Lze předpovědět, nebo dokonce předejít IBD?

Súhrn

Narativní přehledový článek se zabývá tematikou predikace a prevence zánětlivých střevních onemocnění (IBD). Při stále se zvyšující celkové incidenci, nízké přirozené mortalitě a zvyšující se délce dožití lze předpokládat, že prevalence brzy dosáhne 1 %. Vzhledem k nákladům na léčbu tak IBD představují, a do budoucna stále více budou, velký zdravotní problém. Díky pokrokům v porozumění některých mechanizmů při rozvoji IBD se začíná zlepšovat jejich predikce. To otvírá nové pole pro případné terapeutické zásahy ještě v době, kdy se obraz IBD plně nerozvine. Jsou popsány některé zásadní predikční modely a teoreticky je pojednáno o některých již běžících a budoucích možných preventivních programech.

Klíčová slova:

prevalence – ulcerózní kolitida – prevence – predikce – Crohnova choroba – prvostupňový příbuzný

Úvod

Zánětlivá střevní onemocnění (IBD) jsou zásadní zdravotní problém, který spotřebovává velké množství materiálních i personálních zdrojů, a i přes velké pokroky v léčebných strategiích jsou stále nevyléčitelná. Dle recentní studie představují v EU přímé náklady na léčbu jednoho pacienta s IBD 2 609 eur za rok [1]. Bylo odhadnuto, že v roce 2017 trpělo IBD 7 milionů lidí [2]. Jistě se budou náklady na pacienty lišit mezi jednotlivými oblastmi, přesto lze předpokládat, že by se náklady na správně léčené pacienty mohly pohybovat kolem 18 mld. eur ročně. V EU, kde je aktuálně 1,3 milionu pacientů s IBD, by pak tento jistě přesnější odhad činil 3,4 mld. eur ročně [3]. Prevalence IBD roste [4]. Vysvětlením je jednak rostoucí incidence ve většině oblastí [5], dále incidence v nižší věkové skupině a přirozeně nízká mortalita a zvýšené přežívání IBD pacientů díky lepší péči [2]. Pomocí autoregresních integrovaných modelů klouzavých průměrů bylo odhadnuto (pro Kanadu), že v roce 2030 se bude prevalence pohybovat kolo 1 % [4]. Z těchto údajů vyplývá, jak důležité je již nyní zaměřit se na prevenci vzniku zánětlivých střevních onemocnění.

Prevence u jiných onemocnění

Cílená efektivní prevence je reálná jen tehdy, pokud jsme schopni identifikovat dostatečně rizikové jedince. Čím přesněji lze predikci provést, tím ambicióznější intervenci je etické provádět. U několika onemocnění již ně kte ré snahy o prevenci úspěšné byly. Příkladem imunitně podmíněného onemocněním, kde již delší dobu preventivní programy fungují, je diabetes mellitus 1. typu (T1DM). Prediktivní modely odhadující rozvoj T1DM dosahují AUC (area under curve) více než 0,90 již 5 let před vznikem, a to už v batolecím věku [6]. Při takto přesné predikci je možné použít k prevenci i intenzivní farmakoterapii. Příkladem projektu s nadějným výsledkem je kontrolovaná randomizovaná studie druhé fáze, v níž dostávalo 76 dětí monoklonální protilátku anti-CD3, teplizumab, či placebo po dobu 14 dní. V průběhu 6 měsíců se pak T1DM manifestoval u menšího počtu léčených pacientů s poměrem rizika (HR – hazard ratio) 0,41 [7].

Fáze rozvoje IBD

V rámci snahy Evropské organizace Crohnovy choroby (CD) a ulcerózní kolitidy (ECCO) o zahájení preventivních programů byla vypracována koncepce čtyř stadií vzniku IBD (obr. 1) [8]. Je však třeba poznamenat, že se jedná pouze o teoretickou koncepci, ve které je zatím spousta nejasností a je jen minimálně založena na důkazech.

Rizikové faktory a odhad rizika

IBD jsou v naprosté většině multifaktoriální polygenní onemocnění. Ke vzniku je tedy třeba jak genetické riziko, tak ostatní faktory, souhrnně označované jako faktory zevního prostředí. Postupné získávání poznatků z asociačních studií odhalilo více než 240 variant asociovaných s IBD [9,10]. Tyto varianty však vysvětlují pouze 14 % variability rizika u CD a jen 8 % u UC [9]. Mezi rizikové faktory, které lze dle provedených studií považovat za pravděpodobné, především patří: strava [11,12], absence výlučného kojení [13], antibiotická léčba [14] a kouření [15]. Nicméně zkoumáno s rozporuplnými nebo i nadějnými výsledky bylo mnoho dalších faktorů zevního prostředí.

Vzhledem k velké heterogenitě epidemiologických studií zkoumajících faktory zevního prostředí lze relevantní odhad rizika zatím počítat spíše z genetických faktorů a dle rodinné zátěže. Integrací současných poznatků se podařilo vytvořit a validovat skóre (genome-wide polygenic score), které je schopno identifikovat 3,2 % populace s trojnásobným poměrem rizika (OR) k rozvoji IBD (0,8 % populace s OR ≥ 4; 0,2 % populace s OR ≥ 5) [16]. Stále nejlépe odhadnutelná riziková skupina jsou příbuzní pacientů s IBD. U prvostupňových příbuzných s CD je riziko zvýšeno osmkrát, pro příbuzné s UC čtyřikrát [17].

Potenciální prediktory iniciální preklinické fáze onemocnění

Předpokládáme, že během iniciální preklinické fáze rozvoje IBD se mění také složení mikrobioty. Ta je u pacientů s IBD extenzivně studována. Přestože máme k dispozici intervenční studie podávající důkaz, že při modifikaci střevní mikrobioty dojde, alespoň u části pacientů s UC, k současné změně mikrobioty a k úzdravě sliznice [18], není zatím možno definitivně vyloučit, že změny mikrobioty mohou být sekundární při změnách na sliznici. Zajímavé zjištění přináší recentní studie, která ukazuje, že děti matek s IBD mají odlišné složení mikrobioty oproti dětem matek bez IBD [19]. To by mohlo zvyšovat riziko u potomků (prvostupňových příbuzných) i bez genetické komponenty.

Dalším jevem, který předpokládáme, že se objevuje v iniciální preklinické fázi IBD, je porucha permeability. Nedávná studie prokázala, že právě porucha permeability je, pomocí exkreční frakce laktulózo-manitolového poměru, detekovatelná již roky před diagnózou CD, a může ji pomoci předpovědět [20]. Předpokládáme, že v dalších fázích rozvoje IBD se začínají zmnožovat buňky imunitního systému [8]. Již v roce 2005 byla publikována práce ukazující zvýšené hodnoty protilátek proti sacharomycetě (ASCA) a anticytoplazmatických protilátek (ANCA) již tři roky před diagnózou IBD [21]. Tyto nálezy byly dále ověřeny na velké skupině pacientů a doplněny o další sérologické prediktory [22]. Kromě sérologických markerů byla nalezena řada dalších změn sledujících imunitní zánětlivou odpověď, např. zvýšená sedimentace [23] a zvýšené hodnoty C-reaktivního proteinu (CRP) [24]. V recentní studii testovali prediktivní schopnost přes 1 000 proteinů. Při vhodné kombinaci se podařilo vytvořit model s plochou pod ROC křivkou (AUC) 0,85 rok před diagnózou a 0,76 pět let před diagnózou. Lehce lepších výsledků tohoto modelu bylo dosaženo po přidání sérologických parametrů [22].

Při dalším rozvoji onemocnění jsou pravděpodobně již přítomny známky zánětu jdoucí od mikroskopických změn k makroskopickým. Zdá se, že zánětlivé změny, asi nejlépe charakterizované mírným zvýšením fekálního kalprotektinu a vyšší propustností střevní sliznice, jsou nezávislé na sérologii, která se tak jeví jako dobrý časný prediktor [25]. Dalším zajímavým zjištěním je také vyšší fekální kalprotektin u dětí matek s CD oproti zdravým, který tak může být prediktorem již v nejranějších fázích života dítěte [26].

Aktuální prediktivní modely

Je vysoce pravděpodobné, že odhad rozvoje klinické diagnózy IBD bude složitější v raných fázích (jen rizikové faktory, iniciální fáze) než v období, kdy už budou přítomny mikroskopické, či dokonce asymptomatické makroskopické změny. Tomu také odpovídají aktuální hodnoty schopnosti predikce. Pro predikce již přítomného zánětu je určen v současné době asi nejpřesnější model, který kombinuje rodinnou zátěž, skóre genetického rizika, fekální kalprotektin, interleukin 6 a CRP. Tento algoritmus dosahoval velmi dobré přesnosti (AUC 0,87) v detekci drobných zánětlivých změn na tenkém střevě (detekovaných kapslovou enteroskopií) u prvostupňových příbuzných pacientů s CD [27]. Naopak model pátrající po časnějších fázích na podkladě kombinace sérologie a dalších 51 proteinových markerů dosahoval přesnosti (vyjádřené pomocí AUC) kolem 0,76 pět let před diagnózou symptomatické CD [25].

Preventivní programy

Na základě těchto poznatků byly založeny nebo upraveny již probíhající prediktivní a preventivní studie (GEM study [20], PREDICTS [28], UK twin study [29], EPIC cohort [30], Dutch TWIN-IBD study [31], Swedish IBD Twin study [32], EARLY cohort, MECONIUM study [33]). Ty lze jednoduše rozdělit na dvě základní skupiny. Retrospektivní studie, kde již víme, kteří pacienti vyvinuli symptomatické IBD, využívající existujících biobank, a dále studie prospektivní, které zařazují osoby v riziku v různém věkovém období. U této druhé skupiny je navíc možné plánovat preventivní programy. Jedním z těchto již probíhajících preventivních programů je studie MELODY, která se snaží odpovědět na otázku, zda velmi raná intervence v podobě diety u těhotných s CD a bez CD ovlivní kojenecké koliky, složení mikrobioty a hodnoty fekálního kalprotektinu u ročních dětí [33].

S použitím těchto získaných dat si lze jistě představit další preventivní programy. Vhodnou strategií může být např. výrazná stupňovitost provedených diagnostických a terapeutických intervencí. V první fázi je třeba definovat pro screening vhodnou skupinu prvostupňových příbuzných. Po genetickém vyšetření (ideálně provedeném ze slin) pomocí již ověřeného panelu rozřadit osoby dle rizika. U rizikové podskupiny poté provést vyšetření dalších fází rozvoje nemoci: testů na slizniční propustnost a vyšetření kalprotektinu. Při pozitivitě pak odebrat sérologická vyšetření a event. vyšetření dalších markerů (např. IL-6 a sedimentaci erytrocytů). Při vypočítaném vysokém riziku těmto jedincům poté nabídnout terapii např. v podobě ně kte ré z diet, např. modifikované Crohn’s disease exclusion diet [11] nebo screening v podobě kapslové enteroskopie a MR kolografie.

Závěr

Predikce IBD je zatím velmi nepřesná a rozvoj onemocnění lze odhadovat jen několik málo let před symptomy. To komplikuje výběr skupiny pro preventivní intervence. Predikce je výrazně lepší u CD než u UC. U CD se již podařilo identifikovat ně kte ré pochody, které rozvoj příznaků předchází. Lze předpokládat, že s postupným zlepšováním predikce bude možné aplikovat intenzivnější terapeutické modality, které začínají u programů s modifikací životního stylu a diety a budou přecházet až k biologické léčbě.

ORCID autora

O. Hradský ORCID 0000-0001-6193-0488.

doc. MUDr. Ondřej Hradský, Ph.D.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

ondrej.hradsky@gmail.com

Práce byla podpořena firmou Sandoz.