Rifaximin v léčbě gastrointestinálních onemocnění

Rifaximin in the treatment of gastrointestinal diseases

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
5. 5. 2014

Accepted:
6. 6. 2014

Autoři: D. Kamenář; J. Špičák
Působiště autorů: Klinika hepatogastroenterologie, IKEM, Praha
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2014; 68(3): 230-236
Kategorie: Important Anniversary: Review Article

Práce je věnována památce prof. MUDr. Zdeňka Mařatky, DrSc. u příležitosti 100. výročí jeho narození.

Souhrn

Submitted:
5. 5. 2014

Accepted:
6. 6. 2014

Úvod

Od svého uvedení na trh v druhé polovině 80. let byl rifaximin postupně registrován ve více než 30 zemích světa pro léčbu různých gastrointestinálních onemocnění, zejména průjmu a portosystémové encefalopatie. Jedinečné farmakologické vlastnosti rifaximinu, především jeho minimální systémová absorpce s dosažením vysokých koncentrací ve stolici a široké spektrum antimikrobiální aktivity, jej činí ideálním lékem celé řady dalších gastrointestinálních onemocnění. Cílem tohoto článku je podat přehled současného terapeutického využití rifaximinu v gastroenterologii a hepatologii.

Mechanizmus účinku

Rifaximin je minimálně absorbovaný baktericidní derivát rifamycinu, který inhibuje syntézu bakteriálních proteinů ireverzibilní vazbou na RpoB, beta podjednotku bakteriální DNA-dependentní RNA polymerázy. Na RNA-polymerázu eukaryontních buněk se rifaximin neváže, čímž je zachována jeho selektivní toxicita k mikroorganizmům [1].

Metabolizmus a farmakokinetika

Minimální absorpce rifaximinu v gastrointestinálním traktu zvyšuje fekální koncentrace tohoto léku a omezuje jeho systémovou toxicitu. Studie s požitím radioaktivně značeného rifaximinu prokázaly méně než 0,4 % podaného rifaximinu v krvi a moči, nedetekovatelné hladiny ve žluči a v mateřském mléce a 97 % v nezměněné podobě ve stolici [2]. Fekální koncentrace přibližně 8 000 µg/g je dosaženo u pacientů s průjmem cestovatelů po třech dnech podávání rifaximinu v dávce 800 mg/den [3].

Lékové interakce prakticky nevstřebatelného rifaximinu jsou vzácné. Přestože je rifaximin ve studiích in vitro induktorem izoenzymu 3A4 cytochromuP450 (CYP3A4), klinické studie žádné významnější ovlivnění metabolizmu léčiv izoenzymy cytochromu P450 in vivo neprokázaly [4,5]. Vzhledem k minimální absorpci rifaximinu nejsou úpravy dávek při jaterní či renální dysfunkci nutné.

Antimikrobiální aktivita

Rifaximin vykazuje baktericidní účinky proti široké škále střevních patogenů, zejména grampozitivním, gramnegativním, aerobním i anaerobním bakteriím. Minimální inhibiční koncentrace pro většinu střevních patogenů, včetně enterotoxigenních (ETEC) a enteroagregujících (EAEC) kmenů E. coli, rodů Salmonella, Shigella, Campylobacter, Plesiomonas, a Aeromonas, se pohybují v rozmezí 4–64 µg/ml [6–8]. S fekální koncentrací blížící se 8 000 µg/g tak rifaximin snadno dosahuje účinných baktericidních hladin v místě infekce [3].

Rifaximin vykazuje rovněž určitou antiprotozoální aktivitu. V malém souboru HIV pacientů byl rifaximin efektivní v léčbě gastroenteritidy způsobené mikroorganizmy Cryptosporidium parvum a Blastocystis hominis [9,10].

I přes vysoké střevní koncentrace rifaximinu a jeho široké antimikrobiální spektrum dochází jen k minimálním změnám střevní mikroflóry. Po dvoutýdenní léčbě rifaximinem byl počet koliformních bakterií na gram stolice redukován pouze o jeden logaritmus [11].

Bezpečnostní profil

Díky zanedbatelné systémové absorpci je rifaximin relativně dobře snášen a spojen s nízkým výskytem nežádoucích účinků. U více než 1 000 pacientů, kteří dostávali rifaximin z indikace cestovatelského průjmu, byla frekvence nežádoucích účinků stejná nebo nižší než u pacientů užívajících placebo, ciprofloxacin nebo trimethoprim-sulfamethoxazol [11–15]. V těchto studiích nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky nebo úmrtí. Klinické studie hodnotící efekt rifaximinu v jiných gastroenterologických indikacích potvrzují jeho bezpečnost a dobrou toleranci [16–19].

Léčba průjmu cestovatelů

Doporučená dávka rifaximinu pro léčbu průjmu cestovatelů způsobeného neinvazivními kmeny E. coli včetně ETEC a EAEC je u pacientů starších 12 let 200 mg třikrát denně po dobu tří dnů [20]. Účinnost rifaximinu v léčbě průjmu cestovatelů byla prokázána v několika velkých randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích. Primárním cílem těchto studií byl čas nutný k dosažení poslední neformované stolice (time to last unformed stool – TLUS), který se stanovuje od podání první dávky léku. Rifaximin byl účinnější než placebo [13] a stejně efektivní jako tradiční antibiotika užívaná v léčbě průjmu cestovatelů, tedy ciprofloxacin [12,14] a trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) [15].

V prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii 72 pacientů cestujících z USA do Mexika nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v TLUS při porovnání pětidenní léčby rifaximinem (v dávkách 200, 400 a 600 mg třikrát denně) a TMP-SMX (v dávce 160/800 mg dvakrát denně) [21].

V další studii byl rifaximin v dávce 400 mg dvakrát denně (n = 93) porovnáván s ciprofloxacinem v dávce 500 mg dvakrát denně (n = 94) v léčbě průjmů cestujících do Mexika a na Jamajku. Střední TLUS (rifaximin 25,7 hod vs ciprofloxacin 25,0 hod; p = 0,47), míra vymizení symptomů (87 vs 88 %; p = 0,80) i mikrobiologické eradikace patogenů (74 vs 88 %; p = 0,22) byly podobné u obou antibiotik [12].

Další klinická studie srovnávala účinnost rifaximinu s účinností ciprofloxacinu a placeba u 399 cestovatelů do Mexika, Guatemaly a Indie. Pacienti s průjmem cestovatelů dostávali tři dny buď rifaximin 200 mg třikrát denně (n = 197), ciprofloxacin 500 mg dvakrát denně (n = 101), nebo placebo (n = 101). Střední TLUS ve skupině s rifaximinem byl kratší oproti skupině s placebem (32,0 vs 65,5 hod; p = 0,001) a podobný jako ve skupině s ciprofloxacinem (28,8 hod; p = 0,35) [12].

Současné doporučené dávkování rifaximinu u cestovatelského průjmu bylo potvrzeno v klinické studii 380 pacientů cestujících do Mexika, Guatemaly a Keni. Účastníci studie byli randomizováni do tří větví: rifaximin 200 mg třikrát denně (n = 125), rifaximin 400 mg třikrát denně (n = 126) nebo placebo (n = 129). Medián TLUS se ve skupinách s rifaximinem nelišil, byl ovšem výrazně kratší ve srovnání s placebem (32,5 a 32,9 hod vs 60,0 hod; p = 0,0001) [13].

Prevence průjmu cestovatelů

Otázka antibiotické profylaxe průjmu cestovatelů je kontroverzní. Na jedné straně jsou obavy z nárůstu mikrobiální rezistence vůči antibiotikům a možné riziko nežádoucích účinků léčby většinou mírného a časově limitovaného onemocnění, na druhé straně existují důkazy trvalých chronických komplikací, především postinfekčního syndromu dráždivého tračníku, který vzniká u 5–10 % nemocných. Rifaximin jako nevstřebatelné antibiotikum s minimální systémovou toxicitou a prakticky žádnými lékovými interakcemi se v této indikaci jeví jako ideální lék [22].

Výsledky dvou velkých randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií podporují účinnost rifaximinu jako chemoprofylaxe průjmu cestovatelů. Ve studii 210 cestujících z USA do Mexika byli pacienti randomizováni do čtyř skupin léčených dva týdny buď 200 mg rifaximinu jednou (n = 50), dvakrát (n = 52) nebo třikrát denně (n = 54), nebo placebem (n = 54). Průjem cestovatelů vyvinulo pouze 15 % pacientů s rifaximinem ve srovnání s 54 % pacientů s placebem (p = 0,0001) [11].

Další studie 210 cestujících do Mexika srovnávala dvoutýdenní podávání 600 mg rifaximinu denně (n = 106) s placebem (n = 104). U pacientů s rifaximinem byla signifikantně nižší frekvence rozvoje průjmů než ve skupině s placebem (20 vs 48 %; p < 0,0001) [23].

Průjem cestovatelů a invazivní střevní patogeny

Baktericidní aktivita nevstřebatelného rifaximinu je omezena na lumen gastrointestinálního traktu. Proto je rifaximin méně účinný při léčbě invazivních střevních bakteriálních infekcí. Rifaximin byl méně účinný než ciprofloxacin v klinické studii léčby průjmu cestovatelů způsobených invazivními střevními patogeny (shigelly, salmonely, Campylobacter jejuni) [14]. V experimentu s orálním podáním bakterií kmene Shigella flexneri neměl rifaximin léčebný efekt u osmi ze třinácti pacientů, kteří vyvinuli shigelózu. Těchto osm pacientů pak vyžadovalo léčbu ciprofloxacinem [24]. Rifaximin se proto nedoporučuje k léčbě průjmů cestovatelů způsobených invazivními střevními patogeny. V případech, které jsou provázeny febriliemi nebo dyzenterií, by měla být použita celková antibiotika.

Na druhou stranu i vůči těmto invazivním střevním patogenům se může uplatnit profylaktický efekt rifaximinu. Předpokládá se, že dokáže eradikovat invazivní patogeny v gastrointestinálním traktu ještě předtím, než infiltrují střevní sliznici [25]. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 25 zdravých dospělých experimentálně infikováno Shigella flexneri. Před inokulací dostávali pacienti tři dny třikrát denně buď 200 mg rifaximinu, nebo placebo. U všech 15 pacientů, kteří obdrželi rifaximin, se průjem neobjevil, zatímco šest z deseti pacientů s placebem vyvinulo shigelózu (p = 0,001) [26].

Portosystémová encefalopatie a spontánní bakteriální peritonitida

Klinické studie prokázaly účinnost rifaximinu v léčbě a prevenci portosystémové encefalopatie (PSE). Předpokládaný účinek rifaximinu spočívá ve snížení produkce amoniaku eliminací střevních bakterií, které se podílejí na degradaci dusíkatých sloučenin. Ve velké randomizované, placebem kontrolované studii pacientů s jaterní cirhózou a anamnézou PSE (n = 299) snížil rifaximin v dávce 1 100 mg denně riziko rozvoje PSE o 58 % a riziko hospitalizace související s PSE o 48 % (n = 299) [27]. Rifaximin měl v menší randomizované studii (n = 30) podobnou účinnost v léčbě encefalopatie jako neomycin, avšak laboratorně došlo ve srovnání s neomycinem k rychlejší redukci sérových hladin amoniaku [28]. Rifaximin byl stejně nebo více účinný v léčbě PSE než nevstřebatelné disacharidy, laktulóza [29,30] a laktitol [19]. Léčba rifaximinem vedla k nižšímu počtu hospitalizací a kratší délce pobytu v nemocnici ve srovnání s laktulózou [18]. Jednou z hlavních výhod rifaximinu oproti ostatním lékům PSE je jeho lepší tolerabilita. Díky své nepatrné systémové absorpci má rifaximin jen minimum nežádoucích účinků, zatímco použití neomycinu je limitováno jeho nefrotoxicitou a ototoxicitou [29] a nevstřebatelné disacharidy mohou způsobit výrazné průjmy a jiné gastrointestinální obtíže, jako je nadýmání, dyspepsie či nechutenství [30].

Novější studie (n = 120) ukázala, že kombinace rifaximinu s laktulózou byla účinnější v léčbě těžší epizody PSE než laktulóza samotná (76 vs 50,8 %; p = 0,007) a byla spojena s nižší mortalitou (23,8 vs 49,1 %). Nižší mortalitu dávají autoři do souvislosti s nižším výskytem septických komplikací u pacientů léčených kombinací [31].

I u 20 pacientů s tzv. minimální jaterní encefalopatií léčených rifaximinem (550 mg dvakrát denně) došlo ke zlepšení kognitivních funkcí [32].

Bakteriální přerůstání, bakteriální translokace a endotoxemie hrají důležitou roli v rozvoji komplikací pokročilé jaterní cirhózy [33]. Proto nepřekvapí, že cirhotici léčení rifaximinem vykazují jak zlepšení systémové hemodynamiky a renálních funkcí [34], tak nižší frekvenci krvácení z varixů, spontánní bakteriální peritonitidy, hepatorenálního syndromu i lepší přežívání [35].

Primární profylaxe spontánní bakteriální peritonitidy (SBP) u vysoce rizikových pacientů s jaterní cirhózou a ascitem spočívá v dlouhodobém podávání norfloxacinu nebo TMP-SMX [36], nicméně narůstající bakteriální rezistence k chinolonům [37,38] a známé nežádoucí účinky těchto systémových antibiotik limitují jejich použití a dávají podnět k hledání bezpečné a účinné alternativy. V retrospektivní studii rizikových faktorů rozvoje první SBP byla incidence výrazně nižší (10,2 %) u pacientů užívajících rifaximin než u pacientů, kteří jej nedostávali (31,8 %; p = 0,002) [39]. Toto pozorování však nebylo potvrzeno v recentní prospektivní studii, ve které léčba rifaximinem k redukci výskytu SBP nevedla [40].

Infekce Clostridium difficile

Proti Clostridium difficile má rifaximin in vitro vynikající baktericidní aktivitu [41–43]. Minimální inhibiční koncentrace (MIC 90 % = 0,015 mg/ml) byly v jedné studii dokonce nižší pro rifaximin než pro vankomycin, metronidazol a další účinná antibiotika [43]. Data o klinické účinnosti rifaximinu v léčbě infekce C. difficile (CDI) jsou omezena na kazuistiky a jednu malou srovnávací studii (n = 20), ve které devět z deseti CDI pacientů reagovalo na rifaximin ve srovnání se 100% účinností u perorálního vankomycinu [44]. Dvě série případů popisují užití rifaximinu k léčbě rekurentní CDI. Rifaximin byl účinný v prevenci a léčbě rekurence CDI v 88 %, resp. 83 % [45,46]. V jedné studii (n = 66) bylo podávání 200 mg rifaximinu třikrát denně po dobu 20 dnů následujících po standardní léčbě CDI spojeno s výraznou redukcí rekurence CDI (15 vs 31 %) oproti placebu [47]. V jedné kazuistice byla popsána úspěšná léčba refrakterní CDI prodlouženým (sedm týdnů) podáváním rifaximinu souběžně s perorálním vankomycinem a probiotiky [48].

Možnosti sledování vývoje rezistence C. difficile k rifaximinu v průběhu léčby jsou omezené, k dispozici je v praxi pouze stanovení citlivosti C. difficile k rifampicinu. V některých studiích byla v izolátech C. difficile prokázána významná rezistence k rifampicinu, zejména u hypevirulentních kmenů BI/NAP1 [49,50]. Rezistence k rifampicinu může být podmíněna mutací v genu RpoB kódující beta podjednotku bakteriální RNA polymerázy, vazebné místo rifaximinu [49].

K potvrzení účinnosti rifaximinu v léčbě primárních a recidivujících CDI a určení vztahu rifaximinu k rifampicin rezistentním kmenům je zapotřebí větších prospektivních klinických studií.

Syndrom bakteriálního přerůstání a syndrom dráždivého tračníku

Na syndromu bakteriálního přerůstání (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO) se podílí široká škála bakterií jak aerobních, tak anaerobních [51]. Rifaximin se širokým spektrem antimikrobiálních účinků a vysokou intraluminální koncentrací se jeví jako ideální lék bakteriálního přerůstání. Nicméně skutečný efekt rifaximinu v léčbě SIBO hodnotí jen malé studie s odlišnými dávkami. Jedna z těchto studií (n = 33) popisuje klinickou odpověď u 59 % pacientů [52]. Míra dosažení mikrobiologické dekontaminace rifaximinem hodnocená dechovými testy se ve studiích pohybuje od 59 % [52] do 70,4 % [53,54]. Podávání 1 200 mg denně vedlo k normalizaci glukózového dechového testu u 70 % pacientů ve srovnání s 27 % u pacientů léčených chlortetracyklinem [54]. Nicméně k recidivě SIBO dochází až u 44 % pacientů po úspěšné týdenní léčbě rifaximinem (1 200 mg denně), a to zejména u pacientů se známou anatomickou nebo funkční predispozicí [55]. Opakovaná léčba rifaximinem je účinná u recidiv včetně těch, které nereagují na jiná antibiotika [56].

K dosažení eradikace SIBO je pravděpodobně zapotřebí vyšších dávek rifaximinu. Podávání vyšší dávky (1 600 vs 1 200 mg) vedlo účinněji k normalizaci dechových testů (80 vs 58 %) [57].

K přesnějšímu hodnocení efektu léčby bude ovšem zapotřebí přesnějších metod detekce bakteriálního přerůstání, neboť dechové testy jsou ovlivněny dobou střevního tranzitu.

Patogeneze syndromu dráždivého tračníku (irritable bowel syndrome – IBS) není uspokojivě vysvětlena a diagnóza je založena na klinických kritériích (Rome III). Úvahy o podílu bakteriálního přerůstání v patofyziologii IBS jsou však opodstatněné. Klinické syndromy IBS a SIBO se překrývají, dle některých studií má 40–80 % pacientů s IBS abnormální vodíkové dechové testy [58–60] nebo vyšší koncentraci bakterií v jejunálním aspirátu [61]. Klinické zlepšení symptomů IBS po léčbě antibiotiky je spojeno s normalizací dechových testů [60].

Při léčbě tetracykliny a chinolony bylo pozorováno klinické zlepšení IBS symptomů stejně jako byl pozorován vysoký počet relapsů po ukončení antibiotické léčby [62]. Využití antibiotik u IBS jako chronického onemocnění je však spojeno s reálnými obavami ze vzniku rezistence. Účinnost rifaximinu v léčbě IBS byla hodnocena v několika menších randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích. V jedné studii obdrželo 87 pacientů s diagnózou IBS podle Římských kritérií buď rifaximin 400 mg, nebo placebo třikrát denně po dobu deseti dnů. V průběhu deseti týdnů sledování došlo ve skupině s rifaximinem k signifikantně výraznějšímu zlepšení symptomů než ve skupině s placebem [16]. Podobně v jiné studii dostalo 70 pacientů s IBS buď 400 mg rifaximinu, nebo placebo dvakrát denně po dobu deseti dnů. U pacientů užívajících rifaximin došlo opět k podstatně větší úlevě od příznaků než ve skupině s placebem. Překvapivě žádný z těchto pacientů s IBS nevykazoval abnormality v dechových testech [63]. Metaanalýza potvrdila, že rifaximin je ve zlepšení symptomů IBS účinnější než placebo (42,2 vs 32 %), ovšem jeho terapeutický přínos hodnotí autoři jako mírný, srovnatelný s ostatními formami léčby IBS. Zajímavé je, že lepší odpověď na léčbu zaznamenali autoři ve studiích se staršími pacienty a vyšším zastoupením žen [64].

Nespecifické střevní záněty a pouchitida

Abnormální imunitní odpověď se ztrátou tolerance vůči komensální střevní mikroflóře je jedním z hlavních předpokládaných patogenetických mechanizmů nespecifických střevních zánětlivých onemocnění (inflammatory bowel diseases – IBD), jako je Crohnova choroba a ulcerózní kolitida [65]. Některá antibiotika jako ciprofloxacin a metronidazol jsou součástí klinického managementu IBD [66]. Potenciální příznivý účinek dlouhodobé antibiotické léčby je ovšem limitován vedlejšími účinky a obavou ze vzniku rezistence. Rifaximin se jako nevstřebatelné antibiotikum s minimem nežádoucích účinků stává atraktivní léčebnou alternativou. Nedostatek kvalitních klinických studií ovšem ztěžuje posuzování jeho účinnosti u IBD, stejně jako určení optimálního dávkovacího režimu.

Crohnova nemoc

V jedné multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii kontrolované placebem (n = 83) u pacientů s mírně až středně aktivní Crohnovou chorobou byla klinická odpověď a dosažení remise u rifaximinu (800 mg dvakrát denně 12 týdnů) lepší než u placeba, ale rozdíl nebyl statisticky signifikantní [17]. V malé open-label studii (n = 29) účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé léčby rifaximinem (200 mg třikrát denně po dobu 16 týdnů) u pacientů s mírně až středně aktivní Crohnovou chorobou bylo remise dosaženo v 59 % (definované jako CDAI < 150) [67]. Rifaximin v dávce 800 mg denně byl účinný v první linii léčby Crohnovy nemoci tenkého střeva (s dobrou klinickou odpovědí i endoskopickým hojením) v malé sérii tří pacientů [68].

Ulcerózní kolitida

V jedné open-label studii bylo 30 pacientů s exacerbací ulcerózní kolitidy a anamnézou intolerance kortikoidů léčeno rifaximinem v dávce 400 mg dvakrát denně po dobu čtyř týdnů současně s mesalazinem. Dvacet tři z těchto 30 pacientů (76,6 %) dosáhlo klinické remise [69]. V jiné studii pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou refrakterní k léčbě kortikoidy nebylo rifaximinem ve srovnání s placebem dosaženo žádného významného klinického zlepšení [70].

Pouchitida

Pouchitida je nejčastější komplikací ileopouchanální anastomózy (IPAA). Zánětlivé změny v ileálním pouchi vznikají až u 50 % pacientů [71]. Předpokládá se, že etiologicky k rozvoji pouchitidy přispívá fekální stáza se zvýšenou proliferací anaerobní střevní flóry. K léčbě pouchitidy jsou často empiricky používána antibiotika, jako je metronidazol a ciprofloxacin nebo jejich kombinace [72]. Většina pacientů na tuto léčbu dobře odpoví, ale 1–9 % pouchitid má chronický průběh a je refrakterní k tradičním antibiotikům a dalším způsobům léčby [73]. Rifaximin v monoterapii (400 mg třikrát denně po dobu čtyř týdnů) akutní a chronické pouchitidy v malé randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii neprokázal žádný významný přínos ve srovnání s placebem [74]. Nicméně kombinace rifaximinu (1 g dvakrát denně) a ciprofloxacinu (500 mg dvakrát denně) po dobu dvou týdnů vedla ke klinickému zlepšení či remisi až u 88 % chronických refrakterních pouchitid ve dvou malých open-label studiích [75,76]. Rifaximin může být rovněž účinný v chronické udržovací léčbě u pacientů s chronickou pouchitidou, kteří vyžadují k prevenci častých exacerbací kontinuální nebo pulzní antibiotickou léčbu. V jedné open-label studii 51 pacientů s pouchitidou dependentních na antibioticích zůstalo 33 (65 %) při léčbě rifaximinem v klinické remisi po dobu alespoň tří měsíců [77].

Divertikulární nemoc

Divertikly v colon bývají u většiny pacientů asymptomatické. Přibližně 20 % pacientů vyvine symptomatickou divertikulární nemoc. Stáza střevního obsahu v divertiklech může vést k bakteriálnímu přerůstání a tkáňovým zánětlivým změnám, což odůvodňuje podávání antibiotik i bez přítomnosti klinicky zjevné divertikulitidy. Stejně jako ostatní antibiotika i rifaximin redukuje fekální bakteriální flóru, důsledkem je snížení degradace vlákniny a produkce metanu.

Ve studiích léčby nekomplikované divertikulární nemoci rifaximinem existuje značná metodická variabilita – léky se podávají v různých dávkách a kombinacích a liší se kritéria hodnocení. Papi et al na počátku 90. let prokázali u 217 nemocných redukci skóre symptomů z 63,9 na 47,6 % [78]. K podobným závěrům dospěly při cyklickém podávání i některé další randomizované studie [79–84] a účinnost potvrdila metaanalýza čtyř prospektivních randomizovaných studií zahrnujících 1 600 nemocných [85].

Podobně jako u IBS je vzhledem k opakovanému a dlouhodobému podávání rifaximinu na zvážení riziko komplikací, zejména selekce zkříženě rezistentních kmenů Mycobacterium tuberculosis k rifampicinu. Tato rezistence však zůstává pod třemi procenty, je klinicky nevýznamná a nezvyšuje se i přes narůstající preskribci rifaximinu [86].

Recentní observační multicentrická studie pochází z Rakouska. Léčeno bylo 1 003 nemocných s nekomplikovanou symptomatickou divertikulární chorobou a rifaximin se podával v 7–10denních kúrách měsíčně po dobu tří měsíců. Celkově došlo k významnému zmírnění symptomů (plynatost, abdominální bolesti a průjem). Zaznamenáno bylo 24 vesměs nezávažných vedlejších účinků u 20 nemocných, z toho pouze šest v příčinné souvislosti s podáním rifaximinu [87].

Závěr

Rifaximin je širokospektré nevstřebatelné rifamycinové antibiotikum s výborným bezpečnostním profilem, minimem lékových interakcí a minimálním vlivem na střevní mikroflóru. Je účinný v léčbě střevních infekcí včetně průjmu cestovatelů způsobených neinvazivními kmeny E. coli. Rifaximin je slibným lékem u celé řady jiných gastrointestinálních onemocnění. Velké kontrolované klinické studie prokázaly účinnost rifaximinu v léčbě i prevenci portosystémové encefalopatie. Méně jednoznačně vyznívají studie zaměřené na využití rifaximinu v dalších gastroenterologických indikacích, především IBS, IBD, infekce C. difficile a divertikulární nemoci. Ke zpřesnění těchto indikací budou nutné další pečlivě konstruované prospektivní studie.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 5. 5. 2014

Přijato: 6. 6. 2014

MUDr. David Kamenář

Klinika hepatogastroenterologie, IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

david.kamenar@ikem.cz

Zdroje

1. Hartmann G, Honikel KO, Knüsel F et al. The specific inhibition of the DNA-directed RNA synthesis by rifamycin. Biochim Biophys Acta 1967; 145(3): 843–844.

2. Descombe JJ, Dubourg D, Picard M et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14(2): 51–56.

3. Jiang ZD, Ke S, Palazzini E et al. In vitro activity and fecal concentration of rifaximin after oral administration. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(8): 2205–2206.

4. Pentikis HS, Connolly M, Trapnell CB et al. The effect of multiple-dose, oral rifaximin on the pharmacokinetics of intravenous and oral midazolam in healthy volunteers. Pharmacotherapy 2007; 27(10): 1361–1369.

5. Trapnell CB, Connolly M, Pentikis H et al. Absence of effect of oral rifaximin on the pharmacokinetics of ethinyl estradiol/norgestimate in healthy females. Ann Pharmacother 2007; 41(2): 222–228.

6. Gomi H, Jiang ZD, Adachi JA et al. In vitro antimicrobial susceptibility testing of bacterial enteropathogens causing traveler’s diarrhea in four geographic regions. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45(1): 212–216.

7. Ruiz J, Mensa L, O’Callaghan C et al. In vitro antimicrobial activity of rifaximin against enteropathogens causing traveler’s diarrhea. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 59(4): 473–475.

8. Sierra JM, Navia MM, Vargas M et al. In vitro activity of rifaximin against bacterial enteropathogens causing diarrhoea in children under 5 years of age in Ifakara, Tanzania. J Antimicrob Chemother 2001; 47(6): 904–905.

9. Amenta M, Dalle Nogare ER, Colomba C et al. Intestinal protozoa in HIV-infected patients: effect of rifaximin in Cryptosporidium parvum and Blastocystis hominis infections. J Chemother 1999; 11(5): 391–395.

10. Gathe JC Jr, Mayberry C, Clemmons J et al. Resolution of severe cryptosporidial diarrhea with rifaximin in patients with AIDS. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48(3): 363–364. doi: 10.1097//QAI.0b013e31817beb78.

11. DuPont HL, Jiang ZD, Okhuysen PC et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of rifaximin to prevent travelers’ diarrhea. Ann Intern Med 2005; 142(10): 805–812.

12. DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD et al. Rifaximin versus ciprofloxacin for the treatment of traveler’s diarrhea: a randomized, double-blind clinical trial. Clin Infect Dis 2001; 33(11): 1807–1815.

13. Steffen R, Sack DA, Riopel L et al. Therapy of travelers’ diarrhea with rifaximin on various continents. Am J Gastroenterol 2003; 98(5): 1073–1078.

14. Taylor DN, Bourgeois AL, Ericsson CD et al. A randomized, double-blind, multicenter study of rifaximin compared with placebo and with ciprofloxacin in the treatment of travelers’ diarrhea. Am J Trop Med Hyg 2006; 74(6): 1060–1066.

15. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ et al. Rifaximin: a nonabsorbed antimicrobial in the therapy of travelers’ diarrhea. Digestion 1998; 59(6): 708–714.

16. Pimentel M, Park S, Mirocha J et al. The effect of a nonabsorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 145(8): 557–563.

17. Prantera C, Lochs H, Campieri M et al. Antibiotic treatment of Crohn’s disease: results of a multicentre, double blind, randomized, placebo-controlled trial with rifaximin. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23(8): 1117–1125.

18. Leevy CB, Phillips JA. Hospitalizations during the use of rifaximin versus lactulose for the treatment of hepatic encephalopathy. Dig Dis Sci 2007; 52(3): 737–741.

19. Mas A, Rodés J, Sunyer L et al. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial. J Hepatol 2003; 38(1): 51–58.

20. DuPont HL, Ericsson CD, Farthing MJ et al. Expert review of the evidence base for self-therapy of travelers’ diarrhea. J Travel Med 2009; 16(3): 161–171. doi: 10.1111/j.1708-8305.2009.00300.x.

21. Okhuysen PC, Jiang ZD, Carlin L et al. Post-diarrhea chronic intestinal symptoms and irritable bowel syndrome in North American travelers to Mexico. Am J Gastroenterol 2004; 99(9): 1774–1778.

22. DuPont HL, Ericsson CD, Farthing MJ et al. Expert review of the evidence base for prevention of travelers’ diarrhea. J Travel Med 2009; 16(3): 149–160. doi: 10.1111/j.1708-8305.2008.00299.x.

23. Martinez-Sandoval F, Ericsson CD, Jiang ZD et al. Prevention of travelers’ diarrhea with rifaximin in US travelers to Mexico. J Travel Med 2010; 17(2): 111–117. doi: 10.1111/j.1708-8305.2009.00385.x.

24. Taylor DN, McKenzie R, Durbin A et al. Systemic pharmacokinetics of rifaximin in volunteers with shigellosis. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(3): 1179–1181.

25. DuPont HL. Systematic review: prevention of travellers’ diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27(9): 741–751. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03647.x.

26. Taylor DN, McKenzie R, Durbin A et al. Rifaximin, a nonabsorbed oral antibiotic, prevents shigellosis after experimental challenge. Clin Infect Dis 2006; 42(9): 1283–1288.

27. Neff GL, Frederick T, Merchant K et al. Rifaximin reduces the risk of hospitalizations in patients with previous episodes of hepatic encephalopathy: results from a phase 3 placebo-controlled trial. Digest Dis Week 2009.

28. Pedretti G, Calzetti C, Missale G et al. Rifaximin versus neomycin on hyperammoniemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double-blind, randomized trial. Ital J Gastroenterol 1991; 23(4): 175–178.

29. Paik YH, Lee KS, Han KH et al. Comparison of rifaximin and lactulose for the treatment of hepatic encephalopathy: a prospective randomized study. Yonsei Med J 2005; 46(3): 399–407.

30. Bucci L, Palmieri GC. Double-blind, double-dummy comparison between treatment with rifaximin and lactulose in patients with medium to severe degree hepatic encephalopathy. Curr Med Res Opin 1993; 13(2): 109–118.

31. Sharma BC, Sharma P, Lunia MK et al. A randomized, double-blind, controlled trial comparing rifaximin plus lactulose with lactulose alone in treatment of overt hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2013; 108(9): 1458–1463. doi: 10.1038//ajg.2013.219.

32. Bajaj JS, Heuman DM, Sanyal AJ et al. Modulation of the metabiome by rifaximin in patients with cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy. PLoS One 2013; 8(4): e60042. doi: 10.1371/journal.pone.0060042.

33. Garcia-Tsao G, Wiest R. Gut microflora in the pathogenesis of the complications of cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18(2): 353–372.

34. Kalambokis GN, Mouzaki A, Rodi M et al. Rifaximin improves systemic hemodynamics and renal function in patients with alcohol-related cirrhosis and ascites. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10(7): 815–818. doi: 10.1016/j.cgh.2012.02.025.

35. Vlachogiannakos J, Viazis N, Vasianopoulou P et al. Long-term administration of rifaximin improves the prognosis of patients with decompensated alcoholic cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28(3): 450–455. doi: 10.1111/jgh.12070.

36. Runyon BA. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 2009; 49(6): 2087–2107. doi: 10.1002/hep.22853.

37. Ortiz J, Vila MC, Soriano G et al. Infections caused by Escherichia coli resistant to norfloxacin in hospitalized cirrhotic patients. Hepatology 1999; 29(4): 1064–1069.

38. Fernández J, Navasa M, Gómez J et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35(1): 140–148.

39. Hanouneh MA, Hanouneh IA, Hashash JG et al. The role of rifaximin in the primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis. J Clin Gastroenterol 2012; 46(8): 709–715. doi: 10.1097//MCG.0b013e3182506dbb.

40. Lutz P, Parcina M, Bekeredjian-Ding I et al. Impact of rifaximin on the frequency and characteristics of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis and ascites. PLoS One 2014; 9(4): e93909. doi: 10.1371/journal.pone.0093909.

41. Jiang ZD, Dupont HL, La Rocco M et al. WITHRDAWN: In vitro activity of rifaximin and rifampin against clinical isolates of clostridium difficile in Houston, Texas. Anaerobe 2009.

42. Garey KW, Salazar M, Shah D et al. Rifamycin antibiotics for treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Ann Pharmacother 2008; 42(6): 827–835. doi: 10.1345/aph.1K675.

43. Hecht DW, Galang MA, Sambol SP et al. In vitro activities of 15 antimicrobial agents against 110 toxigenic clostridium difficile clinical isolates collected from 1983 to 2004. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(8): 2716–2719.

44. Boero M, Berti E, Morgando A et al. Treatment for colitis caused by Clostridium difficile: results of a randomized, open-label study of rifaximin vs. vancomycin. Microbiologia Medica 1990; 5: 74–77.

45. Johnson S, Schriever C, Galang M et al. Interruption of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin. Clin Infect Dis 2007; 44(6): 846–848.

46. Garey KW, Jiang ZD, Bellard A et al. Rifaximin in treatment of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea: an uncontrolled pilot study. J Clin Gastroenterol 2009; 43(1): 91–93. doi: 10.1097//MCG.0b013e31814a4e97.

47. Garey KW, Ghantoji SS, Shah DN et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study to assess the ability of rifaximin to prevent recurrent diarrhoea in patients with Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 2011; 66(12): 2850–2855. doi: 10.1093/jac/dkr377.

48. Berman AL. Efficacy of rifaximin and vancomycin combination therapy in a patient with refractory Clostridium difficile-associated diarrhea. J Clin Gastroenterol 2007; 41(10): 932–933.

49. O’Connor JR, Galang MA, Sambol SP et al. Rifampin and rifaximin resistance in clinical isolates of Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(8): 2813–2817. doi: 10.1128/AAC.00342-08.

50. Curry SR, Marsh JW, Shutt KA et al. High frequency of rifampin resistance identified in an epidemic Clostridium difficile clone from a large teaching hospital. Clin Infect Dis 2009; 48(4): 425–429. doi: 10.1086/596315.

51. Singh VV, Toskes PP. Small bowel bacterial overgrowth: presentation, diagnosis, and treatment. Curr Treat Options Gastroenterol 2004; 7(1): 19–28.

52. Esposito I, de Leone A, Di Gregorio G et al. Breath test for differential diagnosis between small intestinal bacterial overgrowth and irritable bowel disease: an observation on non-absorbable antibiotics. World J Gastroenterol 2007; 13(45): 6016–6021.

53. Lauritano EC, Bilotta AL, Gabrielli M et al. Association between hypothyroidism and small intestinal bacterial overgrowth. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(11): 4180–4184.

54. Di Stefano M, Malservisi S, Veneto G et al. Rifaximin versus chlortetracycline in the short-term treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(5): 551–556.

55. Lauritano EC, Gabrielli M, Scarpellini E et al. Small intestinal bacterial overgrowth recurrence after antibiotic therapy. Am J Gastroenterol 2008; 103(8): 2031–2035.

56. Yang J, Lee HR, Low K et al. Rifaximin versus other antibiotics in the primary treatment and retreatment of bacterial overgrowth in IBS. Dig Dis Sci 2008; 53(1): 169–174.

57. Scarpellini E, Gabrielli M, Lauritano CE et al. High dosage rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25(7): 781–786.

58. Lupascu A, Gabrielli M, Lauritano EC et al. Hydrogen glucose breath test to detect small intestinal bacterial overgrowth: a prevalence case-control study in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(11–12): 1157–1160.

59. Majewski M, McCallum RW. Results of small intestinal bacterial overgrowth testing in irritable bowel syndrome patients: clinical profiles and effects of antibiotic trial. Adv Med Sci 2007; 52: 139–142.

60. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome. A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2003; 98(2): 412–419.

61. Posserud I, Stotzer PO, Björnsson ES et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2007; 56(6): 802–808.

62. Attar A, Flourié B, Rambaud JC et al. Antibiotic efficacy in small intestinal bacterial overgrowth-related chronic diarrhea: a crossover, randomized trial. Gastroenterology 1999; 117(4): 794–797.

63. Sharara AI, Aoun E, Abdul-Baki H et al. A randomized double-blind placebo-controlled trial of rifaximin in patients with abdominal bloating and flatulence. Am J Gastroenterol 2006; 101(2): 326–333.

64. Menees SB, Maneerattannaporn M, Kim HM et al. The efficacy and safety of rifaximin for the irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107(1): 28–35. doi: 10.1038/ajg.2011.355.

65. Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2008; 134(2): 577–594. doi: 10.1053//j.gastro.2007.11.059.

66. Prantera C, Zannoni F, Scribano ML et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn’s disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91(2): 328–332.

67. Shafran I, Johnson LK. An open-label evaluation of rifaximin in the treatment of active Crohn’s disease. Curr Med Res Opin 2005; 21(8): 1165–1169.

68. Shafran I, Burgunder P. Rifaximin for the treatment of newly diagnosed Crohn’s disease: a case series. Am J Gastroenterol 2008; 103(8): 2158–2160. doi: 10.1111/j.1572-0241.2008.01982_16.x.

69. Guslandi M, Petrone MC, Testoni PA. Rifaximin for active ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2006; 12(4): 335.

70. Gionchetti P, Rizzello F, Ferrieri A et al. Rifaximin in patients with moderate or severe ulcerative colitis refractory to steroid-treatment: a double-blind, placebo-controlled trial. Dig Dis Sci 1999; 44(6): 1220–1221.

71. Hurst RD, Molinari M, Chung TP et al. Prospective study of the incidence, timing and treatment of pouchitis in 104 consecutive patients after restorative proctocolectomy. Arch Surg 1996; 131(5): 497–500.

72. Shen B, Achkar JP, Lashner BA et al. A randomized clinical trial of ciprofloxacin and metronidazole to treat acute pouchitis. Inflamm Bowel Dis 2001; 7(4): 301–305.

73. Becker JM, Stucchi AF, Bryant DE. How do you treat refractory pouchitis and when do you decide to remove the pouch? Inflamm Bowel Dis 1998; 4(2): 167–169.

74. Isaacs KL, Sandler RS, Abreu M et al. Rifaximin for the treatment of active pouchitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Inflamm Bowel Dis 2007; 13(10): 1250–1255.

75. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A et al. Antibiotic combination therapy in patients with chronic, treatment-resistant pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13(6): 713–718.

76. Abdelrazeq AS, Kelly SM, Lund JN et al. Rifaximin-ciprofloxacin combination therapy is effective in chronic active refractory pouchitis. Colorectal Dis 2005; 7(2): 182–186.

77. Shen B, Remzi FH, Lopez AR et al. Rifaximin for maintenance therapy in antibiotic-dependent pouchitis. BMC Gastroenterol 2008; 8: 26. doi: 10.1186/1471-230X-8-26.

78. Papi C, Ciaco A, Koch M et al. Efficacy of rifaximin on symptoms of uncomplicated diverticular disease of the colon. A pilot multicentre open trial. Diverticular Disease Study Group. Ital J Gastroenterol 1992; 24(8): 452–456.

79. Papi C, Ciaco A, Koch M et al. Efficacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon. A multicentre double-blind placebo-controled trial. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9(1): 33–39.

80. Latella G, Pimpo MT, Sottili S et al. Rifaximin improves symptoms of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon. Int J Colorectal Dis 2003; 18(1): 55–62.

81. Pistoia MA, Lombardi L, Rossi M et al. Does rifaximin prevent complications of diverticular disease? A retrospective study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2004; 8(6): 283–287.

82. Colecchia A, Vestito A, Pasqui F et al. Efficacy of long term cyclic administration of the poorly absorbed antibiotic Rifaximin in symptomatic, uncomplicated colonic diverticular disease. World J Gastroenterol 2007; 13(2): 264–269.

83. D´Inca R, Pomerri F, Vettorato MG et al. Interaction between rifaximin and dietary fibre in patients with diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25(7): 771–779.

84. Trivedi CD, Das KM. Emerging therapies for diverticular disease of the colon. J Clin Gastroenterol 2008; 42(10): 1145–1151. doi: 10.1097/MCG.0b013e318188adc1.

85. Bianchi M, Festa V, Moretti A et al. Meta-analysis: long-term therapy with rifaximin in the management of uncomplicated diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(8): 902–910. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04606.x.

86. Calanni F, Renzulli C, Fogli MV et al. Comment on: Rifaximin in the treatment of irritable bowel syndrome. Is there a high risk for development of antimicrobial resistance? J Clin Gastroenterol 2013; 47: 814–815.

87. Stallinger S, Eller N, Högenauer C. Non-interventional study evaluating efficacy and tolerability of rifaximin for treatment of uncomplicated diverticular disease. Wien Klin Wochenschr 2014; 126(1–2): 9–14. doi: 10.1007/s00508-013-0447-7.