lymfatické uzliny. U dvou mužů se vyskytla infekce v ráně, jeden z pacientů musel být léčen za hospitalizace intravenózní aplikací antibiotik. Při poslední kontrole (sledování v rozmezí 11–32 měsíců) byly hladiny PSA u všech mužů pod 0,1 ng/ml. HIV infekce u žádného pacienta neprogredovala do AIDS (22).

Ng et al. (23) publikovali soubor 14 HIV pozitivních mužů s KP léčeným zevní radioterapií (dva pacienti), brachyterapií (4) nebo kombinací obou metod (8). Hladina PSA u 13 poklesla pod 1,1 ng/ml, u zbývajícího pacienta se zdvojnásobila a scintigrafie skeletu odhalila ložisko suspektní z metastatického procesu. Infekce HIV měřeno počtem CD4+ lymfocytů byla stabilizovaná s výjimkou dvou pacientů. U jednoho autoři zaznamenali zhoršení celkového stavu provázené vzestupem virové nálože (ze 13 na 60 tisíc kopií/μl) a poklesem CD4+ lymfocytů (ze 700 na 200), u dalšího muže virová nálož vzrostla po ozáření z 3000 na 4342 kopií/μl). Vedlejší účinky léčby u žádného pacienta nepřesáhly 2. stupeň obecných kritérií toxicity (CTCAE). Nejčastějšími mikčními symptomy byly nykturie (1–3×), dysurie a slabý proud. Gastrointestinální potíže zahrnovaly intermitentní krvácení a odchod hlenu. Pět pacientů (36 %) trpělo průjmem, avšak nebylo možné odlišit, zda jde o následek radioterapie nebo vedlejší účinek antiretrovirové léčby. Osm pacientů (57 %) si stěžovalo na poruchu erekce, dva muži ztratili schopnost ejakulace a tři z devíti, kteří praktikovali receptivní anální styk, v něm nepokračovali. Dotazníkem kvality života při nádorové léčbě (FACT-G) autoři zjistili průměrný výsledek 80,1. Jak efekt léčby, tak míra nežádoucích účinků včetně ovlivnění kvality života jsou srovnatelné s údaji pro HIV negativní pacienty s KP léčené radioterapií. Autoři uzavírají, že ozařování nemá vliv na imunitní systém, a zvolíme-li tuto léčebnou modalitu, není důvod léčbu KP ve skupině HIV pozitivních oproti běžné populaci modifikovat (23). Nízkou míru akutní toxicity zevního ozáření a klesající PSA po dobu dalšího sledování uvádějí i O’Connor et al. (24).

Levinson et al. (19) popisují soubor deseti pacientů s HIV vyšetřených na urologické ambulanci během dvou let s nálezem elevace PSA a KP. Pacienti byli léčeni různými způsoby dle doporučení lékaře a vlastní volby: jeden laparoskopickou radikální prostatektomií, jeden kryoablační léčbou, jeden medikamentózní androgenní blokádou, dva brachyterapií (jeden z nich s neoadjuvantní hormonální léčbou), tři zevní radioterapií a dva zvolili sledování. Léčbu provázely standardní vedlejší účinky a pacienti ji vesměs dobře snášeli. V průběhu sledování (1,4–3,0 let) byly hladiny PSA nižší než na počátku léčby, u dvou pouze sledovaných pacientů zůstávaly stabilní (19).

V retrospektivní studii čtyř zdravotnických zařízení z let 1996–2006 shromáždili Pantanowitz et al. (10) 17 pacientů s HIV a konkomitantním KP. Pouze šest z nich (35 %) mělo suspektní palpační nález při DRE. Deset mužů (59 %) si stěžovalo na symptomy dolních močových cest. Radikální prostatektomii zvolili tři pacienti, sedm podstoupilo androgenní blokádu a radikální radioterapii, dva pouze hormonální léčbu a tři pouze brachyterapii. Jeden pacient nebyl na vlastní přání léčen. Terapie byla ve všech případech úspěšná (podle nedetekovatelného PSA). Pět dosavadních úmrtí nesouviselo s KP (10).

Pro léčbu KP v budoucnosti (a snad i HIV negativních pacientů) jsou zajímavá nedávná zjištění, která se týkají některých antiretrovirotik. Inhibitory proteázy ritonavir, saquinavir a indinavir inhibují klonální proliferaci nádorových buněk KP DU145 a PC-3 in vitro. Kombinace docetaxelu s ritonavirem pak zpomaluje růst DU145 více než tato léčiva podávaná v monoterapii. Buňky DU145 konstitutivně exprimují cytochrom jaterních mikrosomů CYP 3A4. Docetaxel expresi 2,5× zvýší, zatímco ritonavir tento efekt kompletně blokuje. Při pokusech in vivo kombinace docetaxelu s ritonavirem snižovala hmotnost a velikost tumoru signifikantně více než docetaxel v monoterapii. Kombinovaná léčba ovlivní i histologický vzhled nádoru, ve kterém zcela chybějí maligní buňky, jež jsou nahrazeny fibrotickou a nekrotickou tkání. Inhibiční účinek ritonaviru na indukci CYP 3A4 se projevuje též in vivo. Ritonavir navíc inhibuje aktivitu membránového proteinu P-gp, který funguje jako efluxní pumpa pro řadu látek včetně docetaxelu, a tak se podílí na lékové rezistenci. Tímto mechanismem zřejmě ritonavir dále potencuje účinek docetaxelu (25).

Podobné účinky vykazuje in vitro i nelfinavir, který inhibuje růst nádorových buněk KP LNCaP, DU145 a PC-3 a způsobuje jejich apoptózu. Kromě toho snižuje expresi androgenních receptorů v jádru nádorových buněk LNCaP i hladinu jejich cílové molekuly, PSA. Podání nelfinaviru in vivo vede k inhibici proliferace buněk LNCaP (26).

ZÁVĚR

Souběžný výskyt infekce HIV a KP bude jistě v budoucnosti stále častějším jevem. Řada rozsáhlých populačních studií HIV pozitivních pacientů odhalila nižší výskyt KP než ve srovnatelné HIV negativní populaci. Vysvětlení tohoto jevu vyžaduje další výzkum. V diagnostice, léčbě a urologickém sledování KP u HIV pozitivních pacientů není nutné měnit standardní schémata platná pro séronegativní populaci. Ačkoli se podle našich informací v České republice případ koincidence HIV a KP dosud nevyskytl (27), vzhledem k uváděným trendům musíme na tuto možnost pamatovat. To se týká především urologů a infekcionistů.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ NS9984.

Došlo: 11. 8. 2009.

Přijato: 18. 9. 2009.

Kontaktní adresa

MUDr. Jan Hrbáček

Urologická klinika 3. LF UK a FNKV

Šrobárova 50,

100 34 Praha 10

e-mail: honzahrbacek@seznam.cz