Klinické a mikrobiologické charakteristiky klostridiové kolitidy u dětí hospitalizovaných na KDIN v Brně v letech 2013–2017

Súhrn

Cíl práce:

Clostridium difficile (C. difficile) sehrává okrajovou, ale významnou úlohu v pediatrii. Cílem práce je objektivizace dat a jejich význam v klinické praxi, sdělit naše zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů.

Materiál a metodika:

Sběr dat probíhal retrospektivně u pacientů (0–19 let) z pětiletého období 2013–2017 hospitalizovaných s diagnózou klostridiová kolitida na Klinice dětských infekčních nemocí (KDIN) FN Brno. Každý pacient byl testován dvoustupňovým diagnostickým algoritmem metodou imunochromatografického testu a polymerázové řetězové reakce (PCR).

Výsledky:

35 pacientů s mediánovým věkem 10,3 roků (1–17,5 roku) bylo zapsáno do studie. Věková skupina 6–19 let tvořila dohromady téměř 70 %. U jednoho pacienta nebyl odhalen žádný rizikový faktor, 41,6 % případů tvořili pacienti s onkologickou diagnózou a nespecifickými střevními záněty, ve 2,5 % syndrom krátkého střeva. Mediánová doba ústupu průjmů byla 2,5 dne po cílené léčbě na klostridiovou kolitidu. Ve více jak polovině případů byl použit metronidazol. V 5 případech byl podáván fidaxomicin s dobrou tolerancí. Ve 3 případech došlo k selhání terapie po metronidazolu. K rekurenci po nedokončené léčbě došlo v jednom případě. V 86 % případů se jednalo o klostridiovou kolitidu spojenou se zdravotní péčí. Více atak kolitidy bylo zaznamenáno u čtyř dětí (2krát malignita, 1krát nespecifický střevní zánět, 1krát syndrom krátkého střeva).

Závěr:

Průběh klostridiové kolitidy je obecně v pediatrické populaci mírný, bez rizikového faktoru je vzácná. Pediatričtí pacienti dobře odpovídají na léčbu metronidazolem. Fidaxomicin byl úspěšně tolerován ve všech případech. U vysoce rizikových skupin (imunosuprese, syndrom krátkého střeva, nespecifický střevní zánět) preferujeme primárně léčbu fidaxomicinem.

Klíčová slova:

fidaxomicin – deti – Clostridium difficile – klostridiová kolitida – průjem

ÚVOD

C. difficile představuje dlouhodobě u dospělých celosvětový problém pro svoji morbiditu i mortalitu. V pediatrii sehrávala bakterie spíše okrajovou roli, v posledních letech se zájem zvýšil [1–3]. Většina doporučení však vychází extrapolací z dospělých doporučení a v některých ohledech nemusí zcela vyhovovat zvláštnostem v jednotlivých dětských věkových skupinách.

Účelem práce je objektivizovat naše data a jejich význam do klinické praxe, sdělit naše zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů, nikoliv vytvořit všeobecný přehled nebo doporučený postup problematiky klostridiové kolitidy.

MATERIÁL A METODY

Materiál a subjekty

Představujeme retrospektivní shrnutí pediatrických pacientů hospitalizovaných za pětileté období, v letech 2013–2017, na Klinice dětských infekčních nemocí (KDIN) ve FN Brno s diagnózou klostridiová kolitida. Zařízení provozuje ambulantní a lůžkovou část zahrnující jednotku intenzivní péče a 2 standardní oddělení (s celkovým počtem 60 lůžek) pro dětské pacienty do dovršení 19. roku věku s různým spektrem pediatrických diagnóz. Od každého pacienta byl vyšetřen minimálně jeden vzorek stolice v ambulantním úseku Pracoviště dětské medicíny FN Brno nebo za hospitalizace na Klinice dětských infekčních nemocí či jiné klinice. Podmínkou zahrnutí pacienta je hospitalizace na KDIN. Kromě KDIN jsou pacienti v určitých případech s klostridiovou kolitidou izolováni i na Dětské onkologické klinice, v souboru nebyli zařazeni.

Inkluzivní a exkluzivní kritéria

Zahrnutá skupina pacientů byla definována přítomností průjmovitých stolic nebo změnou charakteru a počtu stolic (přítomnost klinických symptomů) a pozitivního výsledku stolice na toxin/toxigenní kmen (imunochromatograficky toxin +/PCR gen pro toxin +). Definice těžké formy klostridiové kolitidy byla použita z národního doporučeného postupu pro klostridiovou kolitidu, a to podle tabulky „Příznaky svědčící pro těžký průběh klostridiové kolitidy“ [3]. Komunitně získaná klostridiová kolitida byla určena absencí hospitalizace v předchozích 3 měsících a doba hospitalizace netrvající déle než 48 hodin v čase odběru stolice. Klostridiová kolitida spojená se zdravotní péčí byla definována historií hospitalizace (méně než 3 měsíce) a/nebo dobou hospitalizace trvající déle než 48 hodin v čase odběru stolice. Rekurence byla definována jako více než jedna ataka klostridiové kolitidy. Pro praktičnost není rozlišován relaps od reinfekce.

Sběr dat

Data pacienta zahrnující věk, pohlaví, délku hospitalizace, rizikové faktory (malignity, hematologické poruchy, stavy imunosuprese, nespecifické střevní záněty – IBD nebo další gastrointestinální poruchy včetně poruchy motility, předchozí antibiotická expozice do 12 týdnů od odběru stolice; orgánové transplantace nejsou zahrnuty) a detaily terapie. Laboratorní data zahrnující výsledky krve (leukocytóza, posun doleva, C-reaktivní protein, kreatinin, albumin) a mikrobiologické vyšetřování stolice na alternativní střevní patogeny byly zaznamenávány. Informace byly získávány ze zdravotních záznamů databáze FN Brno. Informace o souboru pacientů jsou aktuální k 15. 8. 2018. Od začátku roku 2018 k tomuto datu se žádný pacient ze zahrnutého souboru s diagnózou klostridiová kolitida na KDIN nebo jiném pracovišti dětské medicíny FN Brno s další atakou neobjevil.

Detekce, identifikace C. difficile

Vzorek stolice byl po odběru uchováván při teplotě 4 °C a transportován ve sterilním kontejneru. Analýza stolice na C. difficile byla provedena do 24 hodin od odběru vzorku. Diagnóza klostridiové kolitidy je založena na dvoustupňovém algoritmu. Každý fekální vzorek byl testován imunochromatografickou metodou na přítomnost glutamát-dehydrogenázy a toxinu A, B (Techlab C. diff quick chek complete, Abbott, Spojené státy americké). Vzorky stolice, které se ukázaly jako glutamát-dehydrogenáza negativní a toxin A/B-negativní, byly hodnoceny jako negativní. Stolice, které byly glutamát-dehydrogenáza pozitivní a toxin A/B-pozitivní, byly hodnoceny jako pozitivní – „klostridiová kolitida“. Vzorky stolice s výsledkem glutamát-dehydrogenáza pozitivní, ale toxin A/B-negativní byly konfirmovány metodou PCR (GeneXpert Clostridium difficile, Cepheid, Spojené státy americké) na přítomnost genu pro toxin B, binární toxin a delece tcdC v nukleotidu 117. Glutamát-dehydrogenáza pozitivní a PCR gen pro toxin B pozitivní vzorky byly interpretovány jako „suspektní klostridiová kolitida“ (toxigenní kmen C. difficile) [3], pacienti s tímto výsledkem jsou zahrnuti v souboru klostridiových kolitid. U jednoho pacienta splňujícího kritéria pro závažnou formu klostridiové kolitidy se pokus o kultivaci a následnou typizaci kmene C. difficile nezdařil, jinak kultivace a typizace stolice nebyla prováděna. Každý fekální vzorek byl vyšetřován kultivačně na obligátní střevní patogeny a kromě 7 pacientů s imunochromatografickým testem na detekci rotaviru, noroviru a adenoviru (Immunoquick NoRotAdeno, Biosynex, Francie). Vzorky byly zpracovány v akreditované laboratoři Oddělení klinické mikrobiologie, FN Brno.

Etické schválení

Rodiče pacienta nebo zákonný zástupce podepsali doporučený souhlas FN BRNO, kde mimo jiné souhlasí s odběrem stolice: „Záznam o souhlasu s poskytováním informací o zdravotním stavu“.

VÝSLEDKY

Demografická data, klinické a laboratorní charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1. Do souboru je zahrnuto 35 pacientů s mediánovým věkem 10,3 let (1–17,5 let). Počet případů v jednotlivých letech, 2013–2017, je zpřehledněn v grafu 1. Věková distribuce pacientů je zobrazena v grafu 2.

U jednoho pacienta nebyl odhalen žádný rizikový faktor, 41,6 % případů tvořili pacienti s onkologickou diagnózou a nespecifickými střevními záněty (IBD), ve 2,5 % se syndromem krátkého střeva. Zahrnuté děti s onkologickou diagnózou byly ve 3 z 8 případů ve febrilní neutropenii. Rizikové faktory jsou zpřehledněny v grafu 3, použitá antibiotika do 12 týdnů od propuknutí ataky klostridiové kolitidy v grafu 4. Skupina dětí do tří let se základními charakteristikami je zpřehledněna v tabulce 2. Pro srovnání odlišné délky klinických potíží a délky hospitalizace celého vzorku pacientů a vybraných rizikových skupin je prezentováno v grafu 5.

V našem souboru pacientů byl podán ve více než 50 % případů metronidazol s dobrým efektem a krátkou rezolucí průjmů (tab. 3). Selhání léčby bylo zaznamenáno u 3 rizikových pacientů (2krát Hirschprungova nemoc, 1krát Crohnova choroba na imunosupresivní terapii), ti byly ve dvou případech dále léčeni fidaxomicinem (FDX), v jednom byla nutná chirurgická intervence, pacient byl dále doléčen FDX. U ostatních léčebných režimů nebylo selhání primárně nastavené terapie zaznamenáno.

Všichni pacienti zařazeni do souboru byli kultivačně negativní na obligátní střevní bakteriální patogeny. Z 27 dětí, jejichž stolice byla testována virologicky, byl u jednoho dítěte prokázán ve stolici norovirus. Vzhledem k páté atace klostridiové kolitidy (insuficientní data z předchozích atak klostridiové kolitidy včetně vyšetřování na alternativní patogeny, pacient nebyl v předchozí době nikdy léčen na Pracovišti dětské medicíny FN Brno) byla indikována po terapii vankomycinem (VAN) fekální transplantace.

V 86 % případů se jednalo o klostridiovou kolitidu spojenou se zdravotní péčí. Více atak kolitidy bylo zaznamenáno u čtyř dětí, ve dvou případech se jednalo o onkologické pacienty (z toho jeden ve febrilní neutropenii), jeden pacient patřil do skupiny IBD, jeden pacient s Hirschprungovou chorobou zrelaboval po předchozí nedoléčené atace klostridiové kolitidy.

Podle kritérií závažnosti klostridiové kolitidy bylo identifikováno 15 závažných kolitid z 35 pacientů. Čtyři pacienti měli onkologi ckou diagnózu (z toho dva ve febrilní neutropenii), dva syndrom krátkého střeva na podkladě Hirschprungovy choroby, jeden měl zavedenou perkutánní endoskopickou gastrostomii, jeden se léčil s IBD, zbylých šest pacientů patřilo mezi primárně zdravé jedince a dostali klostridiovou kolitidu kvůli antibiotické terapii při infektu. Medián ústupu průjmu po nasazené léčbě byl 2,5 dne. Podrobnější údaje o léčbě jsou uvedeny v tabulce 4.

DISKUSE

Klostridiová kolitida představuje v pediatrii spíše okrajovou záležitost. V případě trendu incidence a prevalence klostridiových kolitid u pediatrických pacientů některé studie, zejména z USA a Itálie [4–6], zdůrazňují vzestupný trend, naopak recentní práce z Nizozemí a Spojeného království rozporují tyto údaje. U souboru pacientů z KDIN tento trend rovněž nepozorujeme. Odlišné výsledky mohou být dány jednak fenoménem hypervirulentních kmenů, zvýšeným povědomím o nemoci a jejího vyšetřování v dětské populaci, zlepšenou diagnostikou [7–9].

Pediatrická populace se v ČR v roce 2017 podílela asi 2 % na celkovém počtu hlášených případů klostridiové kolitidy (údaj získán ze SZÚ), z toho pracoviště KDIN pouze 0,13 % (tedy necelých 6,5 % v pediatrické populaci). Podobný údaj je prezentován v nedávno zveřejněném holandském epidemiologickém přehledu, kde se pohybuje kolem 2,8 % [7]. Vzhledem k nejednotnosti indikace vyšetřování stolic u nejmladších věkových populací, dostupnosti vyšetření a často limitních znalostí pediatrů se snahou o zjištění etiologie střevních potíží je tento počet orientační a spíše nadhodnocený. V případě doporučení vyšetřování na klostridiovou kolitidu má nejpřínosnější přístup Americká pediatrická společnost, která zohledňuje zvýšené asymptomatické nosičství C. difficile u mladší populace dětí, ale za určitých okolností přiznává i možnost propuknutí kolitidy. Do roku věku doporučuje vyšetřování jen v případě specifických poruch motility střeva, např. Hirschprungova choroba, nebo v případě kontaktu s nákazou, u dětí do 3 let pak zdůrazňuje vyšetřovat i alternativní patogeny [10]. Na KDIN cíleně testujeme C. difficile v případě přítomnosti rizikového faktoru (viz níže) a kauzální léčbu nasazujeme individuálně, alternativní patogeny testujeme vždy.

Mediánový věk dětských pacientů je v zahraničních studiích udáván v rozmezí 1,5–10 roků [7–9]. Prezentovaný soubor pacientů se pohybuje kolem 10 let, kde jsme ve shodě s nizozemskou prací, naopak např. britská publikace udává 1,5 roku [7]. V případě věkového rozložení lze v našem souboru předpokládat dominanci věku 6–19 let, které dohromady tvoří téměř 70 % (n = 24). Rozporné výsledky jednotlivých pramenů jsou dány jednak malými soubory zahrnutých pacientů a rovněž například regionálním přístupem k vyšetřování bakterie u nejmladších věkových skupin, tedy odlišnostmi v metodice studie.

V době porodu je lidské střevo sterilní. Ve starších pramenech je udáváno, že v novorozeneckém věku (do 28 dnů věku) se nosičství toxigenním kmenem C. difficile pohybuje s velkou variabilitou, průměrně kolem 37 % [11, 12]. V novějších přehledech navzdory senzitivnějšímu diagnostickému algoritmu se hodnoty pohybují v rámci jednotek procent [12, 13]. Zásadním faktorem, který nízkou hodnotu nosičství u novorozenců mohl ovlivnit, je zřejmě zvýšený hygienický standard v poporodní péči i v domácnostech. Mezi prvním až 12 měsícem klesá nosičství na 10–25 %. Pro zmíněné věkové období je typická přechodná asymptomatická kolonizace toxigenními kmeny C. difficile [11]. Tento fakt je dán nižší schopností mikrobiomu potlačovat růst C. difficile a jeho proměnlivostí [11, 14], která je do velké míry ovlivněna stravovacími návyky (kojení versus umělé mléčné formule, zavádění příkrmů) a způsobem porodu [11, 15]. Ve druhém roce věku klesá kolonizace k 5–10 %, do 3 let se stabilizuje kolem 3 % [11, 16, 17, 18]. Navzdory vysokému procentu kolonizace toxigenními kmeny, nejmladší věkové skupiny zůstávají poměrně rezistentní vůči infekci C. difficile [5, 11]. Mechanismus rezistence je nejasný. Nízká morbidita je často vysvětlována ochrannými protilátkami v mateřském mléce, progresivním vzestupem IgG protilátek v séru proti toxinu A, B od narození do 24 měsíců [5, 11]. Klíčové jsou hypotézy o absenci buněčných komponent pro internalizaci toxinů či nedostatek receptorů pro toxin A na střevním epitelu. Tyto informace byly demonstrovány na zvířecích modelech králíků a křečků v devadesátých letech [19, 20]. Novější studie ovšem tyto poznatky zpochybňuje a přiznává existenci cytopatického efektu na střevní sliznici novorozených selat po internalizaci toxinu [21]. Toto tvrzení bylo podpořeno i jednotlivými kazuistikami klostridiové kolitidy u novorozenců [22]. Je tedy jasné, že ačkoliv nemocnost klostridiové kolitidy u nejmladší dětské populace je minimální, nelze přímo potvrdit nebo vyvrátit její existenci. V našem souboru hospitalizovaných pacientů chybí věková skupina mladší 1 roku, skupina batolat (1–3 roky) se podílí 17 % (n = 6). Kromě již výše zmíněných komplikací s diagnostikou může být malý počet pacientů dán absencí nespecifických střevních zánětů a nízkou incidencí onkologických diagnóz v této věkové populaci, což jsou dvě hlavní rizikové skupiny pro klostridiovou kolitidu u hospitalizovaných dětí na našem pracovišti.

Faktory disponující k rozvoji klostridiové kolitidy jsou obecně shodné pro všechny věkové kategorie. Nízký počet kolitid v dětském věku je do velké míry ovlivněn „dobře fungujícím organismem“ dětí a absencí komorbidit. Věková predilekce v pediatrickém věku u klostridiové kolitidy nebyla zjištěna. V našem souboru převládají pacienti s onkologickou diagnózou a nespecifickými střevními záněty, kde dochází ke kumulaci více faktorů. Orgánové transplantace se kvůli centralizaci péče na našem pracovišti objevují sporadicky. Za zmínku stojí pacienti se syndromem krátkého střeva na podkladě Hirschprungovy choroby, jejichž průběhy klostridiové kolitidy bývají podle zahraniční literatury [23] i podle našich zkušeností komplikované a často vyžadují chirurgickou intervenci. Z užívaných antibiotik před atakou klostridiové kolitidy je v popředí cefotaxim. Cefalosporiny patří vzhledem k četnosti užívaní v pediatrii k nejčastějším vyvolavatelům klostridiové kolitidy u dětí [8]. Naopak po klindamycinu, ačkoliv je používán na KDIN běžně a v literatuře patří k nejrizikovějším antibiotikům [3], epizody kolitidy nevídáme. Pro rekurentní klostridiovou kolitidu Nicholson et al. identifikovali v pediatrii čtyři nejvýznamnější rizikové faktory: malignity, nedávný chirurgický výkon (do 60 dnů od ataky), antibiotická expozice (do 30 dnů od ataky), přítomnost perkutánní endoskopické gastrostomie [24].

C. difficile je historicky spojeno s nemocničním prostředím. Některé pediatrické práce v poslední době zdůrazňují nárůst komunitně získaných infekcí. Obvykle se jedná o epidemiologické přehledy, které neberou v úvahu kliniku [25, 26]. Jiné studie dokonce zpochybňují spojení tradičních rizikových faktorů a komunitně získané klostridiové kolitidy [5, 27]. Pravděpodobně se jedná o chybně určené kolitidy, které mohly souviset se špatným diagnostickým algoritmem na klostridiovou kolitidu, nedostatečnou diagnostikou alternativních patogenů na daném pracovišti, insuficientními anamnestickými daty o pacientovi nebo odlišným nastavením kritéria „komunitně získaná klostridiová kolitida“. V našem souboru hospitalizovaných pacientů představuje pouze 14 % (5/35).

Léčba klostridiové kolitidy v pediatrické populaci je shodná s doporučenou terapií u dospělých. Obecně bývá preferována v dětské medicíně jako první volba metronidazol i přes jeho nižší účinnost a pomalejší nástup účinku [3, 28]. U mírných průběhů klostridiové kolitidy bývá obvykle dostačující, u závažnějších průběhů, rizikových pacientů a rekurentních případů kolitidy selhává a je doporučeno zvolit alternativní léčbu. Lékem první volby je orální vankomycin [2]. Podávání fidaxomicinu je u dětských pacientů off-label terapie. Druhá fáze klinické studie, která probíhala na souboru 38 dětských pacientů (11 měsíců až 17 let) s onkologickou diagnózou nebo gastrointestinální poruchou, prokázala dobrou toleranci a farmakokinetický profil jako u dospělých. Bylo použito dávkování 16 mg/kg na dávku po 12 hod do maximální dávky 200 mg [29]. V našem souboru pacientů byl předepsán ve více než polovině případů metronidazol vesměs s dobrým efektem a krátkou rezolucí průjmů. Zahraniční literatura podporuje u dětských pacientů jeho podávání při mírném průběhu [9, 28]. Z naší zkušenosti v případech, kde nechceme nebo nemůžeme riskovat selhání léčby (u vysoce rizikových skupin), volíme již při první atace fidaxomicin s výborným efektem. V zahraniční literatuře je zvažován u rizikových dětských pacientů spíše jako rezervní u závažných a rekurentních klostridiových kolitid [28]. Rekurence jsme zaznamenali v 11,4 %, po naší léčbě v jednom případě (3 %). V zahraničních pramenech se pohybuje kolem 20 % [30], tedy obdobně jako u dospělých [3,31]. Nízký počet rekurencí v našem případě může být ovlivněn jednak celkově malým vzorkem pacientů (statistická chyba), jednak nezahrnutím ambulantních pacientů, kteří zejména na gastroenterologických a onkologických ambulancích jsou při mírném průběhu odesílání do domácí léčby s metronidazolem.

Závažné průběhy klostridiové kolitidy jsou u dětí méně běžné než u dospělých, ale jsou popisovány [2]. Kritéria pro hodnocení těžké kolitidy jsou součástí oficiálních doporučení primárně pro dospělou populaci [1–3]. Řada zahraničních prací se proto snaží o extrapolaci na dětské pacienty, nebo vytvořily vlastní hodnotící postup s různým efektem [1, 3, 7, 8, 13, 32]. Podle „českých“ kritérií [3] vycházejících z evropských doporučení [1] jsme určili 15 pacientů, kteří byli vyhodnoceni jako „závažné klostridiové kolitidy“. Tíže průběhu kolitidy neodpovídala danému zařazení, ačkoliv se v řadě případů jednalo o primárně závažně nemocné pacienty, což např. kritizují i britští autoři [8]. Mediánová doba rezoluce průjmu byla v porovnání celým souborem pacientů totožná. Skupina vesměs dobře odpovídala na léčbu metronidazolem. Ačkoliv námi zvolený hodnotící systém má tendenci nadhodnocovat, na druhou stranu identifikoval všechny pacienty s komplikovaným průběhem.

Studie má řadu limitací. Mezi zásadní omezení patří malý vzorek pacientů, které přináší riziko statistické chyby. Dále zahrnutí pouze našeho pracoviště, ačkoliv představuje majoritu pacientů s diagnózou klostridiová kolitida na Pracovišti dětské medicíny FN Brno. Identifikace virových patogenů byla omezena jen na tři viry. Střevní parazité nebyli určování pro předpokládanou nízkou incidenci v dané populaci. Autoři si uvědomují, že vyloučení jiné příčiny v rámci této práce u pacienta se „suspektní klostridiovou kolitidou“ je značně kontroverzní i vzhledem k omezenosti použitých mikrobiologických vyšetření a ne zcela vyhovující diagnostice klostridiové kolitidy. V rámci praxe jsou lékaři často nuceni zahájit cílenou terapii na klostridiovou kolitidu po zvážení rizikových faktorů a celkového zdravotního stavu pacienta. Další připomínky jsou již zmíněny v rámci jednotlivých odstavců.

ZÁVĚR

Průběh klostridiové kolitidy je obecně v pediatrické populaci mírný. Klostridiová kolitida bez rizikového faktoru je vzácná. V našem souboru převládala klostridiová kolitida spojená se zdravotní péčí. Pediatričtí pacienti dobře odpovídají na léčbu metronidazolem. Fidaxomicin byl úspěšně tolerován ve všech případech. U vysoce rizikových skupin (imunosuprese, syndrom krátkého střeva, nespecifické střevní záněty) preferujeme primárně léčbu fidaxomicinem.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že nemají žádný konflikt zájmu.

Poděkování

Děkujeme MUDr. Michaele Špačkové z Oddělení epidemiologie infekčních nemocí, CEM, Státní zdravotní ústav a PhDr. Martinu Gašpárkovi z Národního referenčního centra pro analýzu epidemiologických dat, Oddělení biostatistiky, Státní zdravotní ústav za poskytnutí údajů celostátní nemocnosti dětské populace na klostridiovou kolitidu v roce 2017.

Do redakce došlo dne 10. 9. 2018.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Václav Musil

Fakultní nemocnice Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: Musil.Vaclav@fnbrno.cz