Infliximab nezvyšuje riziko časných pooperačních komplikací po trojdobé restorativní proktokolektomii s ileoanálním J-pouchem u nemocných s ulcerózní kolitidou

Súhrn

Úvod a cíl:
U nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) léčených předoperačně infliximabem (IFX), kteří podstoupí restorativní proktokolektomii s konstrukcí ileopouch-anální anastomózy (IPAA), nelze vyloučit vyšší výskyt pooperačních komplikací. Cílem studie bylo porovnat výskyt časných pooperačních komplikací mezi pacienty léčenými IFX a těmi, kteří takto léčeni nebyli.

Metodika:
Byla provedena retrospektivní analýza různých typů krátkodobých pooperačních komplikací ve skupině léčené a skupině neléčené IFX.

Výsledky:
V období od ledna 2006 do prosince 2012 podstoupilo subtotální nebo totální kolektomii 138 pacientů s diagnózou UC. Ve 108 případech byla provedena ve třech dobách restorativní proktokolektomie s IPAA. Předoperačně bylo 47 pacientů léčeno IFX (skupina IFX), zbylých 61 tento lék nedostávalo (skupina No-IFX). Celkově se časné chirurgické a nechirurgické komplikace objevily u 40,4 % pacientů léčených IFX a 44,3 % nemocných bez předchozí biologické terapie. Metodou logistické regresní analýzy nebyly zjištěny signifikantní rozdíly ve výskytu jednotlivých typů chirurgických (infekčních i neinfekčních) a nechirurgických komplikací.

Závěr:
U pacientů s UC exponovaných v předoperační fázi biologické léčbě IFX jsme neprokázali zvýšený výskyt časných pooperačních komplikací po provedení trojdobé restorativní proktokolektomie s IPAA.

Klíčová slova:
ulcerózní kolitida – infliximab – restorativní proktokolektomie – pooperační komplikace

Ulcerózní kolitida (UC) je hemoragicko-katarální zánět sliznice tlustého střeva postihující vždy rektum a šířící se kontinuálně na různě rozsáhlou část tlustého střeva. Průběh onemocnění je chronický a je charakterizován střídáním období remisí a relapsů. Jedná se o medikamentózně nevyléčitelné onemocnění, k definitivnímu vyřešení stavu vede pouze chirurgická léčba, která spočívá v provedení proktokolektomie a zpravidla následné konstrukci ileopouch-anální anastomózy (IPAA).

V průběhu života podstoupí chirurgickou léčbu přibližně 10–30 % pacientů s UC. Krátkodobá pooperační morbidita po proktokolektomii se pohybuje kolem 27 % a zahrnuje infekční komplikace operační rány a ileostomie, dehiscenci ileoanální anastomózy, pánevní sepsi a obstrukční ileus tenkého střeva [1,2]. V roce 2006 byl do léčby UC zaveden infliximab (IFX), který se již od roku 1999 uplatňuje v léčbě Crohnovy choroby (CD). IFX je monoklonální, chimérická protilátka třídy IgG1, která je namířena proti solubilní i membránové molekule tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) [3]. Od zavedení biologické léčby setrvale probíhá diskuze týkající se možného negativního vlivu biologické léčby na výskyt časných pooperačních komplikací.

Cílem naší studie bylo retrospektivně zhodnotit vztah mezi předoperační biologickou léčbou IFX a časnými pooperačními komplikacemi u kohorty nemocných s UC, kteří podstoupili restorativní proktokolektomii s ileo-J-pouch-anální anastomózou provedenou ve třech fázích v jednom chirurgickém centru.

Soubor pacientů a metodika

V období mezi lednem 2006 a prosincem 2012 bylo v prospektivně shromážděné databázi pacientů s diagnózou UC identifikováno celkem 138 nemocných indikovaných k chirurgické léčbě. Do studie nebyli zařazeni nemocní po subtotální kolektomii s histopatologickou diagnózou CD neklasifikované (dříve indeterminované) kolitidy, nemocní s permanentní ileostomií jako definitivním řešením UC pro polymorbiditu nebo generalizovaný karcinom, dále nemocní s IPAA provedenou v jedné nebo dvou fázích a pacienti s ileorektální anastomózou (IRA) pro CD nebo UC.

Operace byla provedena standardní metodou spočívající ve třech výkonech: 1. subtotální kolektomii s ponecháním slepého pahýlu rekta a terminální ileostomií; 2. proktektomii a konstrukci ileopouch-anální anastomózy s ponecháním pojistné ileostomie; 3. zanoření pojistné ileostomie. Výkony byly provedeny otevřenou cestou, anastomóza byla šita pomocí stapleru. Uzavření dočasné ileostomie vždy předcházelo endoskopické a rentgenologické vyšetření ileopouch-anální anastomózy a J-pouche. Všechny operace byly provedeny jedním chirurgem. Každé operaci předcházelo podrobné vyšetření operatérem, vyšetření endoskopické, byl posouzen stav výživy a u vybraných nemocných proběhla příprava k operaci za pobytu na lůžkovém gastroentero­logickém oddělení.

Krátkodobé komplikace byly definovány jako ty, které se projevily v období mezi první operací (subtotální kolektomií) až do 30 dnů od 3. operace po zrušení pojistné ileostomie. Mezi infekční komplikace byly zařazeny: 1. pouch-anastomotický leak, absces malé pánve a pánevní nebo břišní sepse; 2. infekční komplikace v operační ráně a pojistné ileostomii; 3. epizoda pouch-dehiscence nebo pouch-píštěle; 4. časná pouch-vaginální píštěl nebo absces. Mezi neinfekční komplikace byly zařazeny krvácivé komplikace (z pouche, rekta a krvácení do malé pánve) a obstrukční komplikace na tenkém střevu (ileus). Mezi ostatní (nechirurgické) komplikace jsme zařadili tromboembolické komplikace (plicní embolii, flebotrombózy, trombózu vena portae), infekce urologické a plicní a katetrové sepse. Skupina nemocných označovaná jako IFX zahrnuje pacienty, kteří dostávali infliximab (alespoň jednu dávku) v průběhu posledních 12 týdnů před prvním chirurgickým výkonem. Skupina nemocných označených jako No-IFX nedostávala v uvedené době 12 týdnů před výkonem žádnou bio­logickou terapii.

K porovnání skupin pacientů byl po­užit Fisher exact test. Vliv terapie IFX na pooperační komplikace byl hodnocen metodou logistické regrese adjustovanou na věk a délku trvání UC. K analýze byl použit statistický program R [4].

Výsledky

Ve sledovaném období bylo provedeno 108 restorativních proktokolektomií s J-pouchem konstruovaným ve třech dobách; 47 (43,5 %) v IFX skupině a 61 (56,5 %) v kontrolní skupině. Demografická a klinická charakteristika souboru, včetně medikamentózní terapie, je uvedena v tab. 1. Obě skupiny nemocných si byly podobné s ohledem na demografické a klinické charakteristiky jako je pohlaví, věk a operační riziko (ASA klasifikace). Nemocní v IFX skupině byli signifikantně častěji léčeni azathioprinem. Podíl nemocných operovaných pro akutní těžkou ataku UC byl vyšší ve skupině No-IFX (24,6 %) ve srovnání se skupinou léčenou IFX (12,8 %), rozdíl však nebyl statisticky signifikantní.

Výskyt alespoň jedné pooperační komplikace byl pozorován u 19 pacientů (40,4 %) v IFX skupině a u 27 (44,3 %) nemocných ve skupině kontrolní (No-IFX).

Časné chirurgické komplikace

Celkový počet časných chirurgických (infekčních a neinfekčních) komplikací dosáhl v obou skupinách 24 případů u 23 pacientů. Čtrnáct nemocných (23 %) patřilo do skupiny No-IFX, devět (19,1 %) bylo ve skupině léčené IFX, rozdíl ve výskytu komplikací mezi skupinami nebyl statisticky signifikantní. Rovněž nebyl pozorován statisticky signifikantní rozdíl ve výskytu jednotlivých infekčních chirurgických komplikací mezi skupinou exponovanou a neexponovanou předoperačně IFX. Podobně výskyt neinfekčních chirurgických komplikací nebyl statisticky rozdílný. Tab. 2 shrnuje výsledky časných chirurgických komplikací (infekčních a neinfekčních).

U jedné nemocné v No-IFX skupině byl anastomotický leak příčinou časné perianální fistuly a perianálního abscesu s nutností vyřazení pouche (obr. 1). Ve skupině IFX byl anastomotický leak u dvou pacientů komplikován vznikem abscesu v malé pánvi.

Časné nechirurgické komplikace

Nechirurgické komplikace postihly celkem 23 pacientů; 13 (21,3 %) ve skupině No-IFX, 10 (21,3 %) mezi pacienty léčenými před operací IFX. Rovněž v této kategorii jsme neprokázali signifikantní rozdíly ve výskytu komplikací mezi oběma skupinami (tab. 3).

Diskuze

V naší práci jsme provedli retrospektivní analýzu výskytu časných chirurgických a nechirurgických komplikací u nemocných s UC, kteří podstoupili restorativní proktokolektomii ve třech dobách s konstrukcí ileoanálního J-pouche. Ve výskytu chirurgických infekčních i neinfekčních komplikací jsme nezaznamenali statisticky signifikantní rozdíl mezi skupinou pacientů léčených IFX v období 12 týdnů před první operací a těmi, kteří IFX léčeni nebyli. Stejně tak výskyt nechirurgických komplikací byl v obou skupinách podobný.

Biologická léčba protilátkami anti-TNFα je spojena s vyšším rizikem infekčních komplikací, zejména infekcí kůže, respiračního a močového systému. Z velkých registrů IBD pacientů léčených biologickou léčbou (ENCORE, TREAT) se ukazuje, že toto riziko je přibližně trojnásobné [5] a stoupá až patnáctinásobně u pacientů léčených kombinací biologik, imunosupresiv a kortikosteroidů [6]. Proto je otázka, jak biologika ovlivňují výskyt pooperačních komplikací, zcela zásadní. Doposud v písemnictví existují sporné údaje o pooperačních komplikacích u pacientů s UC léčených infliximabem před kolektomií. Jednou z prvních prací byla studie Selvasekarova [7], jejíž výsledky svědčily pro významný negativní vliv infliximabu na výskyt pooperačních komplikací. Většina pacientů v této analýze byla však současně léčena středními nebo vysokými dávkami glukokortikoidů. Rovněž metaanalýza publikovaná v roce 2010 svědčila pro celkově zvýšené riziko pooperačních komplikací u nemocných léčených předoperačně infliximabem, ačkoli subanalýza infekčních a neinfekčních komplikací jasnou odpověď nepřinesla [8].

Klinické zkušenosti i výsledky analýz ukazují, že časné pooperační komplikace a pooperační mortalita u nemocných s IBD jsou spojeny především s vysokodávkovanou terapií glukokortikoidy; riziko komplikací narůstá při denní dávce 20 mg prednisonu a vyšší [9]. V naší studii bylo před operací léčeno touto dávkou prednisonu 34 % pacientů ve skupině IFX a 51 % nemocných ve skupině No-IFX, tento rozdíl nebyl statisticky významný. Rovněž rozdíl v počtu, resp. podílu pacientů operovaných pro akutní těžkou ataku UC (24,6 % ve skupině No-IFX, 12,8 % ve skupině IFX) nebyl statisticky signifikantní. Vzhledem k relativně malému počtu hodnocených pacientů je posouzení skutečného vlivu obou faktorů na naše výsledky problematické.

Dalším z faktorů, které teoreticky mohly ovlivnit výskyt pooperačních komplikací v našem souboru, je skutečnost, že všichni nemocní podstoupili trojdobý, tedy nejméně rizikový výkon. Recentní studie z amerického Clevelandu prokázala, že předoperační léčba IFX zvyšuje riziko komplikací u nemocných, u nichž je IPAA konstruována v první době (jako součást jedno- nebo dvojdobého výkonu), zatímco u pacientů po subtotální kolektomii s vytvořením pouche až ve druhé době toto riziko zvýšeno nebylo [10]. Ke stejnému výsledku, který signalizuje, že nemocní předoperačně léčení IFX mohou profitovat z trojdobé operace oproti výkonu jedno- či dvojdobému, dospěli autoři nizozemské studie [11]. Naproti tomu doporučení české Pracovní skupiny pro IBD věnovaná chirurgické léčbě UC nepovažují samotný fakt předchozí biologické léčby za automatický důvod k trojdobé operaci [9]. Za hlavní indikace k trojdobému výkonu považuje PS IBD vysoce aktivní kolitidu, závažný celkový stav pacienta (včetně malnutrice) a léčbu prednisonem v dávce 20 mg a více po dobu alespoň šesti týdnů před operací. V širším slova smyslu ale tato kritéria zahrnují většinu pacientů, jimž byla v uplynulých třech měsících podána biologická léčba.

V posledních letech se ovšem objevila řada dalších observačních studií, které byly zahrnuty do nedávné metaanalýzy publikované v časopisu Journal of Crohn´s and Colitis [12]. Analyzováno bylo celkem 21 studií, osm z nich bylo věnováno nemocným s UC. V souboru 1 427 pacientů s UC se pooperační komplikace vyskytly u 41 % nemocných předoperačně léčených IFX a u 33 % pacientů IFX neléčených. Výsledek nebyl signifikantně rozdílný a přestože v této studii nebyla zohledněna další podávaná léčba ani nutriční stav pacientů, zdá se, že podala zatím nejpádnější důkaz o absenci negativního vlivu předoperačně podané biologické terapie na výskyt pooperačních komplikací u nemocných s UC. Za povšimnutí jistě stojí i fakt, že celkový výskyt komplikací u pacientů léčených IFX v této metaanalýze (41 %) zcela koresponduje s výskytem těchto komplikací v našem souboru (40,4 %).

Na základě výsledků sledování dosud největšího souboru pacientů předoperačně exponovaných anti-TNF protilátkám nebyla zjištěna závislost mezi četností komplikací a časovým intervalem od posledního podání biologické léčby před operací [13]. Četnost zaznamenaných komplikací byla srovnatelná ve skupině nemocných, kteří dostávali biologikum dva týdny před operací, se skupinou pacientů, u kterých byla biologická léčba podána čtyři a více týdnů před chirurgickým výkonem. Rovněž nebyla nalezena souvislost mezi hladinou infliximabu před operací a výskytem pooperačních komplikací.

K hlavním limitům naší studie patří její retrospektivní charakter a relativně nízký počet pacientů. V tomto ohledu se ovšem nelišíme od většiny ostatních autorů; dosud nebyla publikována žádná prospektivní studie zaměřená na hodnocení vlivu biologik na výskyt pooperačních komplikací. Podstatným limitem je zejména malý počet komplikací v jednotlivých podskupinách – tato skutečnost fakticky znemožňuje validní závěry v případě konkrétních typů komplikací. Fakt, že do studie byli zařazeni výlučně pacienti operovaní trojdobě, naopak podstatným problémem není, neboť takový postup je na našem pracovišti standardem u naprosté většiny pacientů bez ohledu na předchozí medikamentózní terapii.

Závěr

Ačkoli vliv předoperační léčby IFX na časné pooperační komplikace u pacientů s UC zůstává kontroverzní, výsledky recentních studií, včetně rozsáhlé metaanalýzy, spíše svědčí pro to, že tato léčba nemá nepříznivý vliv na frekvenci časných pooperačních komplikací. Podobně i výsledky naší retrospektivní analýzy neprokázaly zvýšený výskyt komplikací u nemocných léčených předoperačně IFX po trojdobém rekonstrukčním výkonu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 17. 1. 2014

Přijato: 3. 2. 2014

MUDr. Marta Kostrejová

Gastroenterologické oddělení

Nemocnice Milosrdných sester sv. Karla Boromejského

Vlašská 336/36, 118 33 Praha 1 

martakostrejova@seznam.cz