Kardiovaskulárny efekt agonistov GLP1-receptorov: metaanalýzy poukazujú na skupinový efekt

Súhrn

Postavenie receptorových agonistov GLP1 (GLP1-RA) sa v terapeutických odporúčaniach pre manažment diabetu 2. typu (DM2T) s narastajúcimi poznatkami o ich pleiotropnom účinku so schopnosťou zníženia glykémie, nízkym rizikom hypoglykémie, redukciou telesnej hmotnosti ako aj pozitívnymi účinkami na kardiovaskulárny systém adekvátne zlepšuje. Spolu s pribúdajúcimi dátami z klinických štúdií ako aj skúsenosťami z klinickej praxe vyvstávajú viaceré otázky ohľadom univerzálnosti ich benefitov, čo sa týka charakteristík pacientov, ktorým sa podávajú na jednej strane, ako aj použitého preparátu GLP1-RA na strane druhej. V článku diskutujem tieto otázky so zreteľom na nedávno publikované veľké metaanalýzy.

Klíčová slova:

kardiovaskulárny systém – kardiovaskulárne benefity – receptorové agonisty GLP1 – renálne benefity

Úvod

Agonisti receptorov GLP1 (GLP1-RA) dnes patria medzi dobre etablované antidiabetiká s popredným miestom v terapeutických odporúčaniach pre manažment diabetu 2. typu (DM2T). Dôvodom je ich pleiotropný účinok, ktorý sa prejavuje nielen schopnosťou zníženia glykémie s nízkym rizikom hypoglykémie, ale aj redukciou telesnej hmotnosti a v neposlednej rade ich pozitívnymi účinkami na kardiovaskulárny (KV) systém. S postupujúcim časom a publikáciami veľkých randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCTs), ktoré poukazovali na tieto ich benefity, stúpala aj ich dôležitosť v terapeutických odporúčaniach. Dobre môžeme tento proces pozorovať na spoločných odporúčaniach ADA (American Diabetes Association) a EASD (European Association for the Study of Diabetes). Tie z roku 2012 [1] síce už odporúčajú použitie GLP1-RA hneď po metformíne, ale len ako jednu z viacerých pomerne rovnocenných alternatív vo vzťahu k iným skupinám antidiabetík. Dôvod bol zrejmý – k dispozícii boli len exenatid a liraglutid a KV-benefity GLP1-RA ešte neboli známe. Následne bolo publikovaných niekoľko KV-štúdií (CVOTs – Cardiovascular Outcome Trials), ktoré preukázali nielen ich KV-bezpečnosť [2,3], ale aj KV-benefit [4,5]. Preto terapeutické odporúčania ADA a EASD z roku 2018 [6] zohľadnili tieto výsledky a odporúčania pre „second line“ terapiu po metformíne boli stratifikované podľa komorbidít pacienta. Pokiaľ dominuje aterosklerotické KV-ochorenie (KVO), mali by sme voliť GLP1-RA s dokázaným KV-benefitom. Medzitým štúdia HARMONY preukázala KV-benefit pre albigutid [7], ale tento bol výrobcom stiahnutý z trhu. Robustná CVOT REWIND preukázala KV-benefit pre dulaglutid [8], a keďže do štúdie boli zahrnuté približne dve tretiny pacientov s KV-rizikom bez klinického KVO, ďalší update terapeutických odporúčaní ADA/EASD z roku 2019 [9] rozšíril odporúčania pre použitie GLP1-RA hneď po metformíne aj v tejto skupine pacientov. Poslednou CVOT s preukázaným KV-benefitom pre GLP1-RA je zatiaľ AMPLITUDE-O pre efpeglenatid, v ktorej sa dokonca dokázal na dávke závislý efekt KV-benefitu ako u prvého GLP1-RA vôbec [10].

Žijeme v období medicíny dôkazov (a to je dobre), a preto terapeutické odporúčania striktne reflektujú dáta a dôkazy z klinických štúdií. S narastajúcim množstvom dát dostupných pre GLP1-RA a ich používaním v klinickej praxi vyvstávajú viaceré klinicky relevantné otázky. Diskutované CVOT pre GLP1-RA priniesli pomerne inkonzistentné dáta ohľadom efektu konkrétnych GLP1-RA na jednotlivé komponenty 3-bodového MACE (KV-úmrtie, nefatálny infarkt myokardu – IM a nefatálna cievna mozgová príhoda – CMP). Ďalšou otázkou zostáva, či je KV-benefit GLP1-RA obmedzený len na pacientov s KVO, alebo je prítomný aj u pacientov „len“ s KV-rizikom. Často diskutovanou témou je napokon aj to, že pre niektoré GLP1-RA máme dôkazy pre KV-benefit a pre iné nie, teda inak povedané, či je KV-benefit GLP1-RA skupinovým efektom alebo existujú medzi jednotlivými molekulami GLP1-RA v tomto ohľade významné rozdiely. Jedna z hypotéz spájala KV-benefit GLP1-RA so štruktúrou ich molekuly, keďže do nedávnej doby boli KV-benefity dokázané len pre GLP1-RA na báze humánnej molekuly GLP1 a GLP1-RA odvodené od exendínu 4 (exenatid, lixisenatid) takéto dáta nemali. Toto sa zmenilo po publikácii štúdie APMPLITUDE-O, ktorá dokázala KV-benefit pre efpeglenatid, ktorého molekulárna štruktúra je tiež odvodená z exendínu 4. Zaujímavý je tiež fakt, že CVOT pre perorálny semaglutid (PIONEER 6) [11] nepreukázala KV-benefit tejto formulácie semaglutidu, pričom jeho subkutánna aplikácia takéto KV-benefity má (SUSTAIN-6) [5].

Ohľadom hore uvedených otázok boli v poslednej dobe publikované viaceré práce vrátane 2 veľkých metaanalýz. Prinášam prehľad najdôležitejších poznatkov z týchto publikácií a zároveň aj možné odpovede na tieto otázky. Na úvod je potrebné uviesť, že sa CVOT pre jednotlivé GLP1-RA významne odlišovali vo svojom dizajne, inklúznych a exklúznych kritériach, a teda v populáciach pacientov do nich zaradených, a nakoniec aj v dĺžke ich trvania [12]. Citovaný článok od Pantalone et al rozoberá túto tému do detailu a dávam ho do pozornosti. Ja na tomto mieste pre ilustráciu uvediem len niektoré rozdiely. Do štúdií ELIXA a HARMONY bolo zaradených 100 % pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS). V iných CVOT bolo toto číslo značne variabilné, konkrétne pri AMPLITUDE-O 89,6 %, EXSCEL 73,1 %, LEADER 72,5 %, REWIND 31,5 % a pri SUSTAIN-6 to bolo 83,0 % pacientov. Okrem toho mala štúdia ELIXA v rámci inklúznych kritérií uvedené prekonanie AKS v časovom intervale do 180 dní pred skríningom. Mnohé z vyššie uvedených štúdií naopak vylučovali zaradenie pacientov s nedávno prekonanými AKS alebo CMP v časovom intervale 14–90 dní pred skríningom alebo randomizáciou. Z uvedeného vyplýva, že výsledky jednotlivých CVOT nie je možné priamo porovnať bez zohladnenia týchto faktov. Naviac, priame „head to head“ štúdie, ktoré by porovnávali 2 alebo viacero GLP1-RA, nie sú k dispozícii a nepredpokladám, že sa ich v najbližšej dobe dočkáme. Aj z týchto dôvodov stúpa pre zodpovedanie hore uvedených otázok dôležitosť metaanalýz.

Marsico et al publikovali metaanalýzu, ktorej hlavným cieľom bolo porovnať efekt GLP1-RA na populáciu pacientov s DM2T s a bez prítomného KVO, ako aj zistiť efekt GLP1-RA na jednotlivé KV-endpoitny [13]. Vo väčšine CVOT bol sledovaný 3-bodový MACE, ale štúdia ELIXA sa aj v tomto ohľade mierne odlišovala, primárny endpoint tu predstavoval 4-bodový MACE doplnený o hospitalizáciu v dôsledku nestabilnej anginy pectoris. Metaanalýza zahŕňala dáta zo 7 CVOT (ELIXA, EXSCEL, HARMONY, LEADER, PIONEER 6, REWIND a SUSTAIN-6) a celkovo 56 004 pacientov [13]. Najdôležitejším záverom tejto metaanalýzy je zistenie, že efekt GLP1-RA sa vo vzťahu k redukcii výskytu 3-bodového MACE signifikantne neodlišoval medzi pacientami s prítomným KVO a tými, u ktorých boli prítomné len KV-rizikové faktory – pooled interaction effect vyjadrený ako pomer hazard ratios (HR) pre tieto dve skupiny bol 1,06 (95% CI 0,85–1,34; p = 0,495), teda inými slovami povedané efekt GLP1-RA je vo vzťahu k reduckii výskytu 3-bodového MACE homogénny, či už majú pacienti s DM2T prítomné KVO alebo nie. Okrem toho táto metaanalýza potvrdila pre GLP1-RA vs placebo 12 % redukciu výskytu 3 -bodového MACE (HR = 0,88; 95% CI 0,80– 0,96; p = 0,011). Tiež bola zistená 12% redukcia úmrtia z KV-príčin (HR = 0,88; 95% C I 0,79–0,98; p = 0,025), 11% redukcia úmrtia zo všetkých príčin (HR = 0,89; 95% CI 0,81–0,97; p = 0,019), 16% redukcia výskytu fatálnej a nefatálnej CMP (HR = 0,84; 95% C I 0,76–0,94; p = 0,008) a 8 % redukcia nutnosti hospitalizácie v dôsledku srdcového zlyhania (SZ): HR = 0,92; 95% CI 0,86– 0,97; p = 0,014). Redukcia v ýskytu fatálneho alebo nefatálneho IM však nebola štatisticky signifikantná (HR = 0,91; 95% CI 0,86–0,97; p = 0,014). Z hľadiska bezpečnosti GLP1-RA nebolo zistené zvýšenie rizika hypoglykémie, pankreatitídy a karcinómu pankreasu v porovnaní s placebom [13].

Druhá veľká metaanalýza Sattar et al porovnávala dáta z 8 CVOT – k 7 CVOT z predchádzajúcej metaanalýzy ešte pridala štúdiu AMPLITUDE-O [14]. Analyzované CVOT spolu zahŕňali 60 080 pacientov. Okrem 3-bodového MACE boli hodnotené aj ďalšie endpointy: úmrtie zo všetkých príčin, hospitalizácia v dôsledku SZ, kompozitný renálny endpoint (klinická manifestácia makroalbuminúrie, zdvojnásobenie koncentrácie sérového kreatinínu alebo zníženie eGFR min. o 40 %, nutnosť dialýzy a úmrtie v dôsledku ochorenia obličiek). Metaanalýza hodnotila aj zvolené parametre bezpečnosti liečby GLP1-RA: závažná hypoglykémia, retinopatia, pankreatitída a karcinóm pankreasu. Táto metaanalýza potvrdila pre GLP1-RA vs placebo 14% redukciu výskytu 3 -bodového M ACE ( HR = 0 ,86; 9 5% C I 0 ,80– 0,93; p < 0,0001). Ďalej bola zistená 13% redukcia úmrtia z KV-príčin (HR = 0,87; 95% C I 0,80–0,94; p = 0,0010), 12% redukcia úmrtia zo všetkých príčin (HR = 0,88; 95% CI 0,82–0,94; p = 0,0001), 11% redukcia nutnosti hospitalizácie v dôsledku SZ (HR = 0,89; 95% CI 0,82–0,98; p = 0,013) a 21% redukcia výskytu kompozitného renálneho endpointu (HR = 0,79; 95% CI 0,73–0,87; p < 0,0001). V analýze podskupín nebol zistený štatisticky významný rozdiel efektu GLP1-RA na výskyt 3-bodového MACE na pacientov s KV-rizikom (HR = 0,94; 95% CI 0,83–1,06) a s klinickým KVO (HR = 0,85; 95% CI 0,78– 0,92), p pre interakciu 0,18. Tiež nebol zistený štatisticky významný rozdiel efektu GLP1-RA na výskyt 3-bodového MACE na základe ich chemickej štruktúry: GLP1-RA na báze humánnej molekuly (HR = 0,84; 95% CI 0,79–0,90) a GLP1-RA o dvodené o d e xendínu 4 (HR = 0,90; 95% CI 0,78–1,04), p pre interakciu 0,39. Incidencia závažnej hypoglykémie, retinopatie, pankreatitídy a karcinóm pankreasu sa pri GLP1-RA vs placebo signifikantne neodlišovala [14]. Možno teda povedať, že táto metaanalýza okrem potvrdenia homogénneho efektu na redukciu KV-endpointov u pacientov s a bez klinického KVO zvýraznila KV-benefity tejto skupiny liekov vrátane zníženia rizika hospitalizácie pre SZ, poukázala na klinicky významné renálne benefity tejto skupiny antidiabetík a taktiež vyvrátila hypotézu o KV-benefitoch GLP1-RA založenom na chemickej štruktúre ich molekúl. Tieto efekty boli logicky spôsobené zahrnutím CVOT AMPLITUDE-O do analýzy.

Súhrnom môžeme na základe výsledkov oboch veľkých metaanalýz konštatovať robustné potvrdenie KV-benefitov celej skupiny GLP1-RA vrátane signifikantného pozitívneho vplyvu na jednotlivé komponenty 3-bodového MACE, pozitívny vplyv na redukciu rizika hospitalizácie pre SZ a klinicky významné renálne benefity. Tieto efekty boli u GLP1-RA dokázané bez ohľadu na chemickú štruktúru ich molekuly a pri priaznivom bezpečnostnom profile tejto skupiny antidiabetík.

Vyhlásenie o konflikte záujmov autora

Participácia na klinických sledovaniach a firemnom grante: NovoNordisk United Kingdom, Sanofi/Covance. Nepeňažné plnenie v zmysle zákona: Sanofi, NovoNordisk, Eli Lilly, Berlin Chemie. Prednášajúci: Sanofi, Novo-Nordisk, Eli Lilly, Mundipharma, Dôvera zdravotná poisťovňa a.s. Konzultant a/alebo odborný poradca: Sanofi, Eli Lilly, NovoNordisk, Merck, Novartis.

Doručené do redakcie | Received 2. 3. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 3. 4. 2022

MUDr. Peter Novodvorský, PhD., MRCP 

p.novodvorsky@sheffield.ac.uk 

www.sheffield.ac.uk