CMV kolitida po orgánových transplantacích

Súhrn

Účel studie:
Cytomegalovirová infekce je významnou příčinou morbidity pacientů po orgánových transplantacích. Nejčastějším typem postižení imunosuprimovaných pacientů je CMV kolitida. Definitivní diagnóza CMV kolitidy vyžaduje imuno­histochemické vyšetření tkáně z postižených úseků colon. Naším cílem je popsat zkušenosti s takovými pacienty v našem institutu a zhodnotit diagnostické a terapeutické možnosti CMV kolitidy.

Metody:
V elektronické databázi pacientů Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) bylo identifikováno celkem 20 pacientů po orgánové transplantaci s imunohistochemicky potvrzenou CMV kolitidou v období od ledna 2001 do prosince 2008. Retrospektivně pak byla zhodnocena relevantní data těchto pacientů.

Výsledky:
Ve skupině 20 pacientů bylo 8 mužů a 12 žen průměrného věku 57,4 let ± směrodatná odchylka 6,1 let, v rozmezí 40–67 let. 12 pacientů bylo po transplantaci ledviny, 5 po transplantaci jater a 3 po transplantaci srdce. Průměrná doba od transplantace k endoskopickému vyšetření byla 38,1 měsíce (v rozmezí 1–140 měsíců, medián 7 měsíců). Všichni pacienti byli léčeni imunosupresivy – kortikoidy a/nebo různými kombinacemi mykofenolát mofetilu, cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu. 15 pacientů udávalo akutní průjem, chronický průjem měli 3 pacienti, u jednoho pacienta se onemocnění manifestovalo pouze enteroragií a u dalšího pouze bolestmi břicha. CMV IgM byl vyšetřen u 9 pacientů a pozitivní byl u 4 z nich. Přítomnost CMV časného antigenu nebo CMV DNA metodou PCR v krvi byla vyšetřena u všech 20 pacientů s pozitivním nálezem v 11 případech. Endoskopicky jsme zaznamenali 4 typy postižení: erytém a edém (11 pacientů), vícečetné izolované vředy (2 pacienti), erytém a edém společně s vředy (5 pacientů) a obraz pseudomembranózní kolitidy (2 pacienti). Histologické vyšetření z lézí odhalilo obvyklé zánětlivé změny s dominující mono­nukleární celulizací. Typické inkluze byly nalezeny u 13 pacientů. Všech 20 pacientů s CMV kolitidou bylo léčeno ganciklovirem a/nebo valganciklovirem. Přežilo 19 pacientů, jeden pacient zemřel z jiné příčiny.

Závěr:
Diagnóza CMV kolitidy u příjemců orgánových transplantací se opírá o aktivní diagnostický přístup zahrnující provedení totální koloskopie s biopsiemi postižených úseků colon a jejich histologickým a imunohistochemickým vyšetřením. Takto stanovená definitivní časná diagnóza umožňuje včasné zahájení specifické léčby CMV kolitidy účinnými virostatiky.

Klíčová slova:
cytomegalovirus – ganciklovir – imunosupresiva – kolitida – orgánová transplantace – valganciklovir

Úvod

Cytomegalovirová infekce zůstává významnou příčinou morbidity pacientů po orgánových transplantacích i v době účinných profylaktických opatření. Cytomegalovirus je členem rodiny herpetických virů a jeho seroprevalence u dospělých se pohybuje celosvětově mezi 80–90 % [1]. Cytomegalovirus má schopnost latentní infekce stejně jako ostatní herpetické viry. Ačkoli manifestní CMV onemocnění může postihnout i imunokompetentní jedince, nejčastěji se rozvíjí u imunosuprimovaných osob. CMV infekce je nejběžnější (60–70 %) infekční komplikací po orgánové transplantaci [2] a způsobuje široké spektrum klinických syndromů. Rozmanitá postižení gastrointestinálního traktu (místem, rozsahem a stupněm poškození) se vyskytují u 10–30 % příjemců se symptomy zahrnujícími bolesti břicha, nechutenství, malátnost, nauzeu, zvracení, průjem, krvácení. I když může být zasažena kterákoli část gastrointestinálního traktu, je nejčastějším typem postižení imunosuprimovaných pacientů CMV kolitida. Cílem tohoto článku je popsat zkušenosti s takovými pacienty v našem institutu a zhodnotit diagnostické a terapeutické možnosti.

Metody

V elektronické databázi pacientů Institutu klinické a experimentální medicíny bylo v období od ledna 2001 do prosince 2008 identifikováno 20 pacientů po orgánové transplantaci s diagnózou CMV kolitidy založenou na histologickém a imunohistochemickém vyšetření biopsií z postižených úseků tlustého střeva. Zároveň byly hodnoceny následující údaje: věk, pohlaví, transplantovaný orgán, doba od transplantace k endoskopickému vyšetření, typ imunosuprese, symptomy, výsledky laboratorních vyšetření – CMV sérologie, stanovení CMV DNA metodou PCR, vyšetření CMV časného antigenu, dále endoskopický nález – umístění a vzhled postižení a výsledek histologického a imunohistochemického vyšetření.

Výsledky

Ve skupině 20 pacientů bylo 8 mužů a 12 žen průměrného věku 57,4 let ± směrodatná odchylka 6,1 let, v rozmezí 40–67 let. 12 pacientů bylo po transplantaci ledviny, 5 po transplantaci jater a 3 po transplantaci srdce. Průměrná doba od transplantace k endoskopickému vyšetření byla 38,1 měsíce (v rozmezí 1–140 měsíců, medián 7 měsíců). Všichni pacienti byli léčeni imunosupresivy – kortikoidy a/nebo různými kombinacemi mykofenolát mofetilu, cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu.

Klinický obraz nebyl uniformní. 15 pacientů udávalo akutní průjem (více než 2 stolice denně kašovité či vodnaté konzistence trvající méně než 6 týdnů), 6 z nich spolu s febriliemi, jeden s enteroragií. Na chronický průjem (trvající déle než 6 týdnů) si stěžovali 3 pacienti, u žádného z nich se nevyskytly ani febrilie ani enteroragie. U jednoho pacienta se onemocnění manifestovalo pouze enteroragií a u dalšího pouze bolestmi břicha. CMV IgM byl vyšetřen u 9 pacientů a pozitivní byl u 4 z nich. Přítomnost CMV časného antigenu nebo CMV DNA metodou PCR v krvi byla vyšetřena u všech 20 pacientů s pozitivním nálezem v 11 případech. Endoskopicky patrné změny na sliznici colon se různily od mírného erytému k hlubokým vředům. Zaznamenali jsme 4 odlišné typy postižení: erytém a edém (11 pacientů), vícečetné izolované vředy (2 pacienti), erytém a edém společně s vředy (5 pacientů) a obraz pseudomembranozní kolitidy (2 pacienti). U 3 pacientů se jednalo o rekto­sigmoideální postižení, u 4 pacientů o levostranné, u 2 pacientů o pravostranné a u 11 pacientů bylo postiženo colon v celém rozsahu. Histologické vyšetření z lézí odhalilo obvyklé zánětlivé změny s dominující mononukleární celulizací. Typické inkluze byly nalezeny u 13 pacientů. Všech 20 pacientů s CMV kolitidou bylo léčeno ganciklovirem a/nebo valganciklovirem. Přežilo 19 pacientů, jeden pacient zemřel z jiné příčiny.

Diskuze

Lidský CMV je obalený virus s dvouvláknovou DNA patřící do rodiny herpetických virů. Lineární dvouvláknová DNA o velikosti asi 240 kB kóduje přibližně 230 proteinů [3]. Vedle genových produktů nutných pro replikaci viru dává vzniknout četným a rozmanitým imunomodulačním proteinům, které umožňují tomuto viru způsobit latentní nebo perzistentní infekci.

Tyto imunomodulační proteiny alterují různými způsoby imunitní odpověď organizmu. Některé z nich ovlivňují expresi molekul hlavního histokompatibilního systému (MHC) I. a II. třídy. Jiné interferují s buňkami zprostředkovanou imunitou, nebo fungují jako homologa chemokinů a cytokinů [3].

Latentní CMV je přítomen v nereplikujícím nebo pomalu replikujícím stavu v celé řadě buněk včetně polymorfonukleárů, T-lymfocytů, buněk cévního endotelu, renálních epiteliálních buněk a epiteliálních buněk slinných žláz. K sekundární infekci dochází po reaktivaci latentního viru nebo infekcí dalším CMV kmenem. Sekundární infekce je typicky provázena nižší virovou replikací a lehčím průběhem onemocnění než infekce primární [1].

Klíčový mechanizmus obrany organizmu proti CMV infekci je zprostředkován MHC restringovanými CMV specifickými cytotoxickými T-lymfocyty, tedy právě tou složkou imunitního systému nejvíce zasaženou v současnosti používanými imunosupresivy [4].

Výskyt CMV nemoci mezi příjemci orgánových transplantací se odhaduje na 8–39 %. Seronegativní příjemci, kteří obdrželi orgán od seropozitivního dárce (D+/R-) jsou v nejvyšším riziku; bez profylaxe vyvine asi 85 % z nich primární CMV infekci [5]. Před érou CMV profylaxe se CMV nemoc obvykle vyskytovala v období maximální imunosuprese, prvních 6 měsíců po transplantaci nebo po léčbě akutní rejekce. Zavedení profylaxe virostatiky po transplantaci zredukovalo celkovou incidenci CMV nemoci, avšak stoupá prevalence tzv. pozdní CMV nemoci (po ukončení profylaxe). Nejrizikovější skupinou zůstávají D+/R- pacienti, s kumulativní incidencí 30 % v 36 měsících po ukončení profylaxe [6]. V naší skupině byly pouze 3 seronegativní příjemci orgánu od seropozitivního dárce, převažujícím mechanizmem CMV nemoci v naší studii tedy byla sekundární infekce.

Existují 2 přístupy k prevenci CMV nemoci virostatiky. Jednak paušální profylaxe všech pacientů v riziku, jednak tzv. preemptivní léčba pacientů v době zvýšení CMV viremie, tedy ještě před rozvojem manifestního onemocnění. Diskuze na toto téma není uzavřena, různá pracoviště používají různá preventivní schémata. K dispozici je málo komparativních randomizovaných studií (u nemocných po transplantaci ledviny). Ačkoli obě strategie byly srovnatelně efektivní v prevenci CMV nemoci [14], univerzální profylaxe vedla k lepšímu přežití renálních štěpů [15]. Nejvhodnější délka profylaxe je pravděpodobně 6 měsíců [16].

Patogeneze CMV nemoci je iniciována tumor nekrotizujícím faktorem (TNF), který reaktivuje latentní infekci v seropozitivních tkáních. Jakýkoli proces, který vyústí v uvolnění TNF, podněcuje reaktivaci CMV, včetně tak odlišných stavů, jako je sepse, rejekce, EBV asociovaná lymfoproliferace, selhání jater, infuze amfotericinu B, alergická rekace nebo léčba antilymfocytárními protilátkami [4].

Onemocnění může propuknout kdekoli v gastrointestinálním traktu, ale nejčastjěším místem CMV infekce u příjemců orgánových transplantací je colon [1]. Mezi hlavní symptomy patří febrilie, průjem a enteroragie. Převažujícím klinickým obrazem byl v naší malé skupině akutní průjem (trvající méně než 6 týdnů) s febriliemi, nebo bez nich.

Předchozí studie uvádějí široké spektrum endoskopicky patrných změn, od skvrnitého erytému a mikroerozí k edematozní sliznici, mnohočetným erozím až hlubokým vředům a pseudotumorům [7]. Dále existuje několik kazuistických sdělení o pseudomembranózní kolitidě vyvolané cytomegalovirem [8]. V endoskopických nálezech našich pacientů dominují nespecifické zánětlivé změny sliznice. Výskyt ulcerací, ať už izolovaných, nebo v terénu zánětlivé sliznice, byl proti očekávání méně častý. Neobvyklý je endoskopický obraz pseudomembranózní kolitidy identický s clostridiovou kolitidou u dvou našich pacientů.

Diagnóza CMV kolitidy u všech studovaných pacientů byla založena na histologickém průkazu typických inkluzí a/nebo pozitivním imunohistochemickém vyšetření. Důležité je zjištění, že pouze 11 z 20 pacientů mělo pozitivní průkaz CMV viremie buď vyšetřením CMV časného antigenu, nebo stanovením CMV DNA metodou PCR. Toto pozorování je v souladu s výsledky předchozích studií a podtrhuje význam časného provedení endoskopického vyšetření s biopsiemi [2,4,9].

V naší skupině mělo 7 pacientů levostranné nebo rektosigmoideální postižení colon a 11 pacientů postižení colon v celém rozsahu. Nicméně 2 pacienti měli postižení limitované na colon proximálně od lienální flexury, nedetekovatelné sigmoideoskopicky.

Neléčená CMV kolitida u trvale imunosuprimovaného pacienta je progresivní onemocnění s vysokou mortalitou [10]. Naštěstí je specifická protivirová léčba vysoce efektivní [11–13]. V naší studii bylo ganciklovirem a/nebo valganciklovirem úspěšně léčeno 19 pacientů.

Závěrem můžeme shrnout, že diagnóza CMV kolitidy u příjemců orgánových transplantací se i nadále opírá o aktivní diagnostický přístup zahrnující provedení totální koloskopie s biopsiemi postižených úseků colon a jejich histologickým a imunohistochemickým vyšetřením. Současně je nutné vyloučit jiné typy kolitidy, které připadají v úvahu: ulcerózní, ischemická a pseudo­membranózní, vyžadující jinou léčbu. Tato strategie poskytuje časnou a definitivní diagnózu, a umožňuje tak včasné zahájení specifické léčby CMV kolitidy účinnými virostatiky.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

MUDr. David Kamenář
Klinika hepatogastroenterologie IKEM
Vídeňská 1958/9
Praha 4
david.kamenar@ikem.cz