Změníme pohled na příčiny rozvoje arteriální hypertenze?

Arteriální hypertenze představuje jedno z nejběžnějších chronických onemocnění na světě. Udává se, že postihuje třetinu dospělé populace a že v r. 2025 se stane vůbec nejčastější chronickou chorobou (1). Hypertenze se v současnosti udává ve stupních od mírné po těžkou. Hypertenze 3. stupně (tj. těžká hypertenze s hodnotami krevního tlaku nad 180/120 mmHg) je ještě klasifikovaná jako forma s akutním poškozením cílových orgánů, nebo s poškozením orgánů bez akutního život ohrožujícího stavu. V případech těžké hypertenze s trombotickou mikroangiopatií (TMA) se používá termín maligní hypertenze. Hranice mezi normotenzí a hypertenzí je arbitrární. Podle současných doporučení v USA se hodnota pro hypertenzi 1. stupně snížila o 10 mmHg na hodnotu 130/80 mmHg (2). To vedlo prakticky přes noc k nárůstu počtu pacientů z 32 % na 43 %. Evropská doporučení zůstala mírnější (140/90 mmHg).

Existují tisíce studií zaměřených na rizikové faktory vzniku arteriální hypertenze, které zahrnují velmi široké množství vlivů, od novorozenců s nízkou porodní váhou a s nezralými ledvinami, přes vysoký příjem soli v potravě, po vliv obezity s elevovanou hladinou leptinu, příjem přidaných cukrů zvl. ve slazených nápojích zvyšujících hladinu kyseliny močové a zánět v ledvinách; a v neposlední řadě vliv genetických faktorů. Žádná z nich neplatí obecně pro celou populaci a neobjasňuje zcela důvody vzniku a progrese onemocnění. Hypertenze nemá ataky a remise; a pokud vznikne, obvykle neustoupí a vyžaduje dlouhodobou celoživotní léčbu. Léčba každého onemocnění by měla cílit na jeho příčinu, jejíž znalost v ideálním případě směřuje k prevenci, což v případě hypertenze dosud není možné. Proto se léčba soustředí na projev, kterým je zvýšený krevní tlak a ten terapie různými mechanismy snižuje.

Mechanismy vzniku hypertenze

Důvody a mechanismy vzniku hypertenze neznáme. Shoda je, že na kontrole krevního tlaku se dominantně podílejí ledviny. To dokládají nejen experimenty, ale i klinická praxe v transplantační medicíně. V experimentech, pokud byly do nefrektomovaných hypertenzních krys transplantované ledviny mladých normotenzních zvířat, hypertenze vymizela. A pokud se nefrektomovala normotenzní zvířata, kterým se transplantovaly ledviny hypertenzních krys, došlo k rozvoji hypertenze (3). Podobně i u nefrektomovaných hypertenzních pacientů a následné transplantaci od dárce s normotenzí se krevní tlak normalizoval (4).

V současnosti se vznik hypertenze vysvětluje jako multifaktoriální proces, který iniciují různorodé přesně neidentifikované mechanismy (např. nízká porodní váha, genetické vlivy včetně mutace transportérů sodíku, snížená schopnost vyloučit sůl atd.), které dále vyústí ve vasokonstrikci v ledvinách. Vasokonstrikce způsobí renální ischemii, která je následovaná infiltrací zánětlivými buňkami (T lymfocyty a makrofágy). Zánětlivé elementy zapříčiní další kontinuální intrarenální vasokonstrikci, oxidativní stres a zhoršení vylučování sodíku, tím zánět v intersticiu ledvin fixuje hypertenzi a vede k chronickému stavu. Ischemie dále indukuje expresi neoantigenů, které jsou podkladem autoimunní reakce, což dál prohloubí lokální zánět a fixuje začarovaný kruh přetrvávající vasokonstrikce. To, že se zánět uplatňuje v rozvoji a fixaci hypertenze bylo mnohokrát doloženo v experimentech a dokládají to i humánní studie, kde zvýšení zánětlivých markerů v séru doprovází vznik hypertenze (5).

I přes dekády trvající intenzivní výzkum, stále zůstává mnoho nezodpovězeného.

První z otázek je: „Proč jsou ledviny tak disproporciálně citlivé k vaskulárním inzultům, včetně hypertenze“?

Udává se, že hypertenzní poškození ledvin je po diabetu jednou z nejčastějších příčin vedoucích k terminálnímu selhání ledvin. Jedním z faktorů, které se na vysoké citlivosti k vysokému krevnímu tlaku podílejí, je samotná perfúze ledvin. Ledviny nemají na úrovni arterií a arteriol kolaterální cévy, proto veškerá krev musí protéct glomeruly. Existuje matematický model přepočetu perfúze v ml za minutu na 100 g tkáně v různých orgánech. Pro srovnání v případě myokardu jde o 70 ml, v játrech o 95 ml, ale v glomerulech je to 5000 ml/min/na 100 g. V glomerulech jde tedy o hemodynamicky velmi náročnou mikrocirkulaci s vysokým intrakapilárním tlakem, kde na endotel glomerulárních kapilár působí mnohé mechanické stresové síly. Proto nepřekvapí, že všichni pacienti s hypertenzí mají onemocnění ledvin.

Druhou z otázek je: „Proč jsme tak náchylní ke vzniku arteriální hypertenze“?

Ze srovnávací anatomie je zřejmé, že náchylnost k arteriální hypertenzi má člověk díky faktu, že během evoluce přešel z vodního prostředí na souš a vyvinuly se mu plíce a ledviny. Z evolučního vývoje si uchováváme primordiální oceán a jeho salinitu ve vnitřních tekutinách. S přechodem na souš přestaly v zásobování kyslíkem dostačovat žábry a organismy potřebovali jiný účinnější systém výměny dýchacích plynů a vyvinuly se plíce. Obojživelníci patří mezi živočichy, jejichž předci mezi prvními osídlovali souš. Jde o organismy s nízkým krevním tlakem, velkými erytrocyty (30-50 µm) a relativně řídkou kapilární sítí ve svalech. Taková síť dostačuje, protože kapiláry s velkým průměrem umožňují difúzi plynů na větší vzdálenost a na difúzi se také spolupodílí tenká kůže. Na druhé straně, řídká síť kapilár limituje možnosti vytrvalostních aktivit, obojživelníci většinou skáčou; a pokud běží, tak na krátké vzdálenosti, protože jim krevní zásobení a nízký krevní tlak neumožní delší trať uběhnout. Dalším krokem po opuštění vodního prostředí bylo vyrovnat se s gravitací. Živočichové žijící ve vodě mají díky vztlakovým silám menší problém s gravitací, ale u tvorů žijících na zemi mimo vodní prostředí představuje 1 metr vodního sloupce 73 mmHg. Člověk měřící 170 cm se systolickým tlakem 120mmHg v místě srdce, bude mít v oblasti mozku systolický tlak kolem 70 mmHg a v oblasti nohou u země 190mmHg. Obojživelníci mají krevní tlak 30-50 mmHg, těla mají většinou ve vodorovné poloze a nemohou po delší dobu vyvinout vertikální pozici, protože by zkolabovali. Při přechodu na souš potřebovali organismy pro své pohybové aktivity vyšší spotřebu kyslíku, což vedlo ke zmenšení erytrocytů (7 µm) spolu s vytvořením hustší kapilární sítě ve svalech. Denzní kapilarizace svalů přináší krevním oběhem větší množství kyslíku a umožňuje svalům vyšší setrvalé aerobní výkony a spolu s dalšími faktory (regulace přehřátí pocením), vytvářejí podklad pro zvládnutí vytrvalostních aktivit u člověka, což představovalo evoluční výhodu. Protože za všechno se platí, tak v tomto případě se krevní zásobování husté kapilární sítě neobejde bez zvýšení krevního tlaku, protože kapiláry mají úzká lumina s vyšší periferní rezistencí. Z toho plyne další vedlejší efekt ovlivňující léčbu hypertenze, protože pacient s mírnou hypertenzí, má dobře prokrvené svaly, které mu umožňují fyzickou aktivitu a cítí se dobře. V té situaci pociťuje léčebné snížení tlaku jako součást únavy a to po dobu 6-12 měsíců. Horší prokrvení svalů spojené s únavou a fakt, že hypertenze je nebolestivé onemocnění, přispívá k tomu, že většina pacientů má stále především kvůli nedostatečné adherenci k léčbě, nedostatečně kontrolovanou hypertenzi, i když jsou dostupné relativně levné léky (6).

Třetí otázkou je: „Jak je to s různými teoriemi o rizikových faktorech“

I když dosud neznáme přesné důvody vzniku primární hypertenze, po mnoho let jsou studovány regulační vlastnosti systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAS), který zajišťuje homeostázu organismu regulací krevního tlaku, koncentrací solí a množstvím extracelulární tekutiny. K jeho aktivaci dojde v případě, že receptory v ledvinách zjistí buď snížení krevního tlaku, nebo nízkou hladinu sodíku v krevní plazmě. V takovém případě se uvolní do krevního oběhu renin (další možností je přímá aktivace receptorů vegetativním nervstvem přes adrenergní receptor). Renin v krevní plasmě v několika krocích štěpí a konvertuje různé molekuly až ke vzniku ústřední molekuly celého systému, kterou je angiotenzin II. Angiotenzin II má silné vazokonstrikční účinky, především na arterioly, čímž zvedá krevní tlak, dále v kůře nadledvin stimuluje produkci aldosteronu, který v tubulech ledvin spustí zvýšení zpětné resorpce sodíku a zvýšení sekrece iontů draslíku (přičemž zadržování sodíku je spojeno i se zadržováním vody). Proto existuje nepřeberné množství studií cílených na funkci RAS a sympatického nervového systému ve vztahu k hypertenzi. Protože RAS ovlivňuje vylučování sodíku, patří mezi dlouhodobě udávané rizikové faktory vzniku hypertenze i nadměrná spotřeba soli.

Sůl a vznik hypertenze

Od počátku 20. století je známo, že omezení soli v potravě může snížit krevní tlak u některých pacientů s hypertenzí. Současně je doloženo, že příslušníci přírodních národů s velmi malou spotřebou soli hypertenzí téměř netrpí. Na druhé straně nám v těchto studiích neřeknou, že průměrné dožití se u těchto populací pohybuje kolem 40 let a je tedy nejisté jejich uplatnění ve stárnoucí populaci civilizovaného světa. Vedle toho existuje mnoho prací dokazujících, že čím větší je v populaci spotřeba soli, tím častější je také hypertenze (7). To vedlo k formulaci doporučení cílených na redukci příjmu soli v populaci jako preventivní opatření vzniku hypertenze a kardiovaskulárních komplikací. Jenže tato obecná doporučení byla vyvinuta bez efektivní intervence, jak toho dosáhnout, pokud není ovlivněn potravinářský průmysl a také bez důkazů, že velmi nízký příjem soli redukuje kardiovaskulární komplikace (ve srovnání s příjmem ve střední hladině). Doporučení také neberou v úvahu variabilitu populací a klimatu v různých částech světa (8). Většina doporučení v různých státech se pohybuje pod 2 g sodíku/ den (cca 5 g soli). Pokud žijete nebo pracujete v horkém klimatu, budete mít při dodržení těchto doporučení nepochybně zdravotní problémy, protože v horku ztratí člověk potem až 6 g soli/den (2,4 g sodíku), což překročí doporučený denní příjem. Navíc existují práce, které ukazují, že spíše než pouze příjem soli, hraje významnou roli rovnováha mezi příjmem soli a vody (9). Na druhé straně je opakovaně doloženo, že vyšší příjem soli aktivuje imunitní systém směrem k nežádoucímu zánětlivému stavu (10).

Sůl je nezbytná látka pro četné fyziologické procesy; aby bylo dosaženo sérových hladin v normálním rozmezí, je metabolismus soli pod přísnou regulací (ledviny, sympatický nervový systém, endokrinologické mechanismy a imunitní systém). U většiny lidí zdravé ledviny dokážou vyloučit velké množství sodíku, pokud je velký příjem; a naopak velmi malé množství, pokud je příjem nízký. Pohled na přísnou restrikci soli v potravě není jednotný. Meta-analýza skoro 170 studií ukázala, že restrikce soli snižuje krevní tlak v průměru u 1-3 % normotenzních a 3,5-7 % hypertenzních osob, ale na druhé straně restrikce sodíku zvyšuje hladiny aldosteronu, reninu, noradrenalinu a krevních lipidů (11). Je tedy obtížné tvrdit, že důsledná přísná restrikce sodíku je prospěšná, pokud bereme do úvahy kompletní výsledky, kde celkově jsou pak kardiovaskulární rizika spojená s významnou restrikcí sodíku spíš horší než lepší. Přísná restrikce příjmu soli také způsobuje hyperinzulinémii a zvýšení hladiny C-peptidu, což zhoršuje inzulínovou rezistenci.

Ke zhoršenému vylučování sodíku mohou vést genetické abnormality, dieta, neurohumorální aktivace a zhoršená funkce ledvin. Někteří lidé jsou citlivější na zvýšení krevního tlaku při vyšším příjmu soli a tento stav je označován jako „citlivost k soli“. Jenže jde jen o část populace, a fakt že někteří lidé tolerují vyšší příjem soli a jiní nikoli, naznačuje, že zde bude nějaký jiný faktor v pozadí, který bude ovlivňovat vznik tzv. sůl-senzitivní hypertenze. Na prvním místě jsou genetické faktory, citlivost k soli může být součástí genetického pozadí zvl. tubulárních transportních molekul ovlivňujících vylučování a zpětnou resorpci sodíku. Vedle toho důkazy z literatury naznačují, že cukr (zejména fruktóza ve slazených nápojích) a nikoli sůl představuje hlavní faktor, který ovlivňuje ledviny a vede k rozvoji tzv. sůl-senzitivní hypertenze a kardiovaskulárních komplikací (12,13).

Ledviny regulují množství sodíku v organismu, ale nejsou jediným orgánem podílejícím se na tomto procesu. Objevy z nedávné doby směřují pozornost ke kůži, jako důležitému orgánu v souvislosti s homeostázou sodíku. Sůl je uložena v kůži, kde je regulovaná buňkami imunitního systému, které jsou schopné detekovat lokální rozdíly v koncentraci sodíku, které neodrážejí plazmatické koncentrace. Lokálními osmotickými sensory jsou makrofágy, které regulují intersticiální složení elektrolytů (14). Mechanismus, kterým se vstřebaný sodík dostává z lumen cév do dermis, kde je navázán na glykosaminoglykany, není přesně známý. Tato složka metabolismu soli funguje jako pufr a je nezávislá na ledvinných funkcích a pokud je narušena, přispívá k tzv. „citlivosti k soli“ a k hypertenzi (15).

Také pokles glomerulární filtrace zvyšuje „citlivost k soli“ a vznik hypertenze. To je dobře známo z experimentu a odráží se i v několika teoriích rizikových stavů, které přispívají ke vzniku hypertenze. Jedním z nich je nízká porodní váha a nezralé ledviny s nižším počtem nefronů. Vztah nízké porodní váhy a rozvojem hypertenze v dospělosti byl potvrzen epidemiologickými studiemi v různých populacích (chudí v Asii versus bohatí v Evropě) a také ve stejné populaci během strádání za 2. světové války a v 70. letech 20. století. Základem pro porovnání počtu nefronů byla studie, která byla provedena u osob, které zemřeli neočekávaně při nehodách (16). Další studie cílené na počty nefronů/glomerulů během přirozeného stárnutí ukázaly, že věk nad 70 let představuje sám o sobě riziko s přirozeným snížením počtu glomerulů a snížením glomerulární filtrace (17).

Celá situace je ještě složitější a jako u mnoha jiných chorob, kde se dříve nepředpokládal podíl zánětu na jejich rozvoji (ateroskleróza, trombotické mikroangiopatie atd.), i u hypertenze studie z poslední doby ukazují vztah mezi imunitním systémem a hypertenzí (18). Sodík prokazatelně posouvá rovnováhu imunitních buněk směrem k aktivitě zánětu. Buňky imunitního systému jsou v nejrůznějších lokalitách našeho těla a také cestují z GIT nebo kostní dřeně do cílových orgánů. Bylo prokázáno, že příjem velkého množství soli zvyšuje aktivaci a omezuje regulaci prozánětlivých makrofágů a Th17 lymfocytů (19). Experimentální studie propojily vysoký příjem soli s rozvojem a atakami experimentálních autoimunních chorob, např. s exacerbací myšího modelu roztroušené sklerózy (20). Sůl ovlivňuje i mikrobiom GIT a také tlumí protizánětlivé funkce regulačních T buněk, což dále přispívá k nežádoucímu zánětlivému stavu (21).

Genetické faktory

Roli genetických faktorů v případě hypertenze podporuje klinicky známé hromadění pacientů v rodinách v několika generacích. Genetické studie z posledních dekád odkryly několik monogenních syndromů spojených s hypertenzí. Suspektní jsou pacienti s časným začátkem refrakterní hypertenze, ale onemocnění má fenotypickou heterogenicitu a vyskytují se i mírné formy obvykle s dysbalancí elektrolytů, nejčastěji s hypokalémií. Dramatický pokles ceny genetických metod v posledních letech umožnil studie dospělých pacientů s primární hypertenzí. Identifikace genových polymorfismů, které jsou spojeny s hypertenzí a s citlivostí k soli jsou nyní v popředí výzkumu (22). Během poslední dekády bylo identifikováno více než 1000 single nucleotide polymorfismů, které jsou asociované s hypertenzí. Význam jednotlivých variant ke vzniku hypertenze je malý. Ale mnohočetné polymorfismy představují tzv. polygenní rizikové skóre, které je významnější ve vztahu k časnému a zvýšenému výskytu hypertenze (23). I mimo tyto velké celogenomové (GWAS) studie došlo k identifikaci dalších genetických variant, které ovlivňují endotel, vedou k endoteliální dysfunkci a hypertenzi (24). Obecně se dá shrnout, že v budoucnosti genetické studie jistě napomohou k lepšímu pochopení patofyziologie hypertenze a umožní identifikaci komplexních složitých vztahů ovlivňujících základní homeostázu organismu.

Čtvrtou otázkou je: „Proč někteří pacienti po letech mírné hypertenze vyvinou tzv. maligní formu?“

Těžká hypertenze je život ohrožující stav s elevací krevního tlaku nad 180/120 mmHg a s poškozením cílových orgánů. Část pacientů (2550 %) s těžkou hypertenzí vyvine trombotickou mikroangiopatii (TMA), která je obvykle limitovaná na ledviny, bez evidence systémového postižení (25). Dlouho se předpokládalo, že TMA je důsledkem mechanického poškození endotelu při těžké hypertenzi. To ale nevysvětluje, proč se TMA vyvine jen u části pacientů. Během posledních 15 let bylo prokázáno, že v případě vzniku TMA u pacientů s atypickým hemolyticko-uremickým syndromem (aHUS) hraje roli dysregulace alternativní cesty komplementu. Základem vzniku onemocnění jsou převážně genetické varianty faktoru H a další dosud neznámý impulz, který dysregulaci nastartuje (viz následující článek).

V ledvinách představuje TMA vždy závažné onemocnění. To je dané specifickou anatomií ledvin. Ledviny nemají na úrovni arterií a arteriol kolaterální cévní zásobení a intersticium je zásobované z krve, která protekla glomerulem. Proto je každá okluzivní mikrotrombóza následovaná nekrózou a následně jizvením, což představuje nevratnou ztrátu parenchymu. Morfologie zahrnuje kombinaci trombóz arteriol a jejich následků.

Pokud je trombóza na vstupu do glomerulu ve vas afferens, následuje ischemický kolaps. Pokud je naopak na odtoku ve vas efferens, dojde k hemoragické nekróze glomerulu (obr. 1,2). Obě varianty jsou doprovázené akutním ischemickým poškozením intersticia s oploštěním až nekrózou epitelu proximálních tubulů. Historicky byla onemocnění s TMA rozdělena do mnoha skupin, které na úrovni morfologie nelze odlišit. Vzhledem k tomu, že postižení ledvin s mikrotromby je skoro vždy spojováno s významnou hypertenzí, představuje diferenciální diagnostika pro všechny zúčastněné často frustrující situaci. Morfologie akutních stavů je stejná, klinický obraz se překrývá; a tak po desetiletí diferenciálně diagnostické rozvahy připomínaly diskuze na téma: „zda bylo dřív vejce nebo slepice“. Po dlouhá desetiletí se předpokládalo, že hypertenze mechanicky poškodí endotel, což vede k tzv. endoteliální dysfunkci s uvolněním vWF, který vytvoří vláknité multimery a tím zformuje tvorbu sítě v drobných cévách, ve které se zachytávají destičky, aktivuje se koagulační kaskáda a vznikají mikrotromby. Nedávné objevy vedly ke změně pohledu na rozvoj TMA, protože odkryly dominantní roli dysregulace komplementu. Komplement není jen účinný systém vrozené obrany proti infekcím, ale podílí se také na identifikaci a následně též opravách odchylek od homeostázy, a současně značně ovlivňuje buněčnou fyziologii. Kontrola krevního tlaku představuje významný faktor homeostázy a nedávné objevy ukazují důležitou roli komplementu při rozvoji tzv. maligní hypertenze a velmi pravděpodobně též chronické primární arteriální hypertenze. Na první pohled se zdá těžko pochopitelné, že by měl systém, který desítky let považujeme za klíčový v obraně proti infekcím, hrát významnou roli při rozvoji arteriální hypertenze. Situace se stane srozumitelnější, kdy si uvědomíme, že během infekcí i septikémie dochází k hypotenzi a někdy klinicky velmi významné. Riziko hypotenze během infekčních chorob mohlo v rámci přírodního výběru upřednostňovat mechanismy, které spojují imunitní reakce s aktivací komplementu se zvýšením krevního tlaku, protože to představuje z hlediska krátkodobého přežití selektivní výhodu (26). V případě hypertenze 3. stupně s TMA Timmermans s kolegy publikovali 9 po sobě jdoucích pacientů; a u 6 z nich potvrdili známé mutace komplementu, které jsou detekovány u pacientů s aHUS (27). Ve všech 9 případech byla zvýšená exprese C5b-9 na endotelu v tkáňové kultuře po inkubaci se sérem pacientů odebraným v době akutní epizody TMA (28).

Obr. 1. TMA, ischemicky kolabovaný glomerulus, bez viditelných lumin kapilárních kliček, se svraštělými GBM.

Obr. 2. TMA, dva glomeruly s trombózami ve vas efferens a s hemoragickou nekrózou trsu. To, že tromby jsou ve vas efferens dokládá nejen kongesce, ale i viditelná mikrotrombóza uvnitř glomerulu. V okolních tubulech jsou v luminech erytrocyty ve skupinách.

Od té doby mnoho studií potvrdilo významnou roli komplementu v průběhu různých onemocnění s TMA, např. v případech sklerodermie s hypertenzní krizí (29). Obdobná situace platí pro TMA, která se vyvine jako komplikace terapie některými léky (chemoterapeutika, antiagregancia, calcinurinové inhibitory, atd.), i zde se předpokládá, že někteří pacienti, kteří při léčbě těmito preparáty vyvinou TMA, mají na pozadí abnormalitu komplementu a léčba je vlastně tzv. druhým impulsem, který dysregulaci spustí (30).

Nejde jen o teoretické pozadí, během poslední dekády se značně rozšířila paleta léků, které dokáží blokovat různé receptory a komplementovou kaskádu na několika úrovních. To vytváří tlak na přesnou interpretaci morfologie, což vyžaduje mnoho teoretických znalostí. Stále častěji se posouváme od viditelných vztahů typu: cévní uzávěr – infarkt, k situacím, kdy posuzujeme skrytou diagnózu. Jde o tzv. druhé nebo třetí diagnózy v pozadí, které jsou bez teoretických znalostí neviditelné a tedy nerozpoznané; a přitom mohou být léčitelné.

ZÁVĚR

Lze shrnout, že rozsáhlé genetické studie jistě v další dekádě objeví nové varianty, které se přispějí k identifikaci komplexních složitých vztahů podílejících se na rozvoji hypertenze. S odhalením jejich vlivu na různé metabolické cesty v organismu bude možné lépe cílit terapii pro jednotlivé pacienty. Pohled na riziko vysokého příjmu sodíku/soli je nejlépe nahlížet z úhlu zlaté střední cesty, přílišná restrikce nemá opodstatnění a na druhé straně příliš vysoký příjem neprospívá nikomu, protože ovlivňuje imunitní systém směrem k nežádoucímu zánětlivému stavu. Spotřeba soli je v naší populaci vysoká, proto je restrikce k dosažení střední denní spotřeby na místě. Doklady o tom, že u značné části pacientů s maligní hypertenzí je TMA vlastně projevem aHUS; přesvědčivě ukazují, že onemocnění je součástí dysregulace komplementu. To ovlivňuje a mění terapii. Stejná situace je v případech sklerodermie s hypertenzní krizí a TMA. Tyto skutečnosti posouvají náš pohled na roli komplementu, která je u mnoha chorob včetně hypertenze mnohem významnější, než jsme si dříve mysleli.